2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯及其衍生物的合成

馬軍營(yíng)，鮑 豐，孫超偉，白爭(zhēng)輝，華 林

(河南科技大學(xué)化工與制藥學(xué)院，河南洛陽(yáng)471003)

0 前言

藥理實(shí)驗(yàn)表明:許多間苯二酚類大環(huán)內(nèi)酯(如Aigiacomycin A-E［1］，Resor-cylide［2］，Lasiodiplodin［3］，Redicicol［4］等)和含有間苯二酚結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物(如Zearalenone［5］，Pochnins A-F［6］，Gustastatin［7］等)具有抗腫瘤、抗菌、抗瘧疾及抗動(dòng)物體內(nèi)P388白血病等生理活性［8－10］。尤其是20世紀(jì)80年代，從海洋生物紅樹上的子囊菌類(Aigialus parvus)中提取的 Hypothemycin［1］和2002年 Isaka在 Aigialus parvus BCC5311的次生代謝物中分離的十四元環(huán)間苯二酚類大環(huán)內(nèi)酯Aigiacomycin A-E［1］，具有較強(qiáng)的抗瘧疾活性，引起了有機(jī)化學(xué)工作者的研究興趣，并進(jìn)行了大量的合成工作。2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯及其衍生物是合成這類間苯二酚類大環(huán)內(nèi)酯的重要中間體［11］。為此，本文以乙酰乙酸甲酯為原料，擬采用直線型的合成方法，經(jīng)芳環(huán)化、羥基酯化、氧化、水解、羥基甲醚化等反應(yīng)，對(duì)2－甲酰基－4，6－二羥基苯甲酸甲酯及其衍生物進(jìn)行了合成。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

熔點(diǎn)測(cè)定采用Kofler型熔點(diǎn)儀(未校正);核磁共振氫譜和核磁共振碳譜采用Bruker AM-300型核磁共振譜儀測(cè)定(TMS為內(nèi)標(biāo));質(zhì)譜數(shù)據(jù)用ZAB-HS型質(zhì)譜儀測(cè)定。所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。柱層析硅膠(200～300目，試劑級(jí))和薄層析硅膠(GF254，化學(xué)純)為青島海洋化工有限公司生產(chǎn)，絕對(duì)無(wú)水乙醚和四氫呋喃用鈉砂加熱回流干燥二苯甲酮檢測(cè)變藍(lán)，其他溶劑按標(biāo)準(zhǔn)方法處理。

1.2 合成思路與合成路線設(shè)計(jì)

根據(jù)2－甲酰基－4，6－二甲氧基苯甲酸甲酯及其衍生物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，首先以乙酰乙酸乙酯為原料，在強(qiáng)堿氫化鈉和正丁基鋰催化下，通過(guò)改進(jìn)Vattas芳構(gòu)化方法生成了2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5);其在硫酸催化下與乙酸酐反應(yīng)，生成2，4－乙酰氧基－6－甲基苯甲酸甲酯(4);化合物(4)在酸性條件下經(jīng)三氧化鉻氧化制得2，4－乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(3);化合物(3)在甲醇中回流，得到目標(biāo)產(chǎn)物2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯(2)。為了拓展化合物(2)在間苯二酚類大環(huán)內(nèi)酯合成中的適用范圍，又將化合物(2)與碳酸鉀和碘甲烷反應(yīng)合成化合物(2)的二甲醚化產(chǎn)物——2－甲?；?，6－二甲氧基苯甲酸甲酯(1a)，將化合物(3)在水合硫酸鐵催化下回流得到化合物(2)的二乙酰氧基化產(chǎn)物——2－甲酰基－4，6－二甲氧基苯甲酸甲酯(1b)?；诖撕铣伤悸?，2－甲?；?，6－二羥基苯甲酸甲酯及其衍生物的合成路線見(jiàn)圖1。此合成方法具有原料價(jià)廉易得、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高等特點(diǎn)。

圖1 2－甲酰基－4，6－二羥基苯甲酸甲酯及其類似物的合成路線

1.3 合成與結(jié)構(gòu)表征

1.3.1 2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5)的制備

在氬氣保護(hù)下向250 mL三口燒瓶中分別加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的NaH 6.60 g(165 mmol)和150 mL無(wú)水四氫呋喃，用冰水浴將溫度控制在0℃，向反應(yīng)體系中緩慢滴加17.41 g(150 mmol)乙酰乙酸甲酯。滴加完畢后繼續(xù)在0℃下攪拌10 min，再緩慢滴加摩爾濃度為2.5 mol/L的n-Bu-Li溶液30 mL(75 mmol)后逐漸升至室溫。反應(yīng)24 h后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，并使反應(yīng)液呈酸性(pH=2)。加入少量固體氯化鈉，用乙酸乙酯萃取(4×100 mL)，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾、減壓蒸去溶劑和未反應(yīng)的乙酰乙酸甲酯，殘余液用乙酸乙酯重結(jié)晶得到2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5)無(wú)色晶體6.83 g，產(chǎn)率為50%。熔點(diǎn)139～140℃(文獻(xiàn)［12］為138～140℃)。1H NMR(300 MHz，CD3COCD3)，δ:2.42(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，6.23(s，1H，Ar－H)，6.27(s，1H，Ar－H);13C NMR(75 MHz，CD3COCD3)，δ:23.52，51.49，100.77，104.43，111.65，143.55，162.77，165.20，172.19;MS(質(zhì)荷比):182(M+)，150，122，94，77，69，39。

