卒中后肢體痙攣治療的研究進(jìn)展

陳莉琳，黃牡丹，鄭海清

《中國腦卒中防治報(bào)告2018》顯示：目前我國卒中現(xiàn)患人數(shù)約1242萬，每年新發(fā)卒中約403.09/10萬[1]，卒中后肢體痙攣的發(fā)生率約40%[2-3]。痙攣是一種上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷綜合征，是以速度依賴的牽張反射增強(qiáng)及腱反射亢進(jìn)為特征的運(yùn)動(dòng)、感覺障礙。目前卒中后肢體痙攣治療的手段主要為藥物治療和非藥物治療，由于痙攣發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚未明確，導(dǎo)致理論上可行的治療手段多樣，但各種治療方案的標(biāo)準(zhǔn)無法一致。本文就卒中后肢體痙攣治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物治療在卒中后肢體痙攣治療中的應(yīng)用

1.1 口服藥物 目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于痙攣治療的口服藥物有巴氯芬、替扎尼定、丹曲林三種[4]。巴氯芬為γ-氨基丁酸的衍生物，可與γ-氨基丁酸受體結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；替扎尼定是中樞α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，作用于腦和脊髓的突觸前α2受體，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；丹曲林是阿諾堿受體結(jié)合劑，通過影響鈣離子的釋放，達(dá)到松弛肌肉的治療效果。雖然抗痙攣口服藥物可以部分緩解痙攣，但其存在不能靶向結(jié)合痙攣肢體的神經(jīng)突觸，治療效果隨時(shí)間遞減，有毒副作用（如嗜睡、認(rèn)知障礙、靜脈血栓等）等問題，故臨床上并不單獨(dú)應(yīng)用口服藥物緩解痙攣，而是結(jié)合其他康復(fù)治療手段進(jìn)行綜合的抗痙攣治療[5]。

1.2 注射藥物 常用于肢體痙攣治療的注射藥物有巴氯芬、酒精、苯酚及肉毒毒素。作用機(jī)制亦為結(jié)合γ-氨基丁酸，抑制興奮性遞質(zhì)的釋放，鞘內(nèi)注射巴氯芬主要用于中度痙攣患者的治療，一般采用鞘內(nèi)持續(xù)緩慢泵入的注射方式，鞘內(nèi)注射巴氯芬，其在改善患者疼痛、提高生活質(zhì)量和提升個(gè)人滿意度上優(yōu)于傳統(tǒng)口服藥物[6]。

注射用酒精和苯酚可通過損傷支配痙攣肌肉神經(jīng)的神經(jīng)軸突，使神經(jīng)纖維脫髓鞘達(dá)到治療痙攣的效果，注射位點(diǎn)為運(yùn)動(dòng)纖維進(jìn)入肌肉處，其治療費(fèi)用僅為肉毒毒素的1%[7]，且起效快。但其選擇性低，易致感覺障礙和軟組織纖維化，限制了這類藥物的應(yīng)用。

對(duì)痙攣肌肉的神經(jīng)肌肉接頭位點(diǎn)進(jìn)行肉毒毒素注射可暫時(shí)遏制痙攣，以輔助其他治療手段實(shí)現(xiàn)痙攣“緩釋期”的治療效應(yīng)最大化[8]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的肉毒毒素生物制劑有A型肉毒毒素、B型肉毒毒素及A型肉毒毒素中的xvfs亞型。注射用肉毒毒素比注射用巴氯芬、酒精及苯酚的安全性更高、效果更顯著[9]，但部分患者在注射肉毒毒素一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)肉毒毒素耐受、治療效果不佳的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道這可能與肉毒毒素中和抗體的產(chǎn)生相關(guān)，而中和抗體的產(chǎn)生則與高劑量、短間期、多次注射等因素有關(guān)[10]。但有研究表明使用中和抗體診斷肉毒毒素耐受的特異性為99.6%，敏感性僅為56%，即中和抗體不一定會(huì)導(dǎo)致肉毒毒素耐受的發(fā)生，注射療效的差異還可能與注射靶肌肉、注射劑量以及注射技術(shù)等相關(guān)，具體的原因、機(jī)制仍有待研究闡明[11]。

