曲美他嗪治療缺血性心臟病的作用機(jī)理

楊麗媛 郭琳

冠心病的基本病變是供應(yīng)心臟血和氧的血管——冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，造成血管官腔狹窄，使得心肌血氧的供需之間失去平衡。缺血性心臟病患者的比例居高不下，成為各心血管臨床問題中的關(guān)鍵，但在缺血性心臟病患者中，高危老患者即老年糖尿病心力衰竭和血運(yùn)重建的比例逐漸升高，而針對(duì)這樣龐大的患者群，除了血運(yùn)重建外，還主張以硝酸脂類、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等改變血流動(dòng)力學(xué)為主的藥物治療方案，其目的有二:一是通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈或者減少心肌血氧消耗，從而達(dá)到防止心絞痛的目的；二是長(zhǎng)期緩慢的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，使發(fā)生堵塞血管的周圍動(dòng)脈擴(kuò)張、增粗，逐漸建立側(cè)支循環(huán)，改善心肌缺血狀態(tài)。但是，根據(jù)臨床的經(jīng)驗(yàn)來看，僅僅使用血運(yùn)重建手術(shù)和血液動(dòng)力學(xué)藥物的控制，往往是不足夠的，再缺血或者心絞痛控制不佳的狀況時(shí)有發(fā)生，其比例約占60%～70%。

1 作用機(jī)理

心臟是人體最為重要的器官，每天跳動(dòng)100000次，泵出10t血，同時(shí)還需要進(jìn)行代謝來獲得能量以維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定.在正常情況下，心肌主要通過游離脂肪酸和葡萄糖氧化——2條通路來產(chǎn)生能量。其中，游離脂肪酸的有氧氧化產(chǎn)生心臟所需能量的60%～70%；葡萄糖有氧氧化產(chǎn)能則占30%～40%。但是葡萄糖有氧氧化是一個(gè)更高效的產(chǎn)能途徑，即耗用同樣多的氧，葡糖糖比脂肪酸多產(chǎn)生12%～28%的能量，這對(duì)于缺血缺氧的心臟而言是十分珍貴的。但是，當(dāng)心肌缺血時(shí)，游離脂肪酸的有氧氧化被大大加強(qiáng)，這就會(huì)產(chǎn)生2個(gè)問題：(1)葡萄糖的有氧氧化被抑制，這條高效的產(chǎn)能途徑被抑制后，會(huì)導(dǎo)致能量ATP的合成減少，意味著心臟的動(dòng)力減少了，收縮功能受損。(2)葡萄糖有氧氧化的減少也會(huì)導(dǎo)致有氧氧化和糖酵解的失偶聯(lián)，進(jìn)而細(xì)胞內(nèi)乳酸水平升高，造成細(xì)胞酸中毒和鈣過載，因而心肌細(xì)胞需要消耗更多的能量用于重建內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致用于收縮的ATP進(jìn)一步減少，從而加劇收縮功能受損；酸中毒和鈣過載也會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死或凋亡。而游離脂肪酸作為心肌細(xì)胞磷脂結(jié)構(gòu)的重要原料，消耗過多也會(huì)加劇心肌細(xì)胞損害。因此，缺血狀態(tài)下的心肌細(xì)胞能量代謝異常將導(dǎo)致心肌細(xì)胞和心臟收縮功能受損。隨著心肌缺血的時(shí)間和嚴(yán)重程度不同，能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的損傷，甚至心肌細(xì)胞的死亡。

正常的能量代謝對(duì)心臟的重要性是，能量饑餓可導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，然后加劇左室重構(gòu)，使心肌的能量代謝進(jìn)入一個(gè)惡性循環(huán)。打破這一惡性循環(huán)的關(guān)鍵，就在于糾正缺血狀態(tài)下的能量代謝異常。也就是說，現(xiàn)有的治療方案是需要加入能夠糾正心肌能量代謝異常的藥物——曲美他嗪（萬爽力），通過優(yōu)化心肌能量代謝治療缺血性心臟病。萬爽力通過選擇性抑制長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶（即3-KAT酶），部分抑制游離脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP，改善心臟收縮功能，防止細(xì)胞酸中毒及鈣離子過載，增加細(xì)胞膜磷脂合成保護(hù)心肌細(xì)胞。大量臨床研究證實(shí)代謝類藥物萬爽力與血流動(dòng)力學(xué)藥物（硝酸酯類、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等）聯(lián)合，能更優(yōu)化冠心病治療方案，更顯著改善心肌缺血和心絞痛癥狀，更顯著提高左心功能和生活質(zhì)量。萬爽力作用于心肌細(xì)胞水平，對(duì)血壓和心率等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無影響。萬爽力已廣泛應(yīng)用于慢性穩(wěn)定性心絞痛、左心功能不全、缺血性心肌病、糖尿病性冠心病、血運(yùn)重建和心力衰竭。

2 臨床評(píng)價(jià)

曲美他嗪（TMZ）多中心臨床研究報(bào)告，在1周內(nèi)經(jīng)2次運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性且運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間變異低于10%的138例穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者入選，給予TMZ 20mg tid，聯(lián)合應(yīng)用單一的β-阻斷劑、鈣通道阻滯劑或長(zhǎng)效的硝酸酯類治療12周。131例患者完成試驗(yàn)。

3 結(jié)果

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明：與服用曲美他嗪前相比，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和總工作量顯著提高（P＜0.001），心絞痛發(fā)作時(shí)間及ST段下降1mm的時(shí)間均明顯延長(zhǎng)（P＜0.001），其中有32例患者（24.43%）試驗(yàn)后不再有ST段下降1mm，而對(duì)心率和血壓乘積的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（P＞0.05）。TMZ應(yīng)用12周后，患者心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著減少且硝酸甘油消耗量明顯降低，分別由曲美他嗪服用前的平均每周發(fā)作4.51次減少到1.26次，以及曲美他嗪服用前每周硝酸甘油平均用量3.86mg降低至1.52mg，可能與心絞痛分級(jí)明顯降低有關(guān)。

4 結(jié)論

TMZ 20mg tid與其他藥物聯(lián)用對(duì)穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者能增加運(yùn)動(dòng)耐量，曲美他嗪不同于傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物，無論在靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下對(duì)心率、血壓以及心率和血壓的乘積均無明顯作用。國(guó)內(nèi)大量臨床研究也證實(shí)了曲美他嗪在冠心病心肌缺血及心功能不全中的心臟保護(hù)作用，且安全有效，患者易于耐受。

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[2]謝瑞芹，都軍，郝玉明，等.曲美他嗪治療冠心病心力衰竭療程觀察[J].中華心血管病雜志，2004,32：771.

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