原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓介入治療進(jìn)展

周升毅 趙衛(wèi)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepato cellular carcinoma，HCC）是人類最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis， PVTT）已屬晚期，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為12.5%～39.7%[1]，尸檢證實(shí)率為44%[2]。門靜脈小分支最常、最先受累，當(dāng)廣泛分支或（和）主干受侵時(shí)，門靜脈高壓將進(jìn)一步增加。后期肝功能衰竭、肝性腦病、廣泛性轉(zhuǎn)移多有發(fā)生，預(yù)后兇險(xiǎn)，如不加以治療，中位生存期不超過(guò)3個(gè)月[3]。肝癌侵犯門靜脈后， 大多失去手術(shù)機(jī)會(huì)，近年來(lái)針對(duì)門脈癌栓采取積極主動(dòng)的介入治療，可以明顯提高患者生存質(zhì)量， 延長(zhǎng)生存期。

1 經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

（Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）被認(rèn)為是不能手術(shù)切除肝細(xì)胞癌的首選療法。研究表明PVTT多由肝動(dòng)脈供血，行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后，癌栓內(nèi)也有化療藥及碘油沉積，且發(fā)現(xiàn)沉積量與癌栓縮小比例相關(guān)。1995年Chung等[4]對(duì)110例原發(fā)肝癌伴門靜脈癌栓患者應(yīng)用適量碘油及阿霉素進(jìn)行TACE治療，癌栓部分和完全堵塞門靜脈主干(MPV)48例，右支者36例，左支者26例。結(jié)果：平均中位生存期6月，累計(jì)生存期6月、1年、2年、3年分別為48%、30%、18%、9%。2004年Jun等[5]報(bào)道61例PVTT患者，累及主干23例，一級(jí)分支25例，二級(jí)分支13例。根據(jù)Child-Pugh分級(jí)，45例為A級(jí)，16例為B級(jí)。碘油阿霉素乳化劑經(jīng)肝動(dòng)脈注射后并明膠海綿栓塞，碘油平均用量7.6ml。隨訪3月并CT掃描分成5組，①癌栓消失即完全緩解（CR）；②癌栓縮小為原來(lái)體積的50%及以上為部分緩解（PR）；③體積縮小為原來(lái)的25%～50%為最低限度緩解（MR）；④體積縮小小于25%為病變穩(wěn)定（SD）；⑤癌栓體積比原來(lái)增大25%及以上即病變進(jìn)展（PD）?？傮w緩解（CR+ PR+ MR）26人，中位生存期26.7月，SD+ PD患者35人，中位生存期僅6.6月，前者是后者的5倍多。術(shù)后討論認(rèn)為：腫瘤的反應(yīng)、癌栓碘油沉積程度是影響預(yù)后的關(guān)鍵，而癌栓碘油沉積程度與三個(gè)因素有關(guān)：①癌栓攝取碘油能力，②癌栓其他供血?jiǎng)用}存在如膽囊周圍動(dòng)脈、滋養(yǎng)動(dòng)脈，③血流對(duì)碘油快速?zèng)_刷作用。觀點(diǎn)認(rèn)為[6]：TACE對(duì)I型即癌栓累即二級(jí)及三級(jí)以上門靜脈分支癌栓療效明顯，如該病人不適合手術(shù)治療，TACE應(yīng)是首選。對(duì)II、III型即癌栓侵及左或右一級(jí)分支及MPV，需根據(jù)門靜脈血流方向， 癌栓的類型， 患者肝功能儲(chǔ)備情況， 有無(wú)動(dòng)門脈瘺等嚴(yán)格把握適應(yīng)證。對(duì)于IV型即癌栓侵犯腸系膜上靜脈或者下腔靜脈癌栓，不適宜TACE治療。門靜脈一級(jí)分支癌栓不伴動(dòng)靜脈瘺時(shí)，可行超選擇供血?jiǎng)用}栓塞；門靜脈二級(jí)分支癌栓可行常規(guī)栓塞；門靜脈三級(jí)分支癌栓由于“門脈自家栓塞”作用，TACE起到動(dòng)門靜脈聯(lián)合栓塞。對(duì)于MPV癌栓形成又無(wú)側(cè)支循環(huán)是TACE的禁忌證，一方面因?yàn)門ACE常常不能完全消除HCC伴門脈主干癌栓，門脈高壓仍然存在，同時(shí)肝動(dòng)脈被不同程度栓塞阻斷，容易導(dǎo)致肝功能衰竭；二則主干癌栓更易肝內(nèi)播散或肝外轉(zhuǎn)移[7]。隨著介入技術(shù)進(jìn)步（如肝段、亞段、腫瘤供血?jiǎng)用}的超選擇栓塞）、栓塞劑和化療藥物的發(fā)展以及對(duì)合適患者的選擇，嚴(yán)重肝功能衰竭并發(fā)癥表現(xiàn)為持續(xù)低蛋白血癥、頑固腹水、肝性腦病等有所減少。綜上，對(duì)于伴PVTT的HCC，TACE是一種有效的治療方法，可以明顯提高患者的生存率。TACE也可作為一種基礎(chǔ)手段與手術(shù)、肝門脈化療灌注及支架植入等聯(lián)合治療增強(qiáng)效力。

