健康人群幽門螺桿菌攜帶者的流行病學(xué)意義

王莧

20世紀80年代澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall發(fā)現(xiàn)了胃內(nèi)存在致病的幽門螺桿菌(H.pylori)，并因此獲得諾貝爾獎。二十多年來國內(nèi)外該專業(yè)醫(yī)務(wù)工作者做了大量的研究和實踐工作，從H.pylori的檢測方法、致病機理以及治療方法上取得了許多科研成果和寶貴經(jīng)驗，但H.pylori在健康人群中感染率平均超過50%，其傳播途徑和方式一直沒有得到詳細的論證說明，這與其在體外培養(yǎng)困難有關(guān)。本文簡要介紹了該菌的形態(tài)、致病機制、導(dǎo)致疾病和檢測方法，概述了臨床及一些流行病學(xué)調(diào)查研究，提示疾病預(yù)防控制專業(yè)對該菌的流行病學(xué)調(diào)查檢測，以其對健康帶菌者的干預(yù)措施研究。

1 H.pylori的基本形態(tài)

光鏡下，它是一種革蘭陰性，S形或弧形彎曲的細菌。電鏡下，它是單級多鞭毛，菌體的一端可見4～7條帶鞘的鞭毛，末端鈍圓、菌體呈螺旋形彎曲的細菌，長 2.5～4.0 μm，寬 0.5～1.0 μm。在陳舊培養(yǎng)基上，細菌可以發(fā)生球形變［1］。

2 H.pylori的致病機制

2.1 H.pylori的定植 H.pylori的自然定植部位在胃黏膜上皮表面和胃黏膜底層。H.pylori在胃竇部數(shù)量最多，胃體和胃底則較少。胃腔內(nèi)酸度很高，在這種環(huán)境下，多種細菌均被胃酸殺滅，正常的胃液中僅可分離出少量細菌。H.pylori要到達胃黏膜上皮細胞表面和黏液層部位定植，要依靠動力穿過黏液層，還要抵抗胃酸和其他不利因素的殺滅作用［2］。

2.2 參與H.pylori致病的因子 按其致病機制及特點分成四類:(1)與H.pylori定植有關(guān)的致病因子;(2)以損傷胃黏膜為主的致病因子;(3)與炎癥和免疫損傷有關(guān)的致病因子;(4)其他致病因子。

2.3 H.pylori感染的特性 H.pylori在胃內(nèi)定植是感染并致病的前提，確立感染的基本特性共有4種:尿素酶活性、鞭毛的動力、特定的形狀及粘附性。尿素酶和動力是H.pylori定植人體所必須的最基本的因素。尿素酶分解尿素產(chǎn)氨，降低菌體所處微環(huán)境的酸度，而螺旋體的菌體形態(tài)以及H.pylori的鞭毛動力使其快速穿過黏液層移動到相對中性的胃黏膜表面，通過受體特異性的粘附素直接與黏膜上皮細胞結(jié)合，使H.pylori能在胃腔不利的酸性環(huán)境中定植和生存，而H.pylori產(chǎn)生的毒素和有毒性作用的酶能破壞胃黏膜屏障，使機體產(chǎn)生炎癥和免疫反應(yīng)，影響胃酸的分泌，最終導(dǎo)致一系列疾病的形成。

3 H.pylori導(dǎo)致的疾病

3.1 胃病 增生性息肉、十二指腸潰瘍、蛋白丟失性胃腸病、慢性胃炎、胃潰瘍、急性胃炎、非潰瘍性消化不良、胃黏膜萎縮、胃惡性淋巴瘤和胃癌。

3.2 導(dǎo)致6種其他疾病 癥狀性低血糖、肝昏迷、免疫性血小板紫癜、麻疹和冠心病心絞痛。

4 H.pylori的檢測方法

4.1 依據(jù)取材有無創(chuàng)傷性，H.pylori感染的臨床診斷方法分為侵入性和非侵入性兩大類［3］。

4.1.1 內(nèi)鏡依賴性的侵入性檢測方法:快速尿素酶實驗(RUT)、直接鏡檢、組織學(xué)檢查、細菌培養(yǎng)、DNA探針檢測及PCR。

4.1.2 非侵入性檢測方法:13/14C-尿素呼氣實驗(UBT)、15N-尿氮排除實驗、血清學(xué)方法、唾液或糞便的PCR檢測、抗原檢測。

4.2 根據(jù)診斷項目的原理分為微生物學(xué)方法、血清學(xué)方法、尿素酶依賴技術(shù)、形態(tài)學(xué)方法和基因診斷五大類。

4.2.1 微生物檢測方法

4.2.2 血清學(xué)方法:由于H.pylori感染數(shù)周后血中才出現(xiàn)特異抗體，陰性者血中也存在交叉反應(yīng)性抗體(如空腸彎曲菌感染)，且H.pylori根除后血中抗體可長時間(＞6個月)維持在陽性水平，故血清學(xué)陽性不能完全肯定患者有活動性感染;陰性不能排除初期的感染。因此，血清學(xué)抗體的檢測只能用于流行病學(xué)篩查，不能用于臨床診斷［4］。