1.3.2 2，4－二乙酰氧基－6－甲基苯甲酸甲酯(4)的制備

向10 mL錐形瓶中分別加入3.66 g(20 mmol)2，4－二羥基－6－甲基苯甲酸甲酯(5)、6 mL(30.3 mmol)乙酸酐和兩滴濃硫酸，快速攪拌使化合物(5)迅速溶解。10 min后待反應(yīng)體系變澄清時(shí)，將反應(yīng)液傾入盛有10.00 g碎冰的燒杯中，碎冰融化后有大量白色固體析出。抽濾，冰水洗滌，白色固體置于放有五氧化二磷的真空干燥器中干燥，得2，4－二乙酰氧基－6－甲基苯甲酸甲酯白色粉末狀固體(4) 5.11 g，產(chǎn)率96%。熔點(diǎn)45～47℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:2.26(s，3H，CH3CO-)，2.28(s，3H，CH3CO-)，2.40(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，CH3O-)，6.80(d，1H，J=1.8 Hz，ArH)，6.89(d，1H，J=1.8 Hz，ArH);13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:20.70，21.01，21.33，52.45，114.47，121.53，140.03，149.53，151.97，166.53，168.89，169.11;MS(質(zhì)荷比):266(M+)，235，224，193，182，150，122，94.77，43。

1.3.3 2，4－二乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(3)的制備

向250 mL圓底燒瓶中分別加入5.32 g(20 mmol)化合物(4)、50 mL乙酸、34 mL乙酸酐和6 mL濃硫酸。在0℃攪拌下2 h內(nèi)分批加入6.03 g(60mmol)CrO3，在0℃下反應(yīng)3 h后，將反應(yīng)物傾入盛碎冰的燒杯中，加入過(guò)量Na2S2O5，用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，有機(jī)層分別用飽和Na2CO3溶液、水、飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1)得2，4－二乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯白色固體(3)4.28 g，產(chǎn)率56%。熔點(diǎn)129～130℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:2.11(s，6H，CH3CO-)，2.27(s，3H，CH3CO-)，2.31(s，3H， CH3CO-)，3.88(s，3H，OCH3)，7.06(s，1H，ArH)，7.27(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，CH);13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:20.63，21.08，52.73，86.37，117.88，118.09，121.40，122.47，136.79，149.38，152.17，164.74，168.31，168.63;MS(質(zhì)荷比):382(M+)，340，298，280，266，237，196，165，136，108，77，69，43。

1.3.4 2，4－二羥基－6－甲酰基苯甲酸甲酯(2)的制備

向裝有冷凝管的25 mL圓底燒瓶中分別加入0.38 g(1 mmol)化合物(3)、9 mL甲醇、2 mL H2O和一滴硫酸。加熱回流2 h后，冷卻至室溫，加飽和NaHCO3溶液，調(diào)節(jié)pH=7，用乙醚萃取(3×20 mL)。有機(jī)層分別用水、飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=2∶1)得2，4－二羥基－6－甲?；郊姿峒柞?2)白色固體0.18 g，產(chǎn)率96%。熔點(diǎn)186～187℃。1H NMR(300 MHz，CD3CO-CDCl3)，δ:3.81(s，3H，CH3O)，4.07～4.16(br.，2H，-OH)，6.22(s，1H，CHO)，6.46(d，1H，J=1.8 Hz，ArH)，6.53(s，1H，J=1.8 Hz，ArH);13C NMR(75 MHz，CD3COCDCl3)，δ:52.87，104.22，104.77，108.13，137.73，161.90，162.45，169.08，169.37;MS(質(zhì)荷比): 196(M+)，165，151，137，123，108，81，77。

