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    脂多糖誘導小鼠感染模型免疫機制及與人類相關疾病的差異

    2011-04-01 17:24:31任懂平肖建華
    當代醫(yī)學 2011年2期
    關鍵詞:內毒素免疫抑制細胞因子

    任懂平 肖建華

    細菌、病毒等微生物入侵機體啟動了機體免疫防御機制,原有和募集的各種免疫細胞在其產生的細胞因子和趨化因子等的相互作用下,發(fā)生了“正”與“邪”的斗爭。為了探知這一斗爭的詳細機制及治療方法,人們建立了各種感染模型,如細菌注入感染模型、內毒素模型、外傷感染模型和腹膜炎感染模型等。其中,內毒素模型便于排除其他干擾因素,有利于研究感染細菌單一成分在感染發(fā)生發(fā)展中的詳細機制,為感染性休克治療和預防提供了較好的模型[1]。本文就小鼠脂多糖感染模型的特點影響因素、分子機制、細胞學變化及其與人類相關疾病的差異綜述如下。

    1 脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)模型的特點、復制方法及影響因素

    脂多糖模型是指應用細菌內毒素誘導動物產生與人類膿毒癥相似的病理反應,是常用的膿毒癥動物模型復制方法。LPS是革蘭氏陰性菌主要細胞表面抗原和激發(fā)宿主對細菌感染發(fā)生反應的主要生物效應器。LPS屬病原體相關分子模式(PAMP),免疫刺激作用強[2]。它可以激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)(mononuclear phagacy tic system,MPS),引起TNF-α、IL-12、IFN-γ等[3]大量炎癥介質釋放,導致全身過度炎癥反應及腦、心、肺、腎、肝等器官的衰竭和壞死。LPS模型的免疫病理特征是固有免疫反應過度激活,伴隨大量的炎性細胞因子,如TNF、IL-6、IL-1,其中最關鍵的是TNF[2]。常用的處理方式有:少量單次注射、少量多次注射、大量單次注射、呼吸道吸入或滴入、靜脈注射等。靜脈注射LPS也會出現腹腔注射時的膿毒癥癥狀,如血液動力學改變等[4]。

    LPS純度等因素對感染模型有不同影響。Anas等應用缺乏核心多糖的rough LPS(R-LPS)和含有核心多糖的smooth LPS(S-LPS)通過CD14誘導肺部炎癥反應強度具有LPS劑量依賴性。低劑量時S-LPS和R-LPS以CD14依賴的方式誘導中性粒細胞浸潤。此外,低劑量S-LPS也以CD14依賴的方式誘導炎癥細胞因子的釋放。而高劑量S-LPS和R-LPS在存在大量可溶性CD14(soluble CD14,sCD14)時中性粒細胞浸潤和釋放TNF的能力降低了[5]。此外,不同性別小鼠對LPS的反應也不同,雌性小鼠較雄性小鼠更能耐受LPS打擊[6],究其原因可能與雌激素的分泌有關。

    2 LPS結合蛋白-CD14-TLRs信號傳導通路(LBP-CD14-TLRs Signal Transduction Path Way)

    2.1 脂多糖結合蛋白(LPS-bind ing p rotein,LBP)與CD14介導細胞激活的信號傳導

    LBP能提高類脂A刺激腹腔巨噬細胞產生TNF-α的靈敏度和反應性,也能增強LPS誘導其它細胞因子和NO的產生,它有兩個功能域,一個與LPS結合,另一個介導LPS與CD14的相互作用[7]。LPS-LBP復合物進一步與CD14結合才能刺激細胞,使信號向胞內傳遞而表現出生物學效應。普遍認為CD14存在兩種形式:以糖基磷脂酰肌醇尾巴(glycophosphatidy linositol,GPI)錨定在單核巨噬細胞表面的膜CD14(membrane CD14,mCD14)和缺乏GPI的可溶性(soluble CD14,sCD14)。sCD14有多條生成途徑,在磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C作用下,CD14陽性細胞能釋放sCD14;m CD14也能通過蛋白酶從膜上降解;磷脂酶D也能催化CD14的釋放,但其詳細機制還不清楚;此外,CD14還可以由髓系細胞直接分泌[8]。對sCD14的研究較少,一般認為它在LPS刺激內皮細胞、上皮細胞等本身無m CD 14的細胞中起了一定作用。此外,Haziot等[9]研究表明,高濃度的sCD14可以抑制LPS誘導的巨噬細胞分泌TNF,從而妨礙了LPS轉變?yōu)橹鞍走M而清除這一過程,表明sCD14對LPS的毒性的作用也具有兩面性。

    2.2 Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)

    TLRs是固有免疫系統(tǒng)中具有重要作用的跨膜受體家族。TLRs可以識別許多微生物配體。有證據表明TLRs能夠敏感地察知壓力、外傷和組織缺血釋放的各種內源性因子[10]。TLR家族成員很多,主要在單核巨噬細胞表面表達。現已明確,LPS可以與各種細胞表面的TLR 4結合。進入血液循環(huán)的少量LPS首先與血清中LBP結合,由LBP轉運給巨噬細胞表面高親和力LPS受體(即m CD14),LBP隨之被釋放,由于CD14缺乏跨膜和胞漿區(qū),不能單獨傳導LPS信號,但CD14可促進LPS與TLR 4結合。另外,髓樣分化蛋白2(MD-2)也是TLR4識別LPS所必需的輔助分子,MD-2與TLR4結合可顯著增強LPS的敏感性。TLR4識別LPS后啟動活化信號,使巨噬細胞激活并參與炎癥反應。一旦TLR 4被激活,即可激活受體相關激酶和NF-κB,后者轉位入核內誘導促炎癥性細胞因子產生。缺失m CD14或TLR4的小鼠不能對LPS刺激產生強烈的應答[11]。

