髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1的研究現(xiàn)狀

邢亞威 王星冀

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型炎癥激發(fā)受體，主要表達(dá)在中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞膜表面，屬于免疫球蛋白超家族的糖蛋白。sTREM-1是TREM-1的可溶形式，是其分泌亞型，在炎癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TREM-1與機(jī)體細(xì)菌感染相關(guān)的炎癥有關(guān)，在炎性反應(yīng)的觸發(fā)和放大過程中起著重要的作用。在炎性疾病中，TREM-1廣發(fā)分布于肺組織、皮膚及淋巴結(jié)，在嗜中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞源性細(xì)胞上高表達(dá)。TREM-1有促進(jìn)炎性因子分泌、誘導(dǎo)促炎因子、腫瘤壞死因子及細(xì)胞細(xì)胞趨化因子的作用。本文就TREM-1在各類疾病中的作用綜述如下。

1 呼吸系統(tǒng)

戴然然等［1］研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性肺炎患者血清sTREM-1水平(9．89 ±6．13)ng/ml較正常對照組(3．37 ±1．67)ng/ml顯著升高(P ＜0．05);重癥肺炎患者 sTREM-1 水平(12．65 ±6．37)ng/ml較非重癥肺炎患者(9．14±5．91)ng/ml顯著升高(P ＜0．05)，推斷其可用于細(xì)菌性肺炎的診斷。另有研究發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者誘導(dǎo)痰中sTREM-1、TNF-α及IL-10水平顯著高于正常對照組，且隨病情加重而上升，病情好轉(zhuǎn)而下降，提示sTREM-1可能是一種促炎介質(zhì)，其變化趨勢能反映病情轉(zhuǎn)歸，可望成為一種炎癥標(biāo)志物反映氣道局部炎癥水平［2］。王耀煒等［3］研究脂多糖刺激小鼠肺泡巨噬細(xì)胞后在不同時間點TREM-1蛋白及TNF-α的表達(dá)顯示，脂多糖刺激3 h后，TREM-1及TNF-α的表達(dá)急劇上升達(dá)到最高，12 h開始大幅度下降，24 h基本達(dá)到正常，且兩者的表達(dá)高度正相關(guān)(r=0．825，P＜0．01)。從而證明了脂多糖刺激促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞TREM-1的表達(dá)，TREM-1可能通過某種途徑擴(kuò)大炎性反應(yīng)。在胸腔積液的研究中發(fā)現(xiàn)［4］，細(xì)菌性胸腔積液中sTREM-1濃度明顯高于結(jié)核性、惡性腫瘤性和單純性漏出液。胸水sTREM-1的濃度可以作為判斷細(xì)菌感染的參考指標(biāo)。但是關(guān)于sTREM-1確切的信號傳導(dǎo)機(jī)制、明確的配體尚不明了，能否成為呼吸系統(tǒng)疾病新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚需大量的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

2 消化系統(tǒng)

張蜀瀾等［5］研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎活動期患者，外周血單個核細(xì)胞中TREM-1 mRNA的表達(dá)水平遠(yuǎn)較緩解期患者和正常對照組升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明TREM-1 mRNA的表達(dá)與潰瘍性結(jié)腸炎的疾病活動程度相關(guān)，TREM-1確實參與了潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥進(jìn)展，但是其具體機(jī)理尚不明了。有觀點認(rèn)為是細(xì)菌或真菌作用激發(fā)了TREM-1的表達(dá)，TREM-1的表達(dá)雖不能加強自身免疫性疾病，但能激發(fā)炎癥因子的合成;也有觀點認(rèn)為TREM-1作為一種炎癥介質(zhì)在維持腸粘膜屏障中發(fā)揮作用。在急性胰腺炎的研究中發(fā)現(xiàn)［6］，輕、重型急性胰腺炎患者和正常人白細(xì)胞TREM-1 mRNA的表達(dá)(分別為0．7714 ±0．2744，1．0918 ±0．3313 和 0．4587 ±0．1749)有顯著差異(P＜0．05)，急性胰腺炎患者白細(xì)胞TREM-1 mRNA的表達(dá)明顯高于正常人，且與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示TREM-1在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展過程中可能有重要作用。李占飛等［7］在膽道感染患者的研究中發(fā)現(xiàn)，膽道感染者外周血TREM-1mRNA表達(dá)水平較對照組明顯升高，重癥膽管炎組較非重癥組表達(dá)水平高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05);研究組外周血TREM-1與TNF-α表達(dá)水平呈高度正相關(guān)(r=0．752，P＜0．01)，以上結(jié)果說明TREM-1在膽道感染的發(fā)生中起重要的作用，為進(jìn)一步研究膽道感染所致膿毒癥的治療靶點提供了新的依據(jù)。在胃潰瘍的研究中發(fā)現(xiàn)，sTREM-1在幽門螺桿菌陽性患者的胃黏膜組織中水平明顯高于幽門螺桿菌陰性者;治療前后sTREM-1在胃黏膜組織中水平有明顯差異(P ＜0．05)［8］。說明sTREM-1作為一個獨立因素參與胃潰瘍的發(fā)生。但其作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3 心血管系統(tǒng)