為了更好地錨定神經(jīng)肌肉接頭位點(diǎn)，減少藥物使用劑量，降低不良事件發(fā)生率，有學(xué)者引入了三維神經(jīng)支配區(qū)成像技術(shù)（3-dimensional innervation zones imaging，3D-IZI）識(shí)別信號(hào)極化反轉(zhuǎn)位點(diǎn)，用以標(biāo)定注射點(diǎn)的三維位置，實(shí)驗(yàn)表明3D-IZI在識(shí)別注射位點(diǎn)具有良好的可信度[12]。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)無論是將神經(jīng)肌肉接頭還是將肌腹作為注射靶點(diǎn)，兩組間的電生理指標(biāo)和臨床指標(biāo)均無明顯差異，這可能與肉毒毒素能抑制膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻止乙酰膽堿釋放到神經(jīng)肌肉接頭處有關(guān)[13]；而2010年的肉毒毒素使用及管理的國際共同聲明中表明，雖然大多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)為大肌肉的注射位點(diǎn)應(yīng)分散，但專家組意見為其療效是否比在神經(jīng)肌肉接頭集中注射更佳仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)，且肉毒毒素注射劑量需因人而異[14]。

綜上所述，痙攣藥物介入的時(shí)機(jī)、劑量、注射靶點(diǎn)及對(duì)藥物不良反應(yīng)的控制，仍是臨床上亟待解決的問題。

2 非藥物治療在卒中后肢體痙攣治療中的應(yīng)用

2.1 傳統(tǒng)療法 目前臨床上最常用的治療痙攣的傳統(tǒng)手段包括：牽伸治療、Bobath技術(shù)、夾板療法、強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法、作業(yè)治療、傳統(tǒng)中醫(yī)治療、體外沖擊波治療、振動(dòng)療法、溫?zé)岑煼袄鋬霪煼ǖ取?/p>

牽伸治療是臨床上最常用的痙攣治療手段，其基于牽伸可使肌節(jié)延展性升高這一理論，應(yīng)用外力牽伸肢體，達(dá)到緩解肌肉痙攣、松解軟組織粘連、改善局部血液循環(huán)等治療效應(yīng)[15]。但有研究表明牽伸治療不能改善痙攣、提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度和緩解疼痛[16]。

姐弟相見，不免要灑淚敘舊。當(dāng)天，在羅香的堅(jiān)持下，喬十二郎解開裹頭布巾，讓她查看額上舊傷。太怕人了！傷疤很大，雙眉以上，幾乎沒有舊時(shí)皮肉，由紫紅到灰黑，都是疤痕，如同頭骨上蒙上一層雜色氈布。左眼角疤痕愈合最差，擰在一起，以致眼角斜吊，形象怪異。

Bobath技術(shù)是指通過抑制不正常的姿勢、病理性反射或異常運(yùn)動(dòng)模式達(dá)到控制痙攣、提高患者日常生活活動(dòng)能力的一種技術(shù)，有臨床試驗(yàn)支持Bobath技術(shù)可以降低卒中后肢體痙攣患者的損傷程度及肌肉張力，促進(jìn)痙攣患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[17]；但有研究表明，對(duì)痙攣肢體進(jìn)行Bobath技術(shù)干預(yù)后，患者H反射潛伏期時(shí)長、H反射波幅最大值/M波波幅最大值等反映脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性的肌電指標(biāo)未見明顯改變，故Bobath技術(shù)改善卒中后肢體痙攣的效用有待進(jìn)一步的研究[18]。

抗痙攣夾板固定患肢于中立位或功能位，以達(dá)到治療痙攣的目的[19]。雖然抗痙攣夾板不需人工護(hù)理、可長時(shí)間應(yīng)用，但臨床研究結(jié)果表明抗痙攣夾板的應(yīng)用并不能降低患者改良Asworth量表（modified Ashworth scale，MAS）評(píng)分、脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性及改善患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度[20]。

強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法（constraint-induced movement therapy，CIMT）則通過限制非偏癱側(cè)手的代償運(yùn)動(dòng)，抑制不良運(yùn)動(dòng)模式，重建有效運(yùn)動(dòng)軌跡緩解痙攣[21]。該治療方法源于“習(xí)得性廢用（learned unuse）”這一理論，即患肢的本體感覺去傳入導(dǎo)致患者傾向于使用健側(cè)手（即使患側(cè)手仍殘存功能）導(dǎo)致患側(cè)手進(jìn)行性功能失用；而痙攣的發(fā)生與本體感覺去傳入有關(guān)，故“習(xí)得性廢用”正反饋式地減少本體感覺傳入，或許促進(jìn)了痙攣的發(fā)生發(fā)展。CIMT可降低卒中后痙攣的電生理指標(biāo)和MAS評(píng)分[22]，但CIMT的具體機(jī)制及治療效益仍需進(jìn)一步探索。

