痛覺(jué)過(guò)敏的研究進(jìn)展

呂興業(yè)

·綜述與講座·

痛覺(jué)過(guò)敏的研究進(jìn)展

呂興業(yè)

過(guò)敏;疼痛

外周組織炎癥或神經(jīng)損傷常常引起持續(xù)性自發(fā)痛(spontaneous pain)、痛覺(jué)過(guò)敏(hyperalgesia)和痛覺(jué)超敏(allodynia)等病理性疼痛。持續(xù)性自發(fā)痛是指在不受任何外來(lái)刺激下持續(xù)發(fā)生的疼痛，痛覺(jué)超敏是指非傷害性刺激即可引起的疼痛，痛覺(jué)過(guò)敏指?jìng)π源碳は略谑軗p部位及周?chē)M織或遠(yuǎn)處可產(chǎn)生各種敏感性增強(qiáng)的疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)域，引起的更加強(qiáng)烈的疼痛。這些病理性疼痛是外周和中樞敏感化的結(jié)果，其中脊髓敏感化起著十分重要的作用。痛覺(jué)過(guò)敏時(shí)機(jī)體對(duì)疼痛的感覺(jué)閾值降低，輕微刺激即可引起疼痛感覺(jué)的現(xiàn)象。興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的釋放及受體的激活所引起的細(xì)胞內(nèi)信使，特別是蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等生成是此種外周損傷或傷害性刺激所引發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象的原因。

1 痛覺(jué)過(guò)敏及疼痛模型

1.1 敏化和痛覺(jué)過(guò)敏組織損傷可以導(dǎo)致傷害感受系統(tǒng)出現(xiàn)兩種反應(yīng)，即外周敏化和中樞敏化。外周敏化是初級(jí)傳入纖維的變化引起的，表現(xiàn)為:對(duì)刺激反應(yīng)閾值的下降、對(duì)閾上刺激反應(yīng)增強(qiáng)、自主活動(dòng)增強(qiáng)、感受野(刺激可誘發(fā)傳入神經(jīng)纖維動(dòng)作電位的區(qū)域)的擴(kuò)大。傷害性刺激的輸入能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛傳遞神經(jīng)元的反應(yīng)，稱為中樞敏化。例如，損傷區(qū)域以外的刺激也可誘發(fā)脊髓背角疼痛反應(yīng)增加。外周敏化導(dǎo)致初級(jí)痛覺(jué)過(guò)敏，表現(xiàn)為對(duì)來(lái)自損傷區(qū)域的刺激產(chǎn)生夸大的疼痛反應(yīng)。中樞敏化導(dǎo)致次級(jí)痛覺(jué)過(guò)敏，表現(xiàn)為損傷區(qū)域外的刺激也能產(chǎn)生增加的疼痛反應(yīng)。許多研究表明:機(jī)械刺激(不是溫度刺激)產(chǎn)生的次級(jí)痛覺(jué)過(guò)敏(次級(jí)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏)發(fā)生在損傷后，它不是由未損傷區(qū)域的初級(jí)傳入纖維的敏化引起的。

2 興奮性氨基酸及其受體

2.1 興奮性氨基酸的種類(lèi) 興奮性氨基酸指L-谷氨酸(glutamic acid，GLu)、L-天冬氨酸(aspartic acid，Asp)及其人工合成的類(lèi)似物，如紅藻氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸等，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸和天冬氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的兩種內(nèi)源性EAAs，其中Glu含量最高，尤其在大腦皮層。脊髓中Glu含量雖明顯低于腦內(nèi)，但有特異性分布。免疫組織化學(xué)研究表明，接受傷害性信息傳入的的脊髓后角Ⅰ～Ⅲ板層內(nèi)有大量的EAAs存在，位于脊髓后根神節(jié)中的初級(jí)傳入纖維胞體內(nèi)均有EAAs的分布，背根內(nèi)的EAAs濃度為腹根的12～19倍。EAAs通過(guò)相應(yīng)的受體參與體內(nèi)各種信號(hào)傳遞和調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，發(fā)揮多種作用，參與多種生理過(guò)程包括學(xué)習(xí)、記憶和傷害性感受等。谷氨酸不僅參與神經(jīng)元的正常信息傳遞，還具神經(jīng)毒性作用。EAA大量釋放致其受體的過(guò)度興奮會(huì)產(chǎn)生興奮性毒性而造成神經(jīng)元的損傷和死亡及諸多傷害性反應(yīng)。

2.2 興奮性氨基酸受體 興奮性氨基酸受體可分為離子型受體(ionotropic glutamate receptors，iGluRs)和代謝型受體(metabotropic glutamate receptors，mGluRs)。前者包括 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)、使君子酸 (aamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate，AMPA)和紅藻氨酸(kainate，KA)型受體，AMPA受體和KA受體合稱為非NMDA受體。這三種受體都屬于配體或化學(xué)門(mén)控離子通道。