4.2.2.1 ELISA 檢測:檢測外周血中 H.pylori全菌及其組分如細胞毒素的抗體等，主要用于不同人群中H.pylori感染情況的流行病學(xué)調(diào)查和根除治療后較長期(＞3個月)的復(fù)查，一般不單獨用作醫(yī)院患者H.pylori感染和根除(治療后1個月)的診斷依據(jù)［5］。

4.2.2.2 免疫酶實驗:用固定于玻片中的H.pylori菌，與患者血清中的H.pylori抗體結(jié)合，經(jīng)酶標二抗顯色鏡檢進行診斷。

4.2.2.3 膠乳凝集實驗:用結(jié)合在膠乳顆粒(latexbead)上的H.pylori檢測微量血中的抗體。

4.2.2.4 Western-blot:主要用于分析感染者血中對 H.pylori多種抗原組分的抗體產(chǎn)生情況，可以控制抗原制備質(zhì)量和分析與其他類似菌的交叉反應(yīng)等。

4.2.3 尿素酶依賴技術(shù):幽門螺桿菌產(chǎn)生的尿素酶活性在已發(fā)現(xiàn)的細菌中最強，約是變形桿菌的20～70倍，是H.pylori的重要定植和致病因子。利用其分解胃液中的尿素，產(chǎn)生二氧化碳的原理開發(fā)了多種相關(guān)診斷技術(shù)。

4.2.3.1 呼氣實驗:讓患者口服用13C或14C同位素標記的尿素后被H.pylori尿素酶分解，產(chǎn)生13CO2或14CO2，陽性患者可在呼出氣中檢測出13C(13/12C比例)豐度和14C(放射性)活性，從而確診H.pylori感染，目前被認為是除細菌培養(yǎng)外的診斷“金標準”［6］。

4.2.3.215N-尿氮排除實驗:病人口服15N-尿素后，測定尿液中的15N豐度求得診斷。

4.2.3.3 快速尿素酶實驗:是胃鏡檢查時最常用的H.pylori感染診斷方法，包括H.pylori指示劑及分析化學(xué)法，多用于活檢標本，也可用胃液標本檢測。

4.2.4 形態(tài)學(xué)方法:主要包括活檢組織病理染色、涂片染色等，可以在顯微鏡下直接看到細菌，需要胃鏡取材。

4.2.5 基因診斷:插胃管吸取胃液或胃鏡下取胃液或活檢組織，提取DNA做PCR擴增和探針雜交診斷H.pylori感染。具有診斷準確性好、檢測靈敏度高的優(yōu)點，但操作復(fù)雜、易污染，不提倡作為常規(guī)方法［7］。

5 H.pylori感染的治療

5.1 治療方案 根除H.pylori的方案根據(jù)藥物性質(zhì)的不同分為兩類:一類含鉍制劑;另一類含抑酸劑質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2或受體阻斷劑(H2RA)。按聯(lián)合應(yīng)用藥物種類的多少，又可分為二聯(lián)療法、三聯(lián)療法和四聯(lián)療法。療程為1～2周。體外藥敏實驗，H.pylori對50多種抗生素敏感，然而體內(nèi)證實真正敏感的抗生素只有阿莫西林、克拉霉素、四環(huán)素、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮及慶大霉素等。多數(shù)資料顯示，這些抗生素中，任何單一制劑對H.pylori的根除率為0%～20%，所以H.pylori感染的治療必須采用聯(lián)合治療。二聯(lián)療法指鉍制劑與一種抗生素聯(lián)合，通常用阿莫西林、甲硝唑、四環(huán)素等。三聯(lián)療法指鉍制劑或抑制劑(一般為PPI類藥物)與阿莫西林、大環(huán)內(nèi)酯類和硝基咪唑類三種抗生素中的兩種聯(lián)合應(yīng)用。三聯(lián)療法是目前首選的H.pylori根除治療方案［8］。四聯(lián)療法指含鉍的傳統(tǒng)的三聯(lián)療法與質(zhì)子泵抑制劑(通常為奧美拉唑)相結(jié)合。如果三聯(lián)療法失敗，則可以考慮四聯(lián)療法。