2 選擇性門靜脈化療栓塞術(shù)

(Selective portal vein embolization，SPVE) 是在B型超聲、CT或DSA機(jī)引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝實(shí)質(zhì)刺入荷癌灶側(cè)選擇性門靜脈分支及刺入癌栓內(nèi)注入化療碘油乳劑栓塞，使PVTT暴露于高濃度的抗癌藥物環(huán)境中，同時(shí)殺傷化學(xué)治療后殘存的腫瘤細(xì)胞達(dá)到控制腫瘤、消除癌栓的目的，該方法不同于外科門靜脈切開起栓術(shù)后皮下埋泵化療。司芩等[8]報(bào)道38例肝癌合并門脈癌栓的患者采用SPVE后，PVTT消失率23.7%，縮小率44.7%，腫瘤縮小率76.3%，AFP轉(zhuǎn)陰率66.6%，9例獲Ⅱ期手術(shù)切除，術(shù)后病理證實(shí)癌栓壞死率達(dá)100%。陸力等[9]采用B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺門靜脈內(nèi)注化療藥物配合瘤內(nèi)注藥治療12例HCC合并PVTT，結(jié)果7例癌栓完全消失，5例明顯縮小，總有效率100%。

3 門脈癌栓經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療

（Percutaneous ethanol injection，PEI）是在超聲或者CT引導(dǎo)下經(jīng)正常肝實(shí)質(zhì)刺入PVTT內(nèi)， 然后緩慢增加無(wú)水酒精劑量至瘤栓完全為乙醇所彌散。無(wú)水酒精為細(xì)胞毒性物質(zhì)，利用其脫水凝固作用使腫瘤細(xì)胞壞死。蒲春華[10]報(bào)道：21例PVTT經(jīng)超聲引導(dǎo)下介入無(wú)水酒精聯(lián)合化療藥物后，19例得到改善，其中9例癌栓消失，10例癌栓停止發(fā)展，2例因消化道出血中止治療，中位生存期15.5月。黃寧等[11]報(bào)道：20例門脈癌栓患者CT引導(dǎo)下注射乙醇，17例瘤栓不同程度改善，其中2例注射2、3次后癌栓消失，15例表現(xiàn)癌栓縮小或停止進(jìn)展，3例無(wú)效，其中2例MPV伴左右分支瘤栓，僅注射1～2次后，因并發(fā)上消化道出血而終止，1例肝門區(qū)腫瘤伴MPV及右支瘤栓，因并發(fā)膽道梗阻而終止。18例AFP＞400ng/ml肝門脈癌栓患者，13例降為正常，5例不同程度降低。該方法最大的副作用是疼痛，甚至劇痛，嗎啡肌注后可緩解。提示， PEI治療門脈癌栓可取得一定得效果。

