雄激素與慢性心力衰竭

翟燕芳，鄧 潔，王 煜

（昆明醫(yī)學(xué)院附屬延安醫(yī)院干療科，云南 昆明 650051）

慢性心力衰竭(CHF)是臨床常見的危重疾病，是高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、先天性心臟病等多種心血管疾病的共同終末階段。研究表明性激素水平與CHF的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，過去人們關(guān)注于雌激素對于雌性個體的心臟保護(hù)作用，而近來研究發(fā)現(xiàn)，雄激素與CHF關(guān)系密切[1]。因此研究雄激素與CHF的關(guān)系，對于深入了解CHF的病理生理、拓寬治療心衰的思路有一定的意義。。

1 雄激素及受體

1.1 雄激素 雄激素在體內(nèi)由膽固醇合成，包括睪酮（T）、雙氫睪酮、脫氫表雄酮（DHEA）、硫酸脫氫表雄酮、雄烷二醇和雄烯二醇等。T是其主要成分，95%在睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成，T在血液中以3種形式存在：游離睪酮（FT）、與白蛋白結(jié)合T和與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合T，三者總稱為總睪酮（TT），體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用的是FT和與白蛋白結(jié)合T。

1.2 雄激素受體 雄激素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，對心血管系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用，主要是通過位于睪丸間質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)、腎及腎上腺、心房及心室肌、主動脈及冠狀動脈中的雄激素受體（AR）實(shí)現(xiàn)的。雄激素在機(jī)體內(nèi)作用廣泛，心臟組織已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在AR，國內(nèi)劉曉柳等[2]證實(shí)了大鼠心臟中AR的存在，并證實(shí)心內(nèi)神經(jīng)節(jié)部分神經(jīng)元能夠合成AR，提示心內(nèi)神經(jīng)節(jié)可能受雄激素影響。動物實(shí)驗(yàn)證明雄激素及雄激素受體系統(tǒng)參與心臟的正常生長，其作用能調(diào)控多個基因的表達(dá)，說明心血管系統(tǒng)是雄激素作用的一個靶系統(tǒng)。

2 雄激素與慢性心力衰竭

2.1 代償調(diào)節(jié)

2.1.1 心臟收縮舒張功能的調(diào)節(jié) CHF多數(shù)情況下為心肌收縮力下降致心排血量不能滿足全身組織代謝需要的病理現(xiàn)象。富路等[3]發(fā)現(xiàn)男性慢性心衰患者血清T水平明顯降低，血清T水平與收縮功能呈顯著正相關(guān)。周強(qiáng)等[4]也發(fā)現(xiàn)，慢性心功能不全雄性大鼠去勢后睪酮水平的下降加重了心功能不全，而生理量睪酮治療則能夠保護(hù)心臟的收縮功能。

實(shí)驗(yàn)表明[5]去勢16周后，離體雄鼠心室肌細(xì)胞的鈣調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)明顯減少，心室肌細(xì)胞的收縮和舒張速率明顯下降，而睪酮替代治療可完全恢復(fù)心室肌細(xì)胞的收縮功能。同時去勢后動物離體心肌細(xì)胞Ca2+外流衰變率延長，心肌細(xì)胞舒張速率減慢。而睪酮替代治療可使減少的Na+/Ca2+交換基因的mRNA水平恢復(fù)正常，細(xì)胞Ca2+內(nèi)流增加。去勢后動物經(jīng)睪酮替代治療心肌細(xì)胞肌球蛋白重鏈(MHC)β轉(zhuǎn)變?yōu)棣良癓型鈣離子通道m(xù)RNA的積聚均致心肌收縮速率增快。

睪酮和雙氫睪酮均可以使培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生明顯的肥大反應(yīng)[6]，即促進(jìn)心室肥厚，從而增加心肌收縮單位以增加心肌的收縮力，提高心搏量。睪酮既對心臟有直接的生長促進(jìn)效應(yīng)，又能影響心肌溶酶體水解酶的活性、增加心肌脂肪酸結(jié)合蛋白含量和線粒體活性，促進(jìn)體內(nèi)氨基酸的合成而調(diào)節(jié)心肌蛋白質(zhì)平衡，從而調(diào)節(jié)心肌收縮功能。