5.2 治療原則 1999年4月，我國H.pylori科研協(xié)作組提出了H.pylori根除適應(yīng)癥:(1)對消化性潰瘍、低度胃惡性MALT淋巴瘤、早期胃癌術(shù)后必須做根除治療。(2)對胃炎伴明顯異常者、計劃長期使用或正在使用NSAID者、有胃癌家族史者支持做H.pylori根除治療。(3)不支持出于預(yù)防胃癌為目的根除治療和對無危險因素的個人希望治療者做根除治療。(4)功能性消化不良和胃十二指腸之外的疾病是否需要做H.pylori根除治療不明確。

5.3 療效與不良反應(yīng) 體外實驗證明H.pylori對許多抗生素敏感，但在完整的胃黏膜和胃內(nèi)pH值的影響下，某些抗生素將降低活性，而且H.pylori定居在黏液深層，如果抗生素是通過在胃黏膜的局部作用而發(fā)揮治療效果的話，則H.pylori這種特殊的定居方式亦不利于抗生素充分發(fā)揮其作用。體內(nèi)試驗，對H.pylori感染真正有效的抗生素不多，紅霉素體外藥物試驗對H.pylori敏感，但在體內(nèi)因受胃內(nèi)pH值影響而失去活性;甲硝唑不受胃內(nèi)pH值影響，但其越來越多的耐藥性是一個重要問題;阿莫西林雖然受胃內(nèi)pH值影響小，且不容易產(chǎn)生耐藥性，但對青霉素過敏的患者則應(yīng)用受限;近年的研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素治療效果不錯，但亦存在獲得性耐藥問題;奧美拉唑和蘭索拉唑雖然在體外有抑菌作用，但體內(nèi)試驗是無效的;在抗?jié)兯幬镏?，除了鉍制劑之外，幾乎沒有一種藥物可以殺滅H.pylori，鉍制劑雖然對H.pylori有殺滅作用，但單獨應(yīng)用時，多數(shù)研究報道H.pylori的根除率約為20%。鑒于單一藥物治療效果的不理想，人們把注意力集中在抗生素聯(lián)合治療上，增加藥物劑量和增加抗生素種類，H.pylori的根除率就會增加，三聯(lián)療法比二聯(lián)療法好，四聯(lián)療法可使H.pylori根除率達到90%～98%;隨之，不良反應(yīng)發(fā)生的頻率也會增加，治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)多數(shù)來自鉍制劑和抗生素，包括各種胃腸道反映、乏力、皮疹、多汗、口腔異味等;而藥物的不良反應(yīng)主要為應(yīng)用抗生素不當(dāng)引起的菌群失調(diào)、霉菌感染、甚至發(fā)生肝腎功能異常改變。全世界有超過半數(shù)的人感染H.pylori，如果都給予藥物治療，勢必經(jīng)濟負擔(dān)增大，而且全球超過一半的人應(yīng)用抗生素治療，無疑造成耐藥菌株在人群中的傳播，導(dǎo)致將來對H.pylori及其他細菌感染的治療困難增加，尋找安全有效的H.pylori治療方法是當(dāng)前研究H.pylori感染治療的重點課題［2］。

6 健康人群感染調(diào)查

有學(xué)者對社區(qū)3289 位居民，416戶家庭進行了H.pylori的IgG抗體檢測，結(jié)果顯示感染總患病率為58%，雙親感染家庭兒童H.pylori感染率患病率為44%;顯著高于單親感染家庭30%和雙親未感染家庭兒童21%的患病率［9］。分析證實，雙親陽性的兒童感染H.pylori的危險性是雙親陰性家庭兒童的兩倍。證明H.pylori感染有家庭聚集性，社會地位可能也是一個危險因素。

許春娣等［10］采用ELISA方法對1119 位7～14歲健康學(xué)生血清進行H.pylori-IgG抗體檢測，結(jié)果顯示兒童H.pylori平均感染率為40.93%，居住農(nóng)村者為49.83%，居住市區(qū)者為31.49%。7 歲組為30.91%，8 歲為 34.93%，9 歲為 38.92%，10 歲為46.11%，11 歲為 48.67%，12 歲為 47.30%;此外，發(fā)現(xiàn)兒童 H.pylori感染率工人家庭為 47.93%，農(nóng)民家庭為43.90%，職員家庭為32.74%，其他為30.43%。表明我國無癥狀兒童人群中H.pylori感染率較高，并隨著年齡遞增，與社會經(jīng)濟地位、文化衛(wèi)生水平呈反比關(guān)系。