2.2.1 離子型受體:NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，藥理學(xué)性質(zhì)獨(dú)特，不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的生理作用，如調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的樹(shù)突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等，而且對(duì)神經(jīng)元回路的形成亦起著關(guān)鍵的作用，是學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中一類(lèi)至關(guān)重要的受體。NMDA受體是由NR1和NR2亞單元組成的離子通道蛋白，前者有8種剪接變異體，后者又有8個(gè)亞單位。是電依賴性離子通道，對(duì)Ca2+高度通透。NMDA受體激活的一個(gè)重要作用是鈣離子內(nèi)流進(jìn)入突觸后膜，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列代謝變化而導(dǎo)致熱痛覺(jué)過(guò)敏。AMPA受體被激活后，可使鈉離子內(nèi)流和鉀離子外流，對(duì)鈣離子通透性影響不大，這一變化與許多興奮性突觸中的快速去極化作用有關(guān)。

2.2.2 代謝型受體:代謝型受體(mGluRs)則是與G-蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的第二信使，有8個(gè)亞型即mGluR1-8，根據(jù)其對(duì)激動(dòng)劑的敏感性差異分為3組:mGluRⅠ包括 mGluR1和mGluR5主要通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)磷酸脂酶C，從而使磷酸肌醇分解成三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(Diacylglycerol，DAG);mGluRⅡ(mGluR2 和 mGluR3)以及mGluRⅢ(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)兩者均抑制腺苷酸環(huán)化酶，而使cAMP合成減少。機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏需要AMPA與代謝型受體的共同激活。

然而Guan等［1］研究表明，炎性痛覺(jué)過(guò)敏大鼠延髓吻段腹內(nèi)側(cè)區(qū)的EAAs的神經(jīng)傳遞是按時(shí)間依賴性增加的。EAAs受體激動(dòng)劑超過(guò)一定劑量痛覺(jué)過(guò)敏反而下降。Fujita等［2］研究表明，在疏松結(jié)扎大鼠下牙槽神經(jīng)的痛覺(jué)過(guò)敏模型上，三叉神經(jīng)核尾側(cè)EAAs水平升高，牙齒觸痛敏感性增加。Schmidt等［3］研究表明，NMDA受體拮抗劑地卓西平馬來(lái)酸鹽(dizocilpine maleate，MK-801)可降低痛覺(jué)過(guò)敏，但可增加大鼠腦脊液里EAAs的含量，后者可被鳥(niǎo)嘌呤核苷所反轉(zhuǎn)。Yan等［4］研究表明，維持脊髓水平的EAAs和抑制性氨基酸(inhibitory amino acids，IAAs)的平衡是防止慢性持續(xù)性疼痛的一個(gè)新線索。Wong等［5］研究表明，抑制NMDA受體可抑制EAAs的興奮作用，降低鞘內(nèi)注射百日咳毒素大鼠的嗎啡誘導(dǎo)的抗傷害作用。

3 PKC與傷害性信息的傳遞密切相關(guān)

PKC廣泛存在于組織細(xì)胞，為一單體蛋白多肽鏈，以無(wú)活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)哺乳類(lèi)動(dòng)物至少有7種亞型，在腦及脊髓中以γ亞型最多。PKC具有同功酶及分布廣泛的特性，使不同的第一信使都可啟動(dòng)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，這條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在各種生命活動(dòng)中發(fā)揮廣泛而重要的作用。

大鼠足底注射佛氏佐劑可引起脊神經(jīng)元PKC上調(diào)并促進(jìn)傷害性反應(yīng)。鞘內(nèi)注射PKC抑制劑雙吲哚馬來(lái)酰胺(bisindoylmaleimideⅠ，BIM/GF109203X)，可減少足底注射福爾馬林引起的搔抓反應(yīng)。慢性酒精飲食喂養(yǎng)大鼠引起的痛覺(jué)過(guò)敏可被鞘內(nèi)注射PKC抑制劑所減弱。結(jié)扎坐骨神經(jīng)引起熱痛覺(jué)過(guò)敏其PKC水平明顯增高。鞘內(nèi)注射燈盞花素乙(chelerythrin，CH)、1-(5-異喹啉磺?；?-2-甲基哌嗪［1-(5-isoquinolinesulfonyl)2-methylpiperazine dihydrochloride，H-7］等 PKC抑制劑可以減弱足底注射蜂毒引起的搔抓反應(yīng)及對(duì)側(cè)熱痛覺(jué)過(guò)敏。PKC興奮劑對(duì)酞酸(terephthalic acid，TPA)、佛波醇脂(phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA)可增強(qiáng)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏。鞘內(nèi)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂(monosialoganglioside，GM1)，一種PKC抑制劑，降低傷害性痛覺(jué)行為。以上事實(shí)表明，PKC參與了痛覺(jué)過(guò)敏的形成。