    各種TLRs并非單獨發(fā)揮作用的,各種受體之間相互作用或協(xié)同作用發(fā)揮免疫學效應。在對抗革蘭氏陰性菌的固有免疫反應中TLR4和TLR 9互相合作,互相補充發(fā)揮著宿主的抗菌作用。Bhan等[12]利用TLR4缺陷小鼠、TLR9缺陷及雙重缺陷小鼠證實TLR 4和TLR9任一缺陷都可以導致肺部感染G-菌清除率下降炎癥因子分泌異常,并且證明TNF-α、IL-12及趨化因子依賴于TLR 4,而IFN-γ分泌依賴于TLR 9;IL-13、IL-17等因子必需TLR4和TLR 9兩者共同參與才能產生。此外,缺乏M yD88的小鼠較缺乏單個TLR(如TLR2、TLR4)對抗胞內、外感染的能力要弱的多,從而表明TLRs之間存在著協(xié)同作用,甚至可以代償某個TLR的缺失[13]。

    3 脂多糖感染模型的細胞學變化

    免疫機能障礙及相關免疫抑制是感染后敗血癥綜合征的標志之一。LPS感染模型中免疫細胞的數目等變化與不同的模型聯系甚為緊密。有人發(fā)現感染性休克和膿毒癥會出現T細胞和DCs的廣泛死亡[14],因此,感染病人和小鼠體內DCs缺失可能是免疫抑制的原因之一。Gautier等[11]發(fā)現促進LPS感染小鼠體內DCs存活可以降低亞致死量LPS誘導的免疫抑制,維持Th1細胞的分化及增強T細胞的活化和增殖。因此DCs誘導性凋亡可能是內毒素致小鼠免疫抑制和高病死率的一個決定因素,而減少DCs死亡或許是一種對抗感染性休克的有效方法。龔非力等[15]應用Jak2缺陷小鼠研究Jak2和DCs的關系,結果表明,Jak2缺陷小鼠可以顯著地抵抗致死劑量LPS誘導的感染性休克,而過繼正常小鼠的DCs可以恢復小鼠對LPS的敏感性;表明Jak2/STAT5是DCs發(fā)育和成熟的核心通路,但是DCs分泌促炎癥因子的能力受Jak2/STAT5和Jak2/STAT6兩條信號通路調節(jié)。

    LPS處理小鼠可以導致幼稚的單核系細胞和粒系細胞即髓源抑制細胞(MDSCs)的增多。De W ilde等[16]應用亞致死量LPS處理小鼠兩次后,可以誘導小鼠對LPS脫敏,繼而用致死量LPS處理不會導致小鼠死亡。并且LPS處理后骨髓、脾臟和淋巴結CD11b+Gr1+細胞增加至四倍,骨髓CD11b+Gr1+細胞在第3d達到峰值,脾臟CD11b+Gr1+細胞在第7d達到峰值,這群細胞可以持續(xù)存在15d。此外,處理小鼠分泌TNF-、IL-12、IFN-r和IL-6顯著下降,而IL-10分泌僅有輕微下調。最近有報道稱LPS誘導產生的MDSCs可以使小鼠的移植皮膚耐受,延長移植皮膚的存活時間,其機制是通過分泌IL-10、血紅素氧化酶-1(HO-1)發(fā)揮T細胞的免疫抑制作用[17]。此外,Greifenbery等[18]研究表明聯合IFN-和LPS可以促進MDSCs發(fā)育和激活同時阻斷髓系細胞向DCs分化。據此他們提出一種慢性感染和sepsis模型,即先使用LPS激發(fā)宿主固有免疫反應,隨后模擬適應性免疫反應產生大量的T細胞分泌大量IFN-。他們證實LPS結合IFN-是刺激MDSCs累積和封閉DCs的絕好范例之一。

    4 LPS感染模型與人類感染疾病的差異

    有研究證實抑制脂多糖感染模型的促炎性因子具有明顯的治療效果;然而,該方法臨床效果卻不明顯[18],其原因可能是脂多糖模型與臨床感染疾病之間存在很大的差異。例如,大量注射LPS導致全身炎性細胞因子水平急速上升,而人類感染和sepsis細胞因子水平升高并不十分明顯,并且相對延后[19]。此外,對比人類和小鼠對LPS的反應,證實小鼠對LPS有相對的耐受性,表明不同物種的內毒素敏感性有一定的差異,這種差異影響了動物模型的臨床相關性[20]。另外,注射LPS的劑量和誘導DCs的凋亡相關,給小鼠注射LPS 48h后DCs減少,4~5dDCs出現大量缺失;而人類感染病人1~2d DCs出現大量缺失[11],較小鼠敏感。

    5 結語

    多年來,對細菌體內各部分功能的了解和對宿主——細菌相互作用機制的深入研究,也促進了臨床對細菌感染疾病的治療和預防。然而,由于不同致病菌具有不同的結構,免疫系統(tǒng)需要同時做出一般性反應和特異性反應。大量實驗揭示了諸如TLRs、IL-1、IL-6等關鍵分子,在哺乳動物宿主識別和清除病原體的“戰(zhàn)役”中發(fā)揮重要的作用。不同感染模型的受體和細胞因子通路也不完全相同,因此不能將動物實驗中有效的治療方法簡單地應用于人類臨床治療[18],需要結合人類相關疾病的特點多層次分階段的治療。此外,也需要不斷地改進LPS感染模型如聯合使用某些試劑(如IFN-r[18]等)復制動物模型,使之具有更多的臨床相關性。

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