張萬岱［11］從2002年至2004年間對我國19個省的一般人群26341 人進行了H.pylori感染率調(diào)查，顯示我國一般人群H.pylori感染率相對較高，總感染率為56.22%。廣東地區(qū)H.pylori感染率最低為 42.01%;西藏 H.pylori感染率最高為84.62%。成人各年齡組、性別間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。H.pylori感染的危險因素可能與水源、職業(yè)、環(huán)境、生活條件、教育水平有關(guān)，間接糞-口傳播和生活條件是H.pylori感染的重要危險因素，多數(shù)在兒童期即被感染。

7 其他樣本的檢測

美國學(xué)者Mckeown等［12］對社區(qū)成人和兒童的血液和飲用水做了幽門螺桿菌抗體IgG檢測，對社區(qū)人群飲用水同時采用PCR方法檢測幽門螺桿菌，對比結(jié)果表明飲用水可能存在被人群廢水污染的隱患。

美國學(xué)者Goosen等［13］對綿羊、山羊和奶牛的生奶樣本，應(yīng)用巢式PCR方法進行了H.pylori檢測，提供了此方法是用于體外樣本H.pylori快速、敏感的常規(guī)篩選工具的。

葉國欽等［14］進行的口腔H.pylori臨床研究結(jié)果顯示，H.pylori可在口腔內(nèi)定植，這可能是H.pylori根除失敗、H.pylori復(fù)發(fā)或再感染的重要原因。由于傳統(tǒng)的H.pylori臨床檢驗方法，難以對口腔H.pylori做出穩(wěn)定的檢測結(jié)果，影響了在臨床上對口腔H.pylori感染做出明確診斷，以及現(xiàn)在的H.pylori根除治療方案對口腔H.pylori感染的療效甚微，致使目前接受H.pylori根除治療的患者，并未進行口腔內(nèi)H.pylori的檢測和針對口腔H.pylori的治療。如何提高H.pylori根除率，需要在根治療方案框架外尋找新道路。在診斷方面，可將主要用于診斷口腔中H.pylori感染的HPS法與主要用于診斷胃內(nèi)H.pylori感染的UBT法組合，同步進行口腔和胃的H.pylori臨床檢驗。在治療方面，如檢測結(jié)果證實患者是口腔和胃H.pylori合并感染者，根除治療方案就應(yīng)包括口腔H.pylori的綜合處理和胃H.pylori的規(guī)范治療兩方面同步進行。

由于H.pylori很難從環(huán)境樣本中分離培養(yǎng)，所以至今為止國內(nèi)外學(xué)者雖然對體外一些樣本的H.pylori檢測進行了嘗試，結(jié)果顯示還未有理想的方法對環(huán)境樣本進行H.pylori的檢測，要切斷其傳播途徑還需要大量的研究提供確切的證據(jù)。

自H.pylori的致病致病性被證實以來，國內(nèi)外學(xué)者就其致病機理、傳播方式、臨床確診和治療作了大量研究工作。證明了幽門螺桿菌可以通過人與人的密切接觸而傳播。在一個家庭中，各成員感染幽門螺桿菌的分型往往相同，已治愈的患者容易重新感染與其配偶形同的菌株，這說明家庭是幽門螺桿菌感染的一種傳染方式。某醫(yī)院調(diào)查顯示，在胃鏡室工作的醫(yī)務(wù)人員幽門螺桿菌感染率顯著高于其他科室的醫(yī)務(wù)人員。要切實控制H.pylori感染，還必須消除一切H.pylori賴以生存和傳播的方式和途徑，要把H.pylori根除治療作為一項系統(tǒng)工程來對待，在診治H.pylori的過程中需要口腔科與消化科共同做出努力，才有可能最終提高H.pylori根除率。大量研究顯示我國健康人群幽門螺桿菌感染率偏高，在沒有有效方式控制其傳播的前提下，健康人群間的相互傳播應(yīng)引起疾控部門的重視。

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11 張萬岱.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查.現(xiàn)代消化及介入診療，2010，15:265-270.

12 Mckeown L.Helicobacter pylori in the Canadian Arcitc:seroprevalence and detection in community water samples.Gastroenterol，1999，94:1823-1829.

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14 葉國欽.口腔幽門螺桿菌感染與胃幽門螺桿菌感染的相關(guān)性探討.中華消化雜志，2011，31:104-108.