針灸是傳統(tǒng)中醫(yī)療法中常用于痙攣治療的手段之一，目前有研究表明針灸治療可以治療緩解卒中后肢體痙攣。針刺痙攣肌肉的拮抗肌可降低α和γ神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)突觸前抑制；另外，針灸后F波相關(guān)指數(shù)和H反射相關(guān)指數(shù)即時(shí)降低，提示脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在治療后興奮性下降[23]。溫針灸療法結(jié)合艾灸和針灸能提高局部組織的代謝率、擴(kuò)張血管、降低周圍神經(jīng)興奮性，達(dá)到緩解痙攣的效果，溫針灸在解痙、提高患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力方面要優(yōu)于電針療法和純針灸療法[24]。

推拿也是傳統(tǒng)中醫(yī)治療中用以改善卒中后肢體痙攣的手段之一，有研究表明在卒中后3個(gè)月內(nèi)接受推拿治療可明顯降低痙攣肢體的MAS評(píng)分、提高Fugl-Meyer評(píng)分，且效果持續(xù)時(shí)間可長達(dá)6個(gè)月[25]。傳統(tǒng)中醫(yī)治療肌肉電生理指標(biāo)的變化模式、治療機(jī)制以及與其他治療手段在緩解痙攣中作用的比較仍需進(jìn)一步闡明。

體外沖擊波是一種通過物理學(xué)介質(zhì)（空氣或氣體）傳導(dǎo)的機(jī)械性脈沖壓強(qiáng)波，可能通過調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生，影響脊髓神經(jīng)元及肌梭的興奮性，降低肌肉纖維化的程度。2018年一項(xiàng)Meta分析證實(shí)了沖擊波可改善患者M(jìn)AS評(píng)分、改良Tardieu量表評(píng)分、H/M指數(shù)及關(guān)節(jié)活動(dòng)度；但由于F波及H反射潛伏期時(shí)長在治療前后并沒有明顯變化，故作者認(rèn)為體外沖擊波對(duì)痙攣的治療效應(yīng)有待進(jìn)一步研究[26]。

溫?zé)岑煼山档虵波指數(shù)及MAS評(píng)分，提高Brunnstrom分期，改善患者的感覺功能，且溫覺相關(guān)激活區(qū)域囊括基底節(jié)，而基底節(jié)恰是痙攣患者最常受累的部位[31]。石蠟療法是溫?zé)岑煼ǖ囊环N，不僅能改善患肢的痙攣程度、疼痛，且患者在治療后表現(xiàn)出更佳的運(yùn)動(dòng)控制能力[32]。冷凍療法可降低傳入神經(jīng)元及肌梭的敏感性，緩解痙攣，但不能改善患者背屈、跖屈和步態(tài)[33]，目前對(duì)冷凍療法治療卒中后肢體痙攣的研究仍較少，未來仍需進(jìn)一步深入研究其機(jī)制及有效性。

近年來有研究證明，超聲技術(shù)不僅可以用于痙攣的評(píng)估，還可以通過調(diào)節(jié)血管一氧化氮的產(chǎn)生達(dá)到緩解患者痙攣發(fā)生的作用[34]。一項(xiàng)對(duì)比超聲及沖擊波治療卒中后肢體痙攣效果的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，超聲和沖擊波治療均可以改善患者改良版改良Asworth量表（modified modified Asworth scale，MMAS）評(píng)分、關(guān)節(jié)活動(dòng)度及被動(dòng)跖屈力矩，但痙攣的緩解沒有產(chǎn)生有臨床意義的功能改善，也沒有降低脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，且超聲和沖擊波治療組上述指標(biāo)的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。2014年P(guān)icelli等[36]研究發(fā)現(xiàn)超聲治療并不及A型肉毒毒素有效。

綜上所述，傳統(tǒng)康復(fù)治療手段在緩解肢體痙攣上有一定的療效，但各治療手段間的療效差異尚未明晰，上述治療手段緩解痙攣的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

2.2 經(jīng)顱和外周電刺激 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct currency stimulation，tDCS）基于雙側(cè)大腦間競爭抑制模型[37]，利用低強(qiáng)度電流（1～2 mA）作用于目標(biāo)腦區(qū)，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦功能的調(diào)控。tDCS陽極電極片放置在患側(cè)增加目標(biāo)腦區(qū)興奮性，陰極電極片放置在健側(cè)抑制目標(biāo)腦區(qū)的興奮性，健側(cè)電刺激相較于患側(cè)電刺激更能緩解卒中患者的肢體痙攣癥狀[38]；但也有研究表明tDCS治療組和對(duì)照組的痙攣治療效果并無明顯差異[39]。2016年一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)tDCS治療痙攣無效[40]，這可能與納入Meta分析的各組試驗(yàn)樣本量不齊、聯(lián)合治療方案不同、結(jié)果測量手段不統(tǒng)一及臨床數(shù)據(jù)異質(zhì)性大等因素有關(guān)。tDCS在痙攣治療中的療效仍需要多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