泡沫細(xì)胞是動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出現(xiàn)的特征性病理細(xì)胞，主要來源于血液單核細(xì)胞與血管中膜平滑肌細(xì)胞。經(jīng)過體外細(xì)胞培養(yǎng)，單核細(xì)胞U937在十四烷酰佛波酯乙酸酯刺激下分化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，后者在氧化型低密度脂蛋白培養(yǎng)液中可轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)TREM-1 mRNA在泡沫細(xì)胞的表達(dá)明顯高于低密度脂蛋白組的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞和十四烷酰佛波酯乙酸酯組的U937細(xì)胞的表達(dá)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05);培養(yǎng)細(xì)胞上清液中TNF-α和IL-8分泌量在氧化型低密度脂蛋白培養(yǎng)液中明顯高于十四烷酰佛波酯乙酸酯組(P＜0．05)［9］。此結(jié)果表明TNF-α和IL-8分泌量與TREM-1有共同的趨勢，三者之間可能存在某些聯(lián)系。這些因子在動脈硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，共同參與了動脈粥樣硬化的形成，但其具體機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

4 婦產(chǎn)科

錢如云等［10］研究sTREM-1在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)和作用發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者與正常對照組相比，血清中及腹腔液中sTREM-1濃度明顯升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，而且腹腔液中的濃度明顯高于血清中的濃度(P＜0．05)。表明TREM-1在在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展機(jī)制中具有重要作用，而且可能成為一個潛在的治療靶點。目前子宮內(nèi)膜異位癥的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有觀點認(rèn)為IL-8、IL-6及TNF-α等細(xì)胞因子在異位內(nèi)膜的粘附、增值以及局部血管的形成中起著重要作用，TREM-1mRNA的高表達(dá)促進(jìn)IL-8、IL-6及TNF-α等細(xì)胞因子的分泌，最終促成子宮內(nèi)膜異位癥的形成。

5 外科

多發(fā)傷常引起嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)和膿毒癥，導(dǎo)致器官功能損害和衰竭。檢測多發(fā)傷患者傷后不同時間外周血白細(xì)胞中TREM-1mRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)患者外周血白細(xì)胞TREM-1mRNA表達(dá)水平明顯升高，第2天達(dá)最高，其后逐步下降，但至第7天仍高于對照組［11］。傷后第2天和第7天，膿毒癥組表達(dá)水平顯著高于非膿毒癥組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。認(rèn)為TREM-1激活后，可上調(diào)其下游的IL-1、TNF-α及GM-CSF等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制抗炎性反應(yīng)因子IL-10的表達(dá)，與這些下游細(xì)胞因子之間形成一個正反饋的自分泌調(diào)節(jié)回路，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生和級聯(lián)放大。TREM-1在多發(fā)傷患者全身炎性反應(yīng)膿毒癥的發(fā)生中起重要作用。為膿毒癥的靶點治療奠定了實驗基礎(chǔ)。

總之，近年來國內(nèi)外對TREM-1的研究取得了很大的成果，目前較肯定的是TREM-1在宿主細(xì)菌感染免疫應(yīng)答中的調(diào)節(jié)及激活后細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為，當(dāng)TREM-1與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促發(fā)下游多種介質(zhì)的磷酸化，激活中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎性因子的分泌［12］。在炎癥性疾病中其能顯著放大由脂多糖等細(xì)菌產(chǎn)物引發(fā)的急性炎性反應(yīng)。另外還發(fā)現(xiàn)其不僅與細(xì)菌感染的急性炎癥有關(guān)，還與病毒感染性炎癥、非特異性慢性炎癥、缺血再灌注損傷、燒傷、甚至腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，是反應(yīng)感染的新指標(biāo)，它的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是近年來炎癥反應(yīng)發(fā)生機(jī)制研究中最重要的進(jìn)展之一，其作用機(jī)制及其被作為新的抗炎治療靶點，受到越來越多的重視。

1 戴然然，劉嘉琳，周敏，等．血清可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1檢測在細(xì)菌性肺炎診斷中的意義．診斷學(xué)理論與實踐，2010，5:486-490．

2 曾勉，唐朝霞，何婉媚，等．重癥肺炎患者氣道內(nèi)可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1及TNF-α、IL-10水平的變化．中山大學(xué)學(xué)報，2011，1:60-66．

3 王耀煒，高曉玲，劉卓拉．髓系細(xì)胞觸發(fā)受體在肺泡巨噬細(xì)胞傷的表達(dá)．山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，40:580-582．

4 黃陸穎，巫艷彬，江靜，等．胸腔積液可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1水平及意義．臨床薈萃，2010，23:2040-2042．

5 張蜀瀾，李麗君，胡朝軍，等．潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血單個核細(xì)胞中TREM-1mRNA的表達(dá)及其臨床意義．中華檢測醫(yī)學(xué)雜志，2009，32:1349-1353．

6 王大禹，夏睿娟，劉正人，等．髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1mRNA在急性胰腺炎中的表達(dá)．中國普通外科雜志，2004，6:460-462．

7 李占飛，尹艷華，白祥軍，等．髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1在膽道感染患者中的表達(dá)．中國普通外科雜志，2004，7:506-509．

8 Koussoulas V，Vassiliou S，Spyridaki E，et al．Evidence for the of gastric mucosa at the secretion of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in peptic ulcer disease．World Journal of Gastroenterology，2007，13:4610-4614．

9 王宇石，劉心剛，鄭楊．TREM-1、TNF-α和IL-8在單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中的表達(dá)．吉林大學(xué)學(xué)報，2010，2:316-319．

10 錢如云，劉嘉茵．Trem-1在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)．生殖與避孕，2007，3:182-185．

11 李占飛，白祥軍，尹艷華，等．多發(fā)傷病人外周血髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1的表達(dá)與意義．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004，20:36-38．

12 Turnbull IR，Mc Dun JE，Ta Kai T，et al．DAP12 amplifies inflammation and increases mortality from endotoxemia and septic peritonitis．Exp Med，2005，202:363-369．