1.3.5 2，4－甲氧基－6－甲?；郊姿峒柞?1a)的制備

向25mL圓底燒瓶中分別加入0.196 g(1mmol)化合物(2)、0.35 g(2.5mmol)K2CO3、10mL丙酮和0.14 mL(2.2 mmol)碘甲烷。加熱回流4 h后，過(guò)濾，濃縮，用乙醚萃取(3×20 mL)，有機(jī)相分別用水、飽和NaCl液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 10∶1)得化合物(1a)粗產(chǎn)品。用丙酮重結(jié)晶得純白色固體化合物(1a)0.15 g，產(chǎn)率70%。熔點(diǎn)114～ 115℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:3.56(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，COOCH3)，6.11(s，1H，CHO)，6.48(s，1H，ArH)，6.57(s，1H，ArH)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:56.33，99.31，100.78，101.54，107.67，149.75，159.57，166.68，167.35;MS(質(zhì)荷比):224(M+)，223，209，193，179，165，149，106，91，77。

1.3.6 2，4－乙酰氧基－6－甲?；郊姿峒柞?1b)的制備

向裝有冷凝管的25 mL圓底燒瓶中分別加入0.196 g(0.5 mmol)化合物(3)、20 mL CH2Cl2和0.025 g Fe2(SO4)3x H2O。加熱回流20 min后，反應(yīng)混合物過(guò)濾除去催化劑，濃縮，殘余液經(jīng)柱層析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1)得到白色固體(1b)0.27 g，產(chǎn)率為95%。熔點(diǎn)120～125℃。1H NMR(CDCl3，300 MHz)，δ:2.28(s，3H，CH3CO)，2.29(s，3H，CH3CO)，3.92(s，3H，OCH3)，7.37(d，1H，J=2.1 Hz，ArH)，7.51(s，1H，J=2.1 Hz，ArH)，10.04(s，1H，CHO)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)，δ:20.53，20.88，52.93，120.47，121.92，124.23，136.50，149.40，152.28，164.57，168.09，168.34，188.65。MS(質(zhì)荷比):280(M+)，279，249，237，207，195，136，97，85，71，57，43。

2 結(jié)果與討論

2.1 二乙?；衔?3)水解反應(yīng)的處理

據(jù)文獻(xiàn)［12］報(bào)道，2，4－二乙酰氧基－6－(二乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(3)在乙醇/水體系中，以濃硫酸為催化劑水解可得到2，4－二羥基－6－甲?；郊姿峒柞?2)，但在得到的產(chǎn)物(2)的質(zhì)譜圖中發(fā)現(xiàn)M+(196)豐度很低，而質(zhì)荷比(210)豐度很高。推測(cè)這是由于在乙醇－水中水解時(shí)，化合物(3)的甲酯與體系中的乙醇發(fā)生了酯交換反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(2)的乙酯異構(gòu)體，導(dǎo)致質(zhì)荷比(210)峰的出現(xiàn)。于是本文采用了甲醇代替乙醇進(jìn)行水解反應(yīng)，順利得到了化合物(2)。

2.2 化合物(2)水解反應(yīng)后處理方法的改進(jìn)

據(jù)文獻(xiàn)［12］報(bào)道，化合物(3)水解反應(yīng)后處理的程序是先加飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=2，高溫減壓除去甲醇和水得固體化合物，固體化合物再用乙醚研磨、過(guò)濾，用乙醚洗滌數(shù)次后合并有機(jī)相，經(jīng)過(guò)濃縮后得到2，4－二羥基－6－甲?；郊姿峒柞?2)。由于此操作過(guò)程易使化合物(2)在高溫下氧化，收率降低(產(chǎn)率為65%)。為此，本文采用了液相萃取法，即用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的鹽酸酸化至pH=3，再用乙醚萃取(4×20 mL)，有機(jī)相分別用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)過(guò)減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，收率達(dá)到96%，比文獻(xiàn)［12］的方法收率提高了47.6%。

2.3 化合物(1b)的合成比化合物(1a)原子更經(jīng)濟(jì)

2，4－甲氧基－6－甲?；郊姿峒柞?1a)是由化合物(3)經(jīng)過(guò)水解、甲醚化得到，而2，4－乙酰氧基－6－甲?；郊姿峒柞?1b)直接由化合物(3)水解得到，其也是重要的中間體，相對(duì)而言，化合物(1b)比化合物(1a)的合成原子更經(jīng)濟(jì)。

3 結(jié)論

以乙酰乙酸乙酯為原料，采用直線型合成方法，經(jīng)芳環(huán)化、羥基酯化、氧化、水解等4步反應(yīng)，以25.8%總收率得到了6－甲?；?，4－二羥基苯甲酸甲酯(2);為了拓展其應(yīng)用范圍，又將化合物(2)通過(guò)酚羥基保護(hù)、將化合物(3)在水合硫酸鐵的催化下直接水解分別得到了適應(yīng)不同反應(yīng)條件的類似物(1a)和(1b);通過(guò)對(duì)Vlattas方法的改進(jìn)，提高了6－甲?；?，4－二羥基苯甲酸甲酯的收率，并對(duì)所有合成的中間體和目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了核磁共振1H譜和13C譜及質(zhì)譜的表征。

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