外周電刺激可分為經(jīng)脊髓直流電刺激（trans-spinal direct current stimulation，tsDCS）和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，tsDCS既可增加小鼠肌張力，也可以通過下調(diào)Na-K-Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞型1（Na-KCl cotransporter isoform 1，NKCC1）降低小鼠肌張力[41-42]；在T11～T12段對(duì)C3～T6段脊髓損傷患者進(jìn)行tsDCS的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，下肢脊髓反射的波幅增大，閾值降低，對(duì)脊髓環(huán)路的興奮性產(chǎn)生影響[43]，而脊髓興奮性增高正是痙攣發(fā)生的一環(huán)，故tsDCS可能有潛在的痙攣治療效果。TENS則通過調(diào)節(jié)Ⅰa類纖維突觸前抑制，降低MAS評(píng)分、Fmax/Mmax比值，延長H反射潛伏期、改善患者步行功能，但TENS治療前后綜合痙攣評(píng)估量表的評(píng)分無差異[44]。外周電刺激對(duì)痙攣的作用及機(jī)制有待進(jìn)一步的探究。

2.3 經(jīng)顱和外周磁刺激 經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）可通過調(diào)節(jié)腦區(qū)間的興奮性，重組腦網(wǎng)絡(luò)，達(dá)到治療痙攣的效果[45]。TMS的刺激方式主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive TMS，rTMS），短陣快速θ脈沖經(jīng)顱磁刺激（theta burst stimulation，TBS），脈沖參數(shù)可控經(jīng)顱磁刺激（controllable-pulse TMS，cTMS），單θ脈沖經(jīng)顱磁刺激（single-pulse TMS，sTMS），雙θ脈沖經(jīng)顱磁刺激（pair-pulse TMS，pTMS），成對(duì)關(guān)聯(lián)磁刺激和模式化經(jīng)顱磁刺激等。

目前，卒中后腦網(wǎng)絡(luò)變化有以下兩種假說：一是半球間競爭抑制模型，用于描述卒中后結(jié)構(gòu)保留區(qū)大的大腦半球間活動(dòng)，即患側(cè)腦區(qū)活動(dòng)下降，健側(cè)腦區(qū)活動(dòng)相對(duì)增強(qiáng)，導(dǎo)致健側(cè)腦區(qū)競爭性抑制患側(cè)腦區(qū)活動(dòng)；二是替代模型，用于描述結(jié)構(gòu)保留區(qū)小的大腦半球間活動(dòng)，即健側(cè)腦與患側(cè)腦的纖維連接增強(qiáng)，替代偏癱側(cè)肢體的功能[46]。

基于上述理論，有研究使用低頻TMS抑制健側(cè)皮質(zhì)興奮性、高頻TMS興奮患側(cè)皮質(zhì)治療卒中后肢體痙攣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種治療方案均能改善患者痙攣狀態(tài)[47]；還有研究發(fā)現(xiàn)高頻興奮健側(cè)皮質(zhì)會(huì)使患者痙攣加重[48]。上述研究結(jié)果均與競爭抑制假說“健側(cè)腦區(qū)興奮性相對(duì)增高，抑制患側(cè)腦區(qū)活動(dòng)”相符合。但在2018年的一項(xiàng)Meta分析中，研究者們并未發(fā)現(xiàn)可靠證據(jù)證實(shí)rTMS的痙攣治療作用[49]。2019年，F(xiàn)isicaro等[50]在其Meta分析中發(fā)現(xiàn)高頻rTMS可以改善卒中患者痙攣、運(yùn)動(dòng)功能、肢體靈活性、平衡功能、失語、抑郁，而低頻rTMS治療痙攣的證據(jù)不足。綜上所述，抑制健側(cè)大腦活動(dòng)對(duì)痙攣的治療作用并不明晰，TMS緩解痙攣的機(jī)制仍待進(jìn)一步闡明。

