吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察

張志生

隨著乳腺癌發(fā)病率升高，乳腺癌已成為女性死因的第一位，人們對乳腺癌的認(rèn)識逐漸深入，以及化療的廣泛應(yīng)用，使乳癌的手術(shù)范圍趨于縮小，所以化療在乳腺癌治療中越來越受到重視。蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物及氟尿嘧啶類藥物是近年在乳腺癌治療中應(yīng)用最廣泛的藥物，使許多患者在臨床化療中獲益，使生存期極大延長。研究表明，吉西他濱對乳腺癌有明顯的治療效果［1］，并且與蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥［2］，與其他藥物的交叉耐藥筆者未見相關(guān)報道。我院2005年5月至2009年6月采用國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療蒽環(huán)類藥物和紫杉醇及氟尿嘧啶化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌58例，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2005年5月至2009年6月收治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者58例，均為女性，年齡34～62歲，平均年齡43歲。均經(jīng)病理或影像學(xué)檢查確診，曾使用表阿霉素+環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶或紫杉醇+表阿霉素+環(huán)磷酰胺化療并治療失敗，預(yù)計生存期至少＞4個月，患者KPS＞80分，且至少有一個病灶能評價療效。治療前所有患者心肺、肝腎功能及血常規(guī)等檢查均正常。復(fù)發(fā)部位一般為局部復(fù)發(fā)，主要為術(shù)側(cè)胸壁;轉(zhuǎn)移包括肺、骨、肝轉(zhuǎn)移，以及鎖骨上或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法 吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注，第1、8天;多西他賽100 mg/m2，靜脈滴注，第2天;21 d為1周期，至少治療2周期，如患者能耐受且療效好，延長化療周期至患者不能耐受或疾病進(jìn)展。一般2周期后評價療效。用紫杉醇化療前常規(guī)予甲氰咪胍、地塞米松、苯海拉明預(yù)防紫杉醇過敏反應(yīng)，應(yīng)用阿扎司瓊等5-羥色胺受體阻斷劑預(yù)防消化道反應(yīng)，緩解或減輕患者惡心及嘔吐。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 參照“實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)”(RECIST)［3］。病灶完全消失為完全緩解(CR)，最大徑之和縮小≥30%為部分緩解(PR)，最大徑之和縮小不足30%或增大不足20%為穩(wěn)定(SD)，最大徑之和增大≥20%為疾病進(jìn)展(PD)。CR+PR為有效。毒性作用按WHO(1981)急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0(無)、Ⅰ(輕)、Ⅱ(中)、Ⅲ(重)和Ⅳ(威脅患者生命)5 級。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 58例患者中，CR 15.5%(9/58)，PR 39.6%(23/58)，SD 27.6%(16/58)，PD 17.2%(10/58)，總有效率(ORR)為55.1%。其中鎖骨上、頸部淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移療效最好，對胸壁復(fù)發(fā)療效亦較好，肺、骨轉(zhuǎn)移療效一般，肝轉(zhuǎn)移療效較差。

2.2 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為肝臟毒性和骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。肝臟毒性一般表現(xiàn)為肝功能異常，主要是轉(zhuǎn)氨酶增高;骨髓抑制表現(xiàn)為化療后10～14 d出現(xiàn)的白細(xì)胞及血小板的降低;胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐為多。其中以骨髓抑制為主，其中Ⅰ級32.7%(19/58)、Ⅱ級36.2%(21/58)、Ⅲ級29.3%(17/58)和Ⅳ級1.7%(1/58)，輕度的使用一般升白細(xì)胞藥物可獲得較好療效，重度骨髓抑制通過使用粒細(xì)胞集落刺激因子(瑞白)對癥治療后亦可恢復(fù)。肝功能損傷在使用保肝藥物對癥治療后，亦能獲得較好療效。