4 激光消融術(shù)

(Laser ablation， LA)治療PVTT是利用光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，光纖頭釋放激光在周圍組織內(nèi)散射，發(fā)生光電轉(zhuǎn)換產(chǎn)生熱效應(yīng)并被組織吸收，中心區(qū)域溫度升高到42°～45°，腫瘤細(xì)胞熱凝固壞死。由于激光具有殺傷分界性好的特點(diǎn)， 正常組織的熱耐受性比腫瘤細(xì)胞高，通過(guò)調(diào)節(jié)所釋放的激光功率、作用時(shí)間長(zhǎng)短可以控制殺傷范圍，使周邊正常血管及肝組織免受損傷。另外激光消融形成的隧道可以讓血流通過(guò)， 治療后壞死的癌栓組織可被機(jī)體逐漸吸收， 最終達(dá)到既殺滅了癌栓中的腫瘤細(xì)胞，又使阻塞的門靜脈再通的目的。陸正華[12]報(bào)道108例，49例原發(fā)灶已手術(shù)切除，59例對(duì)原發(fā)灶已行TACE和（或）放射治療、射頻治療、無(wú)水乙醇注射治療等，術(shù)前AFP陽(yáng)性（＞20ug/l）80例和腹水25例，71例ALT＞40u/l，Child-plug分級(jí)A級(jí)99例，B級(jí)9例；后1-6月隨訪，36例AFP轉(zhuǎn)陰（＜20ug/l），11例腹水消失，39例ALT＜40u/l。隨訪5～60月，采用壽命表法統(tǒng)計(jì)，1、2、3年的生存率分別為55.56%、33.58%、22.38%。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)A治療PVTT適應(yīng)證包括：一嚴(yán)格選擇病例，肝內(nèi)腫瘤有效控制后方可用此法對(duì)癌栓治療，其二避免穿刺過(guò)程中膽道及周圍臟器損傷，其三因穿刺針須穿入門靜脈內(nèi)，穿刺道應(yīng)充分止血，退針有明顯出血可先用低功率激光光凝針道，效果不明顯改用明膠海綿充填[13]。該方法主要并發(fā)癥有發(fā)熱、穿刺點(diǎn)疼痛，對(duì)癥處理可緩解。嚴(yán)重并發(fā)癥如腹腔出血、膽漏、膽道出血少見(jiàn)。LA治療PVTT安全、簡(jiǎn)單、出血少，不失為一種較理想的新技術(shù)。