然而 Wu 等［6］研究表明，燈盞花素乙(chelerythrine，CH)可降低鞘內(nèi)注射百日咳毒素大鼠的嗎啡誘導(dǎo)的抗傷害作用及興奮性氨基酸的水平。Oe等［7］研究表明，激動(dòng)慢性疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏大鼠脊髓里PKC可減弱該動(dòng)物模型嗎啡誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)(rewarding effect，亦稱“正強(qiáng)化效應(yīng)”，指在反應(yīng)后出現(xiàn)的能夠增強(qiáng)那一反應(yīng)的效應(yīng))。Sweitzer等［8］研究表明，PKCε、γ(PKC亞型)在嗎啡誘導(dǎo)的抗傷害作用大鼠脊髓里有明顯的調(diào)節(jié)作用，類(lèi)似疼痛病人停用嗎啡后表現(xiàn)出對(duì)刺激敏感性增強(qiáng)或夸大痛覺(jué)反應(yīng)的現(xiàn)象。Lee等［9］研究表明，選擇性地阻斷神經(jīng)末梢代謝性谷氨酸受體 5(metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5)、PKCε、γ受體，可以為慢性肌肉疼痛如顳頜關(guān)節(jié)紊亂癥(disorders of temporomandibular joint)的治療提供新思路。Chiu等［10］研究表明，大鼠脊髓在NMDA調(diào)控下由可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(cocaine and amphetamine regulated transcript peptide，CARTp)產(chǎn)生的傷害性反應(yīng)增強(qiáng)是通過(guò)PKC和蛋白激酶A(protein kinase，PKA)信號(hào)通道完成的。

4 NO調(diào)控著熱痛覺(jué)過(guò)敏

NO在神經(jīng)組織中是一種新型的生物信使分子。近來(lái)研究表明，NO在熱痛覺(jué)過(guò)敏中起著關(guān)鍵性的作用。在福爾馬林足底注射、外周結(jié)扎坐骨神經(jīng)法所致疼痛模型上，經(jīng)腹腔注射、側(cè)腦室或口服給小鼠NOS抑制劑NG-硝基-左旋精氨酸甲酯(NG-nitro-L-arginine-methlester，L-NAME)，均表現(xiàn)出明顯而持久的抗傷害作用。

此外，NOC-18鞘內(nèi)注射后，可明顯地縮短結(jié)扎坐骨神經(jīng)后痛覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生的時(shí)間，此種對(duì)熱痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)展的加速效應(yīng)可被血紅蛋白(hemoglobin，Hb)完全抑制，但美蘭對(duì)這種加速無(wú)影響。這一結(jié)果提示NO也可通過(guò)一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP)以外的通路來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。

Chacur等［11］研究表明，在選擇切斷大鼠坐骨神經(jīng)的疼痛模型上，傷害性刺激導(dǎo)致的脊髓內(nèi)神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)增加可使NO在病變的神經(jīng)末梢內(nèi)增多。Chen等［12］研究表明，在弗氏佐劑所致熱痛覺(jué)過(guò)敏的大鼠上，NOS升高使細(xì)胞因子如α-腫瘤壞死子(tumor necrosis factor-alpha，α-TNF)表達(dá)上調(diào)。Hervera 等［13］研究表明，末梢應(yīng)用NO供體NOC-18可能會(huì)在阿片受體(delta-opioid receptor，DOR)激動(dòng)劑引起的大鼠慢性疼痛中起到局部抗傷害作用。這為局部抗炎性疼痛治療提供了可能性。Kolesnikov［14］等研究表明，在甲醛致痛的大鼠的脊髓內(nèi)，nNOS的亞型(nNOS-2)作用相反，能減輕痛覺(jué)。這說(shuō)明nNOS的復(fù)雜性，可能與nNOS 的剪接變異體(splice variants)有關(guān)。Garrido-Suárez［15］等研究表明，在角叉菜膠致炎性痛的大鼠模型上，電刺激所致痛覺(jué)過(guò)敏可以被左旋精氨酸環(huán)鳥(niǎo)苷酸通路(L-arginine-NOS-NO-cGMP pathway)所拮抗。

5 EAAs及其受體與PKC、NO之間相互影響

在致痛覺(jué)過(guò)敏因素的作用下，NMDA或其它EAA受體被激活，表達(dá)上調(diào)，引起鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。細(xì)胞內(nèi)鈣升高可激活NOS，使其表達(dá)增多，活性增高，進(jìn)而使NO的生成增多。NO作為細(xì)胞內(nèi)信使通過(guò)cGMP等途徑進(jìn)一步引起一系列變化而導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。同時(shí)NO生成也可影響NMDA等EAA受體的功能。在培養(yǎng)的大鼠腦神經(jīng)元中，NO可調(diào)節(jié)NMDA受體，激活并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加。