2.1.2 心臟負(fù)荷的調(diào)節(jié) 眾所周知，當(dāng)體內(nèi)大部分組織和器官內(nèi)的小動脈收縮時，周圍血管阻力增加，加重心臟的后負(fù)荷，為克服增高的阻力，心室肌代償肥厚以保證射血量，持久的負(fù)荷過重，心肌發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變終致失代償，心臟排血量下降致心衰。睪酮及其細(xì)胞內(nèi)代謝形式雙氫睪酮可擴(kuò)張血管，減低外周血管阻力，減輕心臟后負(fù)荷，增加心輸出量。

雄激素?cái)U(kuò)張血管的機(jī)制可能有：①睪酮在血管芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變成雌二醇；②睪酮刺激內(nèi)皮釋放一氧化氮；③睪酮通過影響血管平滑肌上離子通道如Ca2+激活的K+離子通道，電壓門控性Ca2+通道和受體門控性Ca2+通道等擴(kuò)張血管；④睪酮可直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生前列腺素類物質(zhì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張；⑤內(nèi)皮素-1（ET-1）是體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，心衰時血漿ET-1含量增加，實(shí)驗(yàn)表明DHEA可通過雌、雄激素受體抑制其作用，從而改變血管張力；⑥內(nèi)源性睪酮具有一定程度的升高舒血管物質(zhì)而降低縮血管物質(zhì)的作用。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，去勢組兔血血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、神經(jīng)肽Y水平明顯高于睪酮替代組，而睪酮替代組腎上腺髓質(zhì)素、降鈣基因相關(guān)肽水平明顯高于去勢組正說明了這一點(diǎn)。

2.1.3 心肌損害的調(diào)節(jié) CHF時，在心腔擴(kuò)大、心室肥厚的過程中，心肌細(xì)胞、胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等均有相應(yīng)變化，即心室重塑，研究提示T可通過促進(jìn)心肌壞死、變性部位的修復(fù)而改善心臟功能。李宗斌等[8]實(shí)驗(yàn)表明TT組BrdU陽性細(xì)胞（BrdU標(biāo)記是檢測細(xì)胞增殖、檢測新生細(xì)胞生成的較成熟的方法）表達(dá)較RHF組顯著增多，提示心室內(nèi)有新生細(xì)胞形成。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

2.2.1 交感神經(jīng)重構(gòu) 目前研究發(fā)現(xiàn)CHF患者存在明顯的心臟自主神經(jīng)功能受損及重構(gòu)，這也是CHF啟動和轉(zhuǎn)惡的重要機(jī)制。一方面，CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活，心肌細(xì)胞β受體數(shù)量下調(diào)，壓力感受器功能受損，致使自主神經(jīng)功能受損及重構(gòu)；另一方面由于心肌壞死、纖維瘢痕形成等原因，致使心臟交感神經(jīng)軸索受損，心臟交感神經(jīng)分布密度普遍降低，且分布不均勻，空間異質(zhì)性明顯，交感神經(jīng)系統(tǒng)張力增強(qiáng)，交感興奮。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雄激素參與其發(fā)生發(fā)育，并有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。睪酮對心衰雄鼠心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)可能有保護(hù)作用。研究數(shù)據(jù)表明[9]，去勢大鼠心肌酪氨酸羥化酶（TH）、神經(jīng)生長因子（NGF）蛋白表達(dá)較假手術(shù)組明顯下降，交感神經(jīng)密度進(jìn)一步降低；而不論是否去勢，睪酮補(bǔ)充治療均能使心衰大鼠心肌TH、NGF蛋白的表達(dá)增加，改善心衰后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)。睪酮有類似神經(jīng)生長因子的作用，可營養(yǎng)神經(jīng)，從而改善心衰交感神經(jīng)重構(gòu)。

