CtBP與腫瘤相關(guān)的研究

黃承信 曾思恩 肖勝軍

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段、多基因相互協(xié)同作用的癌變過(guò)程。在這個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程中，存在不同腫瘤相關(guān)基因的異常激活或失活。羧基末端結(jié)合蛋白（C-terminal-binding protein，CtBP）在進(jìn)化上保守，能與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用，而主要發(fā)揮轉(zhuǎn)錄輔抑制因子的功能。它最初是在對(duì)腺病毒癌基因E1A的研究中被發(fā)現(xiàn)[1]，之后，越來(lái)越多的研究表明，CtBP能參與多個(gè)腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，而與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。CtBP已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤研究中的熱點(diǎn)，可能成為一個(gè)新型的抗癌靶點(diǎn)。

1 CtBP的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 CtBP的結(jié)構(gòu)

在脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物之間，CtBP蛋白家族高度保守。脊椎動(dòng)物的CtBP由CtBP1基因和CtBP2基因編碼，表達(dá)產(chǎn)生CtBP1和CtBP2兩種蛋白，由于差異性RNA剪接，CtBP1分為CtBP1-L與CtBP1-S兩種亞型蛋白，而CtBP2基因編碼3種亞型蛋白，其中亞型CtBP2-L和CtBP2-S與CtBP1具有高度同源性[2]。第3種亞型為RIBEYE，主要由1個(gè)大的獨(dú)特的N-末端結(jié)構(gòu)域融合到N-末端缺失20個(gè)氨基酸殘基的CtBP2所形成的融合蛋白。人類的CtBP基因分別定位在第4號(hào)染色體4p16和第10號(hào)染色體10q26.13上，CtBP1-L和CtBP2-L是分別由440和445個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的高度相似的蛋白質(zhì)，分子量約48kDa。CtBP在空間上是由它的N-末端區(qū)域和C-末端區(qū)域，通過(guò)2條彈性鉸鏈連接到二驟化作用區(qū)域的核心而形成的一個(gè)球狀結(jié)構(gòu)。CtBP內(nèi)含有3個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：N-末端的底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可特異性識(shí)別并結(jié)合到含有五肽短保守序列-脯氨酸-X-天冬氨酸-亮氨酸-絲氨酸-（-Pro-X-ASP-Leu-Ser-，PXDLS，X常是Leucine即亮氨酸或是Valine即纈氨酸）的轉(zhuǎn)錄抑制因子上，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控；核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域或稱中心結(jié)構(gòu)域，結(jié)合一個(gè)NAD（H）分子作為輔抑制活性的調(diào)節(jié)；C-末端結(jié)構(gòu)域，存在翻譯后修飾位點(diǎn)而具有調(diào)節(jié)功能。在非脊椎動(dòng)物中只有一種CtBP基因，果蠅dCtBP基因可編碼多種蛋白，功能尚未完全明確。脊椎動(dòng)物與非脊椎動(dòng)物CtBP均含有與D-2-羥基酸脫氫酶（D-2-hydroxy acid dehydrogenases，D2-HDH）高度同源區(qū)域，包括認(rèn)為存在催化位點(diǎn)保守的NAD（H）結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因而CtBP具有微弱的脫氫酶活性。但在多個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)這個(gè)酶話性的抑制不是必需的。因此，這個(gè)脫氫酶活性是否參與CtBP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制目前尚不清楚。

1.2 CtBP的功能

在發(fā)育過(guò)程中和成熟組織中CtBP1和CtBP2廣泛轉(zhuǎn)錄表達(dá)，在疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但在發(fā)育過(guò)程中的功能尚不甚清楚。由于差異性RNA剪接、翻譯后修飾[3]，CtBP存在多個(gè)亞型，且各個(gè)亞型以時(shí)間和空間上的差異化模式進(jìn)行表達(dá)，表現(xiàn)出各亞型存在功能特異性。在脊椎動(dòng)物，CtBP1-L和CtBP1-S由CtBP1基因通過(guò)差異性剪接而編碼，而CtBP2-L、CtBP2-S和RIBEYE由CtBP2基因通過(guò)選擇不同的啟動(dòng)子而產(chǎn)生，CtBP1-L和CtBP2-L、CtBP2-S具有輔抑制因子活性，而CtBP1-S可能參與高爾基體膜分裂，RIBEYE可能具有在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成突觸的功能。然而，根據(jù)CtBP在細(xì)胞內(nèi)的不同定位，其功能也不同。在細(xì)胞核，它們發(fā)揮轉(zhuǎn)錄輔抑制因子作用，而在細(xì)胞質(zhì)，它們參與高爾基體分裂和細(xì)胞膜的內(nèi)吞作用。作為輔抑制因子，在轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中，CtBP主要是作為募集染色體修飾酶的支架，包括組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs），組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferases，HMTs)，募集到結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)錄因子上[4]，進(jìn)而抑制上皮細(xì)胞特異性基因的表達(dá)。在非脊椎動(dòng)物果蠅，由于差異性RNA剪接，單一的dCtBP基因編碼兩個(gè)不同的主要亞型蛋白，稱之為CtBPL和CtBPS，這兩種亞型蛋白具有相似的抑制功能，但具有不同的發(fā)育表達(dá)譜。CtBP的作用方式主要是依靠其上的PXDLS結(jié)合裂隙與多種含有PXDLS基序的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)過(guò)程中有關(guān)的靶基因。