3 討論

對于初治乳腺癌的化療，現(xiàn)在的共識是，多采用含有蒽環(huán)類或紫杉類的化療方案，如現(xiàn)在的TEC方案等，在臨床上已廣泛應(yīng)用并取得良好的治療效果，得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可。但對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的挽救性化療方案在臨床上一直沒有統(tǒng)一意見，是因為沒有一種方案能獲得比如TEC方案的效果和認(rèn)可，所以尋找一個公認(rèn)的延長復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存期、改善預(yù)后的化療方案已成為臨床腫瘤醫(yī)生研究的重點。文獻(xiàn)報道，吉西他濱聯(lián)合順鉑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療中已取得較好的療效［4］。吉西他濱是去氧胞苷的衍生物，是一種新型細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，該藥在細(xì)胞內(nèi)通過核苷酸激酶作用，催化生成有活性的二磷酸雙氧胞苷和三磷酸雙氧胞苷，后二者抑制DNA合成，同時它能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，所以具有自我增效的作用。多烯紫杉醇為半合成紫杉類抗腫瘤藥，能引起細(xì)胞M期阻斷和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性和抑制腫瘤細(xì)胞的生成、增殖，它從根本上“凍結(jié)”由微管組成的細(xì)胞內(nèi)骨架，從而抑制癌細(xì)胞分裂。在一個細(xì)胞周期中微管聚合然后解聚，多烯紫杉醇促進(jìn)微管聚合并阻礙其解聚，從而阻止大量癌細(xì)胞分裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，是現(xiàn)在腫瘤化療方面應(yīng)用比較廣泛的新型藥物。由于吉西他濱和多烯紫杉醇的作用機制不同，所以臨床應(yīng)用時有協(xié)同作用，已經(jīng)大量的臨床驗證，兩種藥物的耐受性均較好，雖然兩藥毒性有重疊，考慮到聯(lián)合化療的藥物劑量減量的問題，本方案化療毒性大部分患者可耐受，所以此聯(lián)合化療方案不失為是一個較理想方案。特別是多烯紫杉醇的某些抗腫瘤作用，還在臨床研究當(dāng)中。本組乳腺癌患者大多應(yīng)用過蒽環(huán)類藥物，少數(shù)用過含有紫杉醇的方案，都沒有應(yīng)用過吉西他濱和多烯紫杉醇，所以敏感性相對較高，本組研究中58例患者，總有效率55.1%，亦取得比較高的有效率。

此聯(lián)合化療方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)為骨髓抑制，為劑量限制性毒性，所有患者均出現(xiàn)白細(xì)胞降低，部分患者出現(xiàn)血小板減少，Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率31%(18/58)，但骨髓抑制是可逆的，通過口服升白細(xì)胞藥物或皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子可使白細(xì)胞恢復(fù)正常。1例嚴(yán)重的骨髓抑制，通過輸注血小板、粒細(xì)胞集落刺激因子好轉(zhuǎn)后，繼續(xù)接受化療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的骨髓抑制較初治乳腺癌患者嚴(yán)重，原因可能是與患者已行多療程化療，骨髓儲備功能減低有關(guān)。由于使用了阿扎司瓊等止吐藥物，惡心、嘔吐較輕微。由于預(yù)防性應(yīng)用了保肝藥物，肝功能損害等其他的不良反應(yīng)較輕微，個別患者出現(xiàn)較頑固的轉(zhuǎn)氨酶升高，對癥治療后亦可恢復(fù)。

綜上所述，對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，(國產(chǎn))吉西他濱+多烯紫杉醇的二線聯(lián)合化療方案依然有較好的療效，而且毒性小，一般患者均可耐受。此方案不但近期療效肯定，而且通過臨床觀察，少數(shù)患者亦可獲得較好的遠(yuǎn)期療效，所以在以后臨床工作中值得推廣和應(yīng)用。

1 Heinemann V.Gemcitabine plus cispltin for treatment of metastatic breast cancer.Clin Breast Cancer，2002，1:24-29.

2 Elackstein M，Vogel CL，Ambinder R，et al.Gemcitabin as First-line Therapy in patients with metastatic breast cancer a phase lltrail.Oncology，2002，62:2-8.

3 Tsuchida Y，Therasse P.Response evaluation criteria insolidtumors(RECIST)llewguiddines.Medpediatroncol，2001，37:1.

4 徐兵河，李凱，劉端琪，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療50例蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌.中國癌癥雜志，2003，13:579-581.