T B S 包括連續(xù)性θ 脈沖磁刺激（continuous TBS，cTBS）及間斷θ脈沖磁刺激（intermittent TBS，iTBS）。TBS模擬海馬和皮質(zhì)回路在處理運(yùn)動(dòng)、記憶過程中的產(chǎn)生的θ振蕩波，改變皮質(zhì)的興奮性。cTBS可以通過抑制健側(cè)皮質(zhì)興奮性，降低半球間抑制的程度，達(dá)到改善患者患側(cè)運(yùn)動(dòng)功能的目的[51]，但目前仍未有cTBS對(duì)卒中后肢體痙攣狀態(tài)影響的相關(guān)研究。而iTBS可能通過興奮患側(cè)皮質(zhì)達(dá)到緩解痙攣的作用，但在一項(xiàng)關(guān)于iTBS的Meta分析及系統(tǒng)性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，iTBS治療前后患者的MAS評(píng)分、肌電數(shù)值、生物力學(xué)指標(biāo)均無差異，作者指出這并不能否認(rèn)iTBS在治療痙攣上的作用，iTBS一過性地緩解痙攣的機(jī)制及其長期作用仍待闡明[52-53]。

重復(fù)外周磁刺激（repetitive peripheral magnetic stimulation，rPMS）通過下述兩種機(jī)制增加本體感覺的輸入信號(hào)來治療痙攣：第一種是PMS刺激肌肉產(chǎn)生節(jié)律性收縮，間接興奮機(jī)械感受器（如Ⅰa、Ⅰb及Ⅱ類纖維）；第二種是直接興奮感覺運(yùn)動(dòng)纖維[54]。上述兩種刺激均通過丘腦皮質(zhì)和皮質(zhì)間通路增加M1運(yùn)動(dòng)區(qū)的興奮性從而促進(jìn)功能恢復(fù)及改善痙攣[55]。已有研究證明rPMS可即刻緩解卒中后痙攣[56]，顯著激活對(duì)側(cè)頂葉皮質(zhì)和與扣帶回有纖維聯(lián)系的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，同時(shí)雙側(cè)新紋狀體和小腦激活明顯減少[57]，由此可見rPMS可通過本體感覺神經(jīng)元上傳信息調(diào)節(jié)皮質(zhì)活動(dòng)達(dá)到治療痙攣的效果。有學(xué)者提出使用線圈列陣或者使用多信道功能性磁刺激提高rPMS體表神經(jīng)定位的準(zhǔn)確性及神經(jīng)纖維激活程度的控制能力，并證實(shí)了其有效性[58]。外周磁刺激還可以聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激對(duì)中樞運(yùn)動(dòng)通路進(jìn)行功能狀態(tài)的評(píng)估和診斷。

2.4 新型康復(fù)手段 相較于傳統(tǒng)療法，機(jī)器輔助訓(xùn)練在痙攣治療過程中表現(xiàn)出穩(wěn)定性、可重復(fù)性更高等優(yōu)點(diǎn)[59]，且機(jī)器能整合更多元更客觀的數(shù)據(jù)，實(shí)時(shí)做出回饋患者的生物信息，輔助醫(yī)師修改治療方案。近年來，基于肌動(dòng)圖及肌電圖的多源信息采集整合分析及神經(jīng)生物反饋[60]發(fā)展而來的新型康復(fù)手段是康復(fù)的研究熱點(diǎn)。有研究者使用香農(nóng)熵作為表面肌電生物反饋治療的指標(biāo)有效地改善了患者的痙攣程度和腕關(guān)節(jié)控制能力[61]；2019年，He等[62]研究發(fā)現(xiàn)，肌電結(jié)合生物反饋在降低患者痙攣、提高患者運(yùn)動(dòng)功能、步態(tài)穩(wěn)定、神經(jīng)肌肉控制和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)上均有良好的治療效果。Gandolfi等[63]對(duì)比機(jī)器人輔助治療及傳統(tǒng)手法在緩解痙攣中的作用研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人輔助治療與傳統(tǒng)治療相比，患者M(jìn)AS評(píng)分的改變沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前機(jī)器人治療痙攣效益的數(shù)據(jù)資料并不多，雖有小樣本試驗(yàn)表明機(jī)器人輔助訓(xùn)練有效，但機(jī)器人輔助訓(xùn)練治療與其他治療痙攣的手段在療效上的差異仍需進(jìn)一步深入研究證明。

綜上所述，卒中后嚴(yán)重的肢體痙攣會(huì)極大地影響患者的生活質(zhì)量及社會(huì)參與能力，客觀識(shí)別及干預(yù)嚴(yán)重肢體痙攣具有重要的臨床意義。痙攣發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制有待闡明，痙攣客觀評(píng)估手段仍有待研究，深入探究痙攣嚴(yán)重程度與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)之間的關(guān)系，并進(jìn)一步明晰多學(xué)科的診治方案以對(duì)卒中后的肢體痙攣進(jìn)行適宜的干預(yù)。