2.2.2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)心力衰竭時，心排血量顯著下降，腎血流量減少，對腎入球小動脈壁的牽張刺激減弱，使腎素釋放增加；同時，腎小球?yàn)V過率減少，流經(jīng)致密斑的鈉離子減少，激活致密斑感受器，也可使腎素釋放。這就促進(jìn)了血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，并在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用下轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ通過與血管緊張素Ⅱ1型受體(AT，R)結(jié)合發(fā)揮血管平滑肌收縮，促進(jìn)生長、代謝以及醛固酮生成等作用，從而加重心臟的前、后負(fù)荷，同時促進(jìn)心肌及血管平滑肌的重塑，最終導(dǎo)致心功能的不斷減退。

腎交感神經(jīng)興奮時釋放去甲腎上腺素，作用于近球細(xì)胞的β腎上腺能受體直接刺激腎素的釋放[10]，研究表明心衰患者血中NE水平升高，且升高程度與心衰嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，且血清T水平與NE水平呈顯著負(fù)相關(guān)[3]。這一方面證實(shí)，血清T水平與心衰嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)；另一方面，由于雄激素受體存在于神經(jīng)系統(tǒng)及腎上腺，雄激素與NE可能存在一定的相互作用。雄激素與NE是否存在因果關(guān)系，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2.3 炎性細(xì)胞介質(zhì)活化 炎癥反應(yīng)是貫穿于CHF發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的重要機(jī)制之一。雄激素具有調(diào)節(jié)免疫功能及抗炎性介質(zhì)作用。巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞均具有雄激素受體，雄激素與受體結(jié)合下調(diào)致炎細(xì)胞因子基因表達(dá)，抑制致炎細(xì)胞因子分泌，提高抗炎細(xì)胞因子活性。

2.2.3.1 TNF-α 它是最重要的細(xì)胞因子，通過負(fù)性肌力作用、誘導(dǎo)心室重構(gòu)、促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)心衰惡病質(zhì)等多種途徑參與心衰的發(fā)生和發(fā)展。實(shí)驗(yàn)表明，TNF-α可通過激活核因子2κB，誘導(dǎo)一氧化氮產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。而游離睪酮通過與雄激素受體結(jié)合，影響核因子-κB和活化蛋白-1的活化，間接抑制中性粒細(xì)胞表達(dá)CD11/CD18，從而抑制炎癥因子的分泌。研究結(jié)果顯示[8]，RHF組大鼠隨著心衰的癥狀逐漸加重，外周血T水平降低、TNF-α水平增高明顯，兩者呈明顯負(fù)相關(guān)性；T補(bǔ)充治療組大鼠，血T水平有所恢復(fù)，TNF-α明顯降低，心功能得到一定程度的改善。

2.2.3.2 IL-6 它對心肌既具有直接的毒害作用也能通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心肌纖維化從而加速心肌損害。實(shí)驗(yàn)證實(shí)睪丸切除大鼠雄激素水平下降導(dǎo)致血清IL-6水平上升，而睪酮替代能逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，并推測其機(jī)制是由于AR通過抑制N F2J2B的活性從而抑制IL-6啟動子的活性致IL-6水平下降。

2.2.3.3 IL-10 它是體內(nèi)重要的負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，對小鼠的巨噬細(xì)胞J774細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)[11]，T通過抑制TNF-α和NO，并誘導(dǎo)IL-10的合成而消除對脂多糖(LPS)的反應(yīng)性TNF-α上升而發(fā)揮抗炎作用。