2 CtBP與腫瘤的關(guān)系

CtBP主要發(fā)揮轉(zhuǎn)錄輔抑制因子功能，通過(guò)參與調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，抑制多個(gè)腫瘤抑制因子，而具有促腫瘤活性；某些腫瘤抑制因子也能靶向降解或下調(diào)CtBP而限制它們的促腫瘤活性；在一定條件下，CtBP可以激活基因轉(zhuǎn)錄。因此，CtBP與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展關(guān)系密切。

2.1 CtBP在EMT中的作用

EMT是正常胚胎發(fā)育過(guò)程中一種重要的細(xì)胞機(jī)制，是以上皮細(xì)胞極性的喪失及其間質(zhì)特性的獲得為主要特征。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的原位癌向浸潤(rùn)癌發(fā)展以及腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中存在EMT，它是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性特征的一個(gè)步驟：失去腫瘤中的細(xì)胞間粘附分子、獲得遷移和侵襲表型以及凋亡抗性。上皮型鈣粘蛋白（E-cadherin）普遍存在于各類上皮細(xì)胞，介導(dǎo)同型細(xì)胞連接，在維持正常上皮細(xì)胞形態(tài)、極性及組織結(jié)構(gòu)完整性中發(fā)揮重要作用，因此，E-cadherin具有拮抗EMT的作用。研究發(fā)現(xiàn)E-cadherin具有抑制腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的作用[5]，它的表達(dá)缺失能增加腫瘤的侵襲能力[6]。在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，最重要的分子事件就是E-cadherin的表達(dá)下調(diào)或缺失，在多個(gè)上皮性腫瘤中，EMT和E-cadherin表達(dá)缺失與腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)。已經(jīng)證實(shí)，E-cadherin是CtBP的一個(gè)靶基因，CtBP對(duì)E-cadherin有抑制作用。有報(bào)道多個(gè)人類腫瘤中E-cadherin的負(fù)調(diào)控因子Zeb1過(guò)表達(dá)和E-cadherin抑制同時(shí)存在。在結(jié)腸癌中高水平的 Zeb1和CtBP表達(dá)與低水平的E-cadherin相關(guān)[7]。在多種腫瘤細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子如Twist、Snail、Slug、Zeb2(活性與Zeb1一樣)也抑制E-cadherin的表達(dá)，而且這些轉(zhuǎn)錄因子如Zeb2依賴于CtBP而發(fā)揮對(duì)E-cadherin的抑制作用[8]。而Snail對(duì)E-cadherin的抑制作用可能通過(guò)Zeb1間接依賴于CtBP。CtBP介導(dǎo)的E-cadherin轉(zhuǎn)錄抑制，在血管生成少、代謝相對(duì)活躍的實(shí)體瘤中受低氧環(huán)境的調(diào)節(jié)，在缺氧或低氧狀態(tài)能增加NADH的水平，NADH結(jié)合到CtBP能促進(jìn)CtBP與含有PXDLS基序的轉(zhuǎn)錄抑制因子如ZEB的相互作用，增強(qiáng)CtBP對(duì)E-cadherin啟動(dòng)子的抑制活性，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移能力[9]。