至于PKC與NOS之間，PKC激動(dòng)劑佛波醇脂(phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA)和抑制劑燈盞花素乙(chelerythrine，CH)分別能促進(jìn)或抑制 NOS的生成。Hwi-Seok等［16］研究表明，NOS抑制劑L-NAME、NO敏感的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑1H-［1，2，4］噁二唑［4，3-a］喹喔啉-1-酮(1H-［1，2，4］Oxadiazolo［4，3-a］quinoxalin-1-one，ODQ)和 PKC 抑制劑 GF109203X 明顯降低福爾馬林所致的炎性疼痛。

EAA的釋放和隨之EAA受體的激活以及與之相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)變化，在痛覺(jué)過(guò)敏的形成中發(fā)揮了重要作用。熱痛覺(jué)過(guò)敏的形成主要是NMDA受體的激活和隨之PKC、NO.cGMP級(jí)聯(lián)反應(yīng)的形成;機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏的形成主要是AMPA與代謝性受體激活和隨之的磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)和環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)的激活。NMDA、PKC與NO之間相互作用，共同調(diào)控著痛覺(jué)過(guò)敏。

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R 441.1

A

1002－7386(2011)15－2344－04

10.3969/j.issn.1002 －7386.2011.15.066

067000 河北省承德市，承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院生理教研室

1.2 痛覺(jué)過(guò)敏的類(lèi)型 皮膚或周?chē)M織損傷可引起各種感覺(jué)敏感性增強(qiáng)的疼痛稱痛覺(jué)過(guò)敏。初級(jí)痛覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生于受損部位，二級(jí)痛覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生于鄰近未受損部位的組織、皮膚或遠(yuǎn)距離及深部組織。通過(guò)進(jìn)一步研究痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生機(jī)理表明，初級(jí)痛覺(jué)過(guò)敏主要是由于外周受損部位神經(jīng)末梢傷害性感受器不斷受到刺激產(chǎn)生的，而二級(jí)痛覺(jué)過(guò)敏為神經(jīng)中樞尤其脊髓神經(jīng)元興奮性發(fā)生改變所致。根據(jù)測(cè)試方法及組織對(duì)不同刺激的感受，痛覺(jué)過(guò)敏分為熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏。前者指皮膚損傷后產(chǎn)生持續(xù)性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏，原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生在組織損傷部位，表現(xiàn)為熱刺激的反應(yīng)增強(qiáng);后者指繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生在損傷周?chē)恼＝M織，表現(xiàn)為對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，如輕觸刺激誘發(fā)疼痛。在實(shí)驗(yàn)室里對(duì)熱刺激痛覺(jué)過(guò)敏觀測(cè)，熱板法是研究動(dòng)物對(duì)傷害性刺激反應(yīng)的常用方法，但不太適用于神經(jīng)損傷后的動(dòng)物。目前較常用的是Hargreaves發(fā)明的熱輻射刺激的方法。采用一定功率之輻射熱，從下向上照射動(dòng)物之腳底，測(cè)試其回縮潛伏期(熱刺激回縮潛伏期)，或采用后腳浸泡方法測(cè)試一定溫度下后腳回縮潛伏期。也有采用不同溫度的熱探頭刺激以觀測(cè)后腳回縮閾值。對(duì)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏的觀測(cè)，一般可應(yīng)用軟毛刷或鉛筆頭輕觸動(dòng)物的皮毛以測(cè)試動(dòng)物對(duì)輕觸覺(jué)刺激的反應(yīng)。目前較常用的方法是應(yīng)用系列的Von Frey針絲壓迫皮膚以產(chǎn)生不同程度的壓力(幾毫克至幾百克)。

1.3 動(dòng)物疼痛模型 包括機(jī)械刺激致痛模型(小腸擴(kuò)張模型，輸尿管結(jié)石痛模型)、溫度變化致痛模型(熱輻射刺激法，甩尾發(fā))、化學(xué)因素致痛模型(扭體實(shí)驗(yàn)，甲醛致痛模型，角叉菜膠炎癥模型，大鼠上切牙牙髓炎疼痛模型，大鼠輸尿管膀胱炎癥疼痛模型)、中樞病理性疼痛模型、周?chē)窠?jīng)損傷模型(慢性縮窄性損傷，坐骨神經(jīng)部分損傷，脊神經(jīng)選擇結(jié)扎，坐骨神經(jīng)分支選擇損傷)、癌痛模型(大鼠脛骨骨癌疼痛模型，小鼠骨癌疼痛模型)等。

2011－05－21)