2.2.4 心房利鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)ANP是由心房肌細(xì)胞分泌的一種心血管調(diào)節(jié)肽，其表達(dá)是心肌對房室張力、心衰病理演變及心肌重構(gòu)作出反應(yīng)的標(biāo)志，具有很強(qiáng)的利鈉、利尿、舒張血管和降低血壓作用。在心力衰竭的進(jìn)展過程中，心肌的代償表現(xiàn)為ANP分泌的增加，而晚期心衰心肌細(xì)胞嚴(yán)重受損表現(xiàn)為ANP分泌的降低。周強(qiáng)等[11]的研究結(jié)果顯示生理量T替代治療可部分對抗ANP的降低。

BNP主要由心室肌細(xì)胞分泌的一種心臟神經(jīng)激素，左室舒張末期容量或壓力負(fù)荷增加可直接刺激BNP分泌。在一定程度上能拮抗腎上腺素能、腎素血管緊張素、醛同酮和內(nèi)皮素系統(tǒng)的活性，松弛血管平滑肌細(xì)胞而擴(kuò)張外周動靜脈，增加鈉的排泄而利鈉、利尿，減輕心臟前后負(fù)荷，有益于CHF病情的緩解。NT-proBNP診斷心力衰竭的特異性較高，無論是收縮性還是舒張性心功能不全的患者，用于研究CHF患者與T水平關(guān)系有較好代表性。許兆延等[12]實(shí)驗(yàn)顯示，T水平隨著心功能的進(jìn)展呈進(jìn)行性下降，各級心功能之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心功能Ⅳ患者的T水平與NT-proBNP有明顯相關(guān)性，表現(xiàn)為隨著NT-proBNP水平升高，心功能惡化而T水平降低，提示T水平的降低情況可反映心衰的嚴(yán)重程度。

2.2.5 胰島素抵抗(IR)CHF患者存在IR，研究表明IR會隨著心功能的惡化進(jìn)一步加重。CHF時，高胰島素血癥、胰島素抵抗引起糖、脂代謝等物質(zhì)代謝紊亂，影響心肌細(xì)胞與骨骼肌細(xì)胞能量代謝障礙，并通過非代謝效應(yīng)引起血液動力學(xué)紊亂，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAS系統(tǒng)，與TNF-α、IL-6等共同作用加重心衰。

雄激素水平低下似為胰島素及葡萄糖代謝紊亂的一個早期標(biāo)志，并可能參與糖尿病及代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制，從而參與心血管危險(xiǎn)的形成。男性性激素[10]的紊亂影響胰島素和受體的結(jié)合，減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的蛋白表達(dá)，降低蛋白激酶β活性，引起胰島素抵抗，胰島素自身作用減弱，胰島素刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成NO減少，不能拮抗RAS系統(tǒng)中AngⅡ的收縮血管平滑肌作用，血管收縮，血壓升高。雄激素只有維持在男性正常生理范圍才對人體有利，過高或過低都能促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生。而補(bǔ)充睪酮可以增加胰島素樣生長因子21水平，改善心衰患者胰島素抵抗。

2.2.6 代謝紊亂 心源性惡病質(zhì)是心衰患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素[13]。心衰時骨骼肌功能紊亂、有氧代謝減少、無氧代謝增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒和細(xì)胞凋亡。這些改變與心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌激素和細(xì)胞因子激活導(dǎo)致分解代謝作用增強(qiáng)，合成代謝降低，血管內(nèi)皮功能受損，末梢血管擴(kuò)張能力降低，肌肉血流灌注減少有關(guān)。而雄激素有可能通過可促蛋白合成，阻止糖皮質(zhì)激素引起的分解代謝，擴(kuò)張周圍血管改善骨骼肌低灌注，從而改善肌肉萎縮和運(yùn)動耐量下降的癥狀。臨床實(shí)驗(yàn)亦有類似發(fā)現(xiàn)[8]，CHF患者注射T治療使其在運(yùn)動試驗(yàn)中的步行距離明顯增加。健康老年患者接受雄激素治療6周，肌肉質(zhì)量和肌張力顯著增加。