2.2 CtBP與腫瘤抑制因子Ink4家族

Ink4編碼區(qū)編碼3個(gè)不同的細(xì)胞周期抑制因子：p16Ink4a、p15Ink4b和Ink4a/Arf。p16Ink4a和p15Ink4b在Rb通路中抑制CDK4和CDK6而發(fā)揮作用。有相關(guān)報(bào)道[10]，E1A在人原代纖維母細(xì)胞和角化細(xì)胞中的表達(dá)引起p16Ink4a表達(dá)顯著增加。在E1A的PLDLS突變的細(xì)胞（PLDLS突變的E1A不能與CtBP結(jié)合）中卻未發(fā)現(xiàn)E1A對(duì)p16Ink4a 表達(dá)的抑制作用，據(jù)此推測(cè)，E1A是通過(guò)與CtBP的結(jié)合才發(fā)揮了該功能。而CtBP對(duì)p15Ink4b的轉(zhuǎn)錄抑制作用，則可能通過(guò)與其他轉(zhuǎn)錄抑制因子相互作用而發(fā)揮。ZNF217基因是一個(gè)癌基因，它在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)。在基因表達(dá)譜分析中發(fā)現(xiàn)p15Ink4b 是癌蛋白ZNF217的靶標(biāo)[11]，癌蛋白ZNF217發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制因子的作用，能通過(guò)兩個(gè)基序與CtBP結(jié)合，基序PXDLS能與CtBP上的PXDLS裂隙相結(jié)合，而基序RRT能與CtBP表面的另一部位結(jié)合，在ZNF217與CtBP的相互作用之下，p15Ink4b最終被抑制。CtBP 也可能通過(guò)與Zeb1相互作用而在p15Ink4b表達(dá)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。有報(bào)道，敲除小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(mouse embryo fibroblasts，MEF)中的Zeb1，能引起p15Ink4b表達(dá)量的顯著增加，由此推測(cè)，依賴于CtBP發(fā)揮作用的Zeb1對(duì)p15Ink4b有抑制作用[12]。而Ink4a/Arf發(fā)揮其腫瘤抑制功能的機(jī)制之一可能與CtBP有關(guān)。有研究表明，CtBP是Ink4a/Arf的直接靶點(diǎn)，在缺乏p53和Arf人結(jié)腸癌細(xì)胞中導(dǎo)入外源性的Arf，能引起CtBP2下調(diào)，而抑制低氧狀態(tài)下細(xì)胞的遷移[13]。

2.3 CtBP與腫瘤抑制因子PTEN

PTEN可以通過(guò)抑制PI3K/Akt細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促血管新生因子的合成，當(dāng)腫瘤內(nèi)VEGF合成減少，腫瘤細(xì)胞的浸襲和轉(zhuǎn)移能力將減弱。研究表明，隨著腫瘤惡性程度的增加，PTEN的缺失率隨之增高[14]，而PTEN的表達(dá)缺失或突變可導(dǎo)致多種促血管新生因子的表達(dá)增加，促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管的新生，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸襲和轉(zhuǎn)移能力[15-16]。研究表明，CtBP2的瞬時(shí)高表達(dá)能降低PTEN的表達(dá)，同時(shí)磷酸化Akt增加[13]，而已知Akt磷酸化時(shí)被激活，是個(gè)生存信號(hào)。也有報(bào)道，Snail有抑制PTEN啟動(dòng)子的作用[17]，而哺乳類動(dòng)物Snail可能通過(guò)Zeb1和CtBP發(fā)揮作用。因此，CtBP可能通過(guò)抑制PTEN而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.4 CtBP與腫瘤抑制因子HIPK2

同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2（homeodomain interacting protein kinase2，HIPK2)是一個(gè)腫瘤抑制因子，它參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，主要通過(guò)磷酸化作用而發(fā)揮功能。HIPK2的作用機(jī)制可能包括CtBP磷酸化及蛋白酶體介導(dǎo)的降解。在紫外線（Ultra Violet，UV）暴露的細(xì)胞中，CtBP被c-Jun NH2-terminal kinase 1(JNK1)[18]或HIPK2[19]磷酸化，最終導(dǎo)致蛋白酶體介導(dǎo)的CtBP的降解及細(xì)胞凋亡。由于在p53陰性的腫瘤細(xì)胞中由siRNA介導(dǎo)的CtBP基因沉默可引起細(xì)胞凋亡，因此，由HIPK2和JNK1通過(guò)降解CtBP而誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡似乎不依賴于p53。另外，在缺乏p53表達(dá)的H1299腫瘤細(xì)胞中，經(jīng)化療藥物順鉑處理后激活JNK1 而導(dǎo)致CtBP降解和細(xì)胞凋亡。由于順鉑處理也同時(shí)激活HIPK2[20]，因此HIPK2也有可能以非p53依賴的方式促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。根據(jù)這些研究結(jié)果，我們推測(cè)在p53缺乏的人類惡性腫瘤中，CtBP可能成為一個(gè)潛在的化療靶點(diǎn)。