5 金屬內(nèi)支架置入在門靜脈癌栓中的應(yīng)用

（Percutaneous transcatheter portal vein stent，PTPVS）門靜脈金屬內(nèi)支架置放后， 可使閉塞的門脈再通，從而有利于緩減食管胃底靜脈曲張，減少上消化道出血的機(jī)率，改善正常肝組織的門靜脈血供，增加肝功能儲(chǔ)備， 降低肝功能衰竭及肝性腦病的發(fā)生率；有利于進(jìn)一步的化療栓塞等其他治療。Yamakado等[14]對(duì)21例患者M(jìn)PV癌栓行TAI和（或）TACE后進(jìn)行支架治療，門靜脈壓力立刻從(25.3±7.4)mmHg下降到（22.4±6.6）mmHg，術(shù)中術(shù)后未出現(xiàn)大出血、肝破裂、急性肝衰竭等并發(fā)癥，術(shù)后膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶均明顯下降，支架1年累計(jì)通暢率為53.6%，平均通暢期為12.4月，2例未抗凝者發(fā)生血栓形成和內(nèi)膜增生，6例發(fā)生支架堵塞， 其中2例因肝功能衰竭死亡。其6個(gè)月、1年、2年生存率分別為64.2%、29.2%、29.2%，平均生存期13.7個(gè)月。結(jié)論：支架成形術(shù)治療癌栓性門靜脈狹窄安全可行，選擇適應(yīng)證合適的患者能有效控制門靜脈高壓的癥狀。血栓形成及內(nèi)膜增生均可導(dǎo)致支架再狹窄， 尤其是腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)， 被認(rèn)為是支架發(fā)生再狹窄的主要原因，因此支架置入后，尚需配合抗腫瘤， 抗凝等治療[15]。2009年[16]Zhang報(bào)道45例MPV癌栓患者，所有患者M(jìn)PV狹窄程度均＞50%，10例MPV完全堵塞。A組16例行TACE并支架安裝后對(duì)其三維適形放療（3D-CRT），總劑量30～60Gy，總治療時(shí)間3～6周；B組29例作為對(duì)照組，僅行TACE和支架安裝。其支架中位通暢時(shí)間分別為（475.20±136.97）和（199.58±61.40）天，兩組支架通暢率明顯差異，但兩組患者未進(jìn)行隨機(jī)分組。2009年國(guó)內(nèi)Luo[17]首次報(bào)道用125I聯(lián)合門靜脈支架及化療栓塞應(yīng)用于門靜脈癌栓治療，取得很好療效。將125I粒子連續(xù)封裝在4F透明導(dǎo)管內(nèi)制成粒子條，連同支架一起植入門靜脈狹窄處，支架尚可以穩(wěn)定粒子條防止其移位，125I粒子可使癌栓縮小，減小支架再阻塞概率。對(duì)32例肝癌伴門靜脈癌栓患者最長(zhǎng)進(jìn)行595天隨訪，支架中位通暢時(shí)間（490±41.5）天，總體支架通暢率84.4%。無(wú)嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生，無(wú)放射性肝損傷、腸炎，大多數(shù)有短暫的化療栓塞綜合征[17-18]。與短距離放療并支架安裝比較，125I粒子植入優(yōu)點(diǎn)有：①短距離、高劑量的?射線輻射作用于腫瘤細(xì)胞而對(duì)周圍組織損傷?。虎?25I粒子半衰期59.4天，呈持續(xù)輻射作用從而抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；③125I粒子植入大大減低了呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)放療的影響；④有報(bào)道小劑量的輻射能通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞免疫表型減少轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。TACE并支架安裝加三維適形放療（3D-CRT）及125I聯(lián)合門靜脈支架加化療栓塞只是初步研究成果，尚需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)完善。

6 綜合治療

到目前為止，針對(duì)PVTT的各種治療措施效果仍然有限，多種介入技術(shù)的有效聯(lián)合作為一種探索不斷出現(xiàn)。SPVE、TACE、PTPVS三種方法聯(lián)合，射頻消融(RFA)+ TACE必要時(shí)聯(lián)合PEI及三維適形放療(3D-CRT)等[19]，療效有待進(jìn)一步觀察、研究。

今后研究方向：①如何盡量早期發(fā)現(xiàn)肝癌伴PVTT；②研究新的治療方法如生物治療、基因治療、靶向治療等在肝癌綜合治療中的應(yīng)用；③尋找預(yù)測(cè)PVTT引起肝癌復(fù)發(fā)的指標(biāo)并進(jìn)行干預(yù)；④加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，闡明PVTT的發(fā)病機(jī)制及與肝癌的關(guān)系；⑤患者隨機(jī)選擇，進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，比較各種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)不同類型的原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓制定統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)，不斷改進(jìn)和完善現(xiàn)有的治療方法。隨著分子生物學(xué)及影像學(xué)的發(fā)展，外科治療、介入治療及其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用，一定能夠?qū)CC合并PVTT的治療效果提高到一個(gè)新的臺(tái)階。

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