3 雄激素治療CHF的展望

多年來CHF發(fā)病率及病死率始終居高不下，迫使我們必須找到減輕CHF癥狀和降低死亡率的新的治療方法，生理劑量的雄激素補(bǔ)充治療近來漸引起國內(nèi)外學(xué)者的注意[14]。

T水平與CHF患者心力衰竭程度呈負(fù)相關(guān)[15]，心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的患者血清T水平依次降低；且T水平與患者心臟收縮功能參數(shù)如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(FS)呈顯著正相關(guān)，與心臟舒張功能參數(shù)E/A比值負(fù)相關(guān)(E/A＞2時相關(guān)性明顯)，也有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者睪酮水平與心臟指數(shù)及心排量呈正相關(guān)，隨著心功能的好轉(zhuǎn)，體內(nèi)雄激素水平相應(yīng)升高。

國外已有一些小樣本臨床研究[16]顯示生理劑量睪酮治療可改善男性CHF患者的臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)對CHF患者予生理劑量睪酮治療并隨訪12周后，左室射血分?jǐn)?shù)提高，心功能改善，存活率提高。這說明雄激素有可能成為心衰的新的輔助治療藥物。但目前尚缺乏雄激素治療男性CHF的大樣本臨床研究，睪酮治療的有效性及安全性需要在臨床中進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1]Chris J,Malkin,Kevin S.Channer and T.Hugh Jones.Testosterone and heart failure[J].Current Opinion in Endocrinology,Diabetes&Obesity,2010,17：262-268.

[2]劉曉柳,吳秀卿.中老年雄性大鼠心內(nèi)神經(jīng)節(jié)雄激素受體及其mRNA的表達(dá)變化[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2006,22(1)：85-88.

[3]富 路,韓 穎.男性慢性心力衰竭患者血清睪酮、雌二醇水平與心功能的相關(guān)性[J].中華心血管病雜志,2006,l2(34)：1108-1110.

[4]周 強(qiáng),劉靜華,柯 俊.雄激素對慢性心力衰竭雄性大鼠心臟功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2005,15(14)：2104-2106.

[5]韓 穎,富 路.雄激素補(bǔ)充治療男性慢性心力衰竭[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2007,28(6)：888-891.

[6]劉曉柳,李光千.心血管系統(tǒng)雄激素受體及雄激素保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2006,1(27)：71-73.

[7]李令華,張清華.睪酮對雄兔動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及血管活性物質(zhì)的作用[J].中華高血壓雜志,2009,8(17)：690-694.

[8]李宗斌,王 璟.睪酮治療對右心衰竭雄性大鼠心功能影響的研究[J].中華男科學(xué)雜志,2009,15(11)：994-1000.

[9]Han YK.Neuroprotective effects of testosterone upon cardiac sympathetic function in rats with induced heart failure[J].Eur J Pharmacol,2009,619(3)：68-74.

[10]胡劍平,談世進(jìn).雄激素與腎素-血管緊張素系統(tǒng)[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2009,30(1)：112-114.

[11]周 強(qiáng),柯 俊.睪酮對慢性心力衰竭雄性大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子系統(tǒng)的影響[J].中國病理生理雜志,2007,23(12)：2483-2484.

[12]許兆延,譚 虹.男性心力衰竭患者心功能、血清睪酮與腦鈉肽關(guān)系探討[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(16)：2951-2953.

[13]胡 波,何新平,劉竟芳,等.男性慢性心力衰竭患者雄激素水平與心功能和運(yùn)動耐量的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志,2008,6(28)：1090-1091.

[14]Li ZB.Testosterone therapy improves cardiac function of male rats with right heart failure[J].Zhonghua Nan Ke Xue,2009,15(11)：994-1000.

[15]劉海淑.腦鈉肽、睪酮及血尿酸與慢性心力衰竭的關(guān)系[J].臨床合理用藥,2009,2(2)：83-84.

[16]Rauchhaus M,Doehner W.Heart failure therapy：testosterone replacement and its implications[J].European Heart Journal,2006,27：10-12.