2.5 CtBP與腫瘤抑制因子APC

結(jié)腸腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）的編碼產(chǎn)物APC，可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附功能、細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移而參與腫瘤形成與轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)，也是Wnt/β-catenin 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，能結(jié)合Wnt 信號(hào)途徑的多種成分，如Axin、GsK-3β等，正常的APC蛋白與Axin、GsK-3β形成復(fù)合物是Wnt 信號(hào)途徑對(duì)細(xì)胞增殖、極性等正常調(diào)節(jié)的保證。研究發(fā)現(xiàn)，CtBP和APC具有很強(qiáng)的相互作用，有依據(jù)表明APC為蛋白酶體依賴的CtBP1降解提供了一個(gè)平臺(tái)，包括調(diào)節(jié)β-catenin的穩(wěn)定性[21]。此外，在結(jié)腸癌細(xì)胞系中重新導(dǎo)入APC能引起CtBP1下調(diào)。而在斑馬魚模型中發(fā)現(xiàn)APC突變體與CtBP1高表達(dá)相伴存在。另有研究發(fā)現(xiàn)，APC可同時(shí)靶向β-catenin和CtBP1，而抑制Wnt靶基因的表達(dá)和減輕CtBP1靶基因如視黃醇脫氫酶的抑制。因此，除了已知APC在抑制經(jīng)典Wnt 信號(hào)途徑中的作用，它還有可能通過(guò)與CtBP相互作用而發(fā)揮它的腫瘤抑制功能。

2.6 CtBP與多藥耐藥基因1

CtBP在一定條件下也可以激活基因轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)，CtBP1能通過(guò)直接與多藥耐藥基因1(multidrug resistant gene 1，MDR1)的啟動(dòng)子相互作用，增強(qiáng)MDR1基因啟動(dòng)子的活性，而激活MDR1基因表達(dá)，引起癌細(xì)胞內(nèi)MDR1mRNA及其編碼產(chǎn)物P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）過(guò)表達(dá)，最終導(dǎo)致多藥耐藥，此外還發(fā)現(xiàn)，CtBP1在多藥耐藥性癌細(xì)胞株中過(guò)表達(dá)，而沉默CtBP1表達(dá)能調(diào)節(jié)多藥耐藥表型[22]。同時(shí)，P-gp在腫瘤細(xì)胞膜內(nèi)含量與多藥耐藥程度呈正相關(guān)性[23]。相似的研究[24]發(fā)現(xiàn)特異性短發(fā)卡RNA（short hairpin RNA，shRNA）沉默人子宮內(nèi)膜癌耐藥細(xì)胞株B-MD-C1(ADR＋/＋)中的CtBP1基因表達(dá)后，MDR1基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物MDR1mRNA隨之減少，相應(yīng)的表達(dá)產(chǎn)物P-gp的表達(dá)水平顯著降低，表現(xiàn)出CtBP1基因表達(dá)與MDR1基因及P-gp表達(dá)同向性變化，同時(shí)MTT法檢測(cè)細(xì)胞增殖發(fā)現(xiàn)，shRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥多柔比星（adriamycin，ADM）敏感性增加。由上述研究結(jié)果我們推測(cè)，CtBP1能夠激活MDR1基因轉(zhuǎn)錄，使P-gp表達(dá)量增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，CtBP1敲除能增強(qiáng)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞株對(duì)化療藥的敏感性。因此，CtBP1可能在探索腫瘤多藥耐藥的調(diào)節(jié)中提供新的有效手段，可能對(duì)于逆轉(zhuǎn)多藥耐藥有重要的潛在意義。

3 結(jié)語(yǔ)

CtBP參與多個(gè)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，它的發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是為腫瘤的研究提供了新思路。然而，目前對(duì)CtBP的具體功能及其發(fā)揮抑制腫瘤抑制基因作用的機(jī)制、腫瘤抑制基因靶向降解或下調(diào)CtBP活性的機(jī)制、CtBP的激活基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制等問(wèn)題還不甚清楚。隨著越來(lái)越多的涉及CtBP的研究、研究方法的拓寬和研究的不斷深入，這些問(wèn)題會(huì)逐步得到闡明。CtBP也可能成為抗癌治療的一個(gè)重要新靶點(diǎn)。

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