間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性及其應(yīng)用研究進展*

楊學(xué)義,馬西亞,周珍輝,向雙云

(1.洛陽師范學(xué)院生命科學(xué)系,河南洛陽 471022;2.北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院畜牧獸醫(yī)系,北京 102442)

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性及其應(yīng)用研究進展*

楊學(xué)義1,馬西亞1,周珍輝2,向雙云2

(1.洛陽師范學(xué)院生命科學(xué)系,河南洛陽 471022;2.北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院畜牧獸醫(yī)系,北京 102442)

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一種具有自我復(fù)制和多向分化潛能的多能干細(xì)胞,具有低免疫原性和免疫抑制作用,并能優(yōu)先歸巢于損傷組織,促進組織修復(fù)。體內(nèi)外研究顯示MSCs可影響T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能,減輕器官移植后免疫排斥,有望在移植免疫領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。論文概述了間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性,免疫抑制作用及其機制的研究進展,并對間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用效果和安全性進行分析比較。指出了未來的研究方向和應(yīng)該注意的問題,為該領(lǐng)域的深入研究提供理論參考。

間充質(zhì)干細(xì)胞;免疫抑制;自身免疫性疾病

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一群來源于胚胎中胚層的具有自我復(fù)制和多向分化潛能的多能干細(xì)胞。因其易于取材,來源廣泛,體外擴增培養(yǎng)簡單迅速及其可塑性,使MSCs在干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究中倍受關(guān)注。MSCs最初是從骨髓中分離出來的,但后續(xù)的系列研究表明脂肪組織、牙髓、胎盤、羊水和胎肺、胎血等胎兒組織以及臍帶血中分離得到相似的細(xì)胞群,已經(jīng)成為MSCs的重要來源[1]。MSCs的分化潛能也已經(jīng)被眾多研究結(jié)果證明,它不僅具有分化為軟骨細(xì)胞、腱細(xì)胞和肌細(xì)胞等其他多種中胚層細(xì)胞系的能力,而且在特定培養(yǎng)條件下MSCs表現(xiàn)出與胚胎干細(xì)胞相似的特性[2],這更加拓展了MSCs在臨床干細(xì)胞治療上的應(yīng)用前景。近年來,大量研究證明MSCs不僅具有弱免疫原性和免疫調(diào)節(jié)能力,而且這種免疫調(diào)節(jié)能力在外周免疫、移植耐受、自身免疫、腫瘤逃逸和母-胎耐受中發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。

1 MSCs的免疫原性

一系列研究表明MSCs具有低免疫原性,這是MSCs具有免疫抑制作用的重要因素之一[3]。MSCs低水平表達人類主要組織相溶性抗原(MHC)Ⅰ類分子,但不表達MHCⅡ類分子,更重要的是,MSCs也不表達B7-1、B7-2、C40L等共刺激分子,而且MSCs的這種表達特征不受誘導(dǎo)分化的影響[3],有研究者認(rèn)為這可能與在體外誘導(dǎo)分化不完全有關(guān)[4]。體外研究發(fā)現(xiàn)MSCs不能誘發(fā)異基因淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)[5],提示其沒有免疫原性,當(dāng)MSCs誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞后其免疫原性仍然較低[6]。也有研究表明,MSCs具有APCs的作用,在適當(dāng)條件下可激活免疫反應(yīng)[7,8]。MSCs能溶解抗原,并且用IFNγ刺激后,能誘導(dǎo)T細(xì)胞對抗原的記憶性反應(yīng)[7]。Stagg等報道,用IFNγ刺激后的MSCs可誘導(dǎo)主要的卵清蛋白(OVA)特異性轉(zhuǎn)基因 T細(xì)胞的抗原特異性反應(yīng)[8]。最近一項研究表明,非免疫抑制性的小鼠受體拒絕皮下異基因性MSCs植入。從被植入異基因MSCs的小鼠體內(nèi)分離得到的脾細(xì)胞在體外對異基因MSCs表現(xiàn)出明顯的IFNγ反應(yīng)[9]。對人MSCs的異種移植研究表明,MSCs在本質(zhì)上并不是免疫豁免的。在大鼠心肌組織冠狀動脈內(nèi)注射成人MSCs,與主要巨噬細(xì)胞的排斥性和明顯浸潤相關(guān),而在免疫功能不全的大鼠體內(nèi)卻可以持久地植入成人MSCs[10]。這些研究支持這樣一種觀點,異基因MSCs可植入免疫應(yīng)答減弱或無免疫反應(yīng)的宿主體內(nèi)以及免疫豁免位點,但在免疫功能健全的宿主體內(nèi)卻可誘發(fā)免疫反應(yīng)。盡管對MSCs的免疫原性需要進一步的研究,但在臨床試驗時要認(rèn)真考慮MSCs的排斥性以及它所帶來的臨床后果。另外,MSCs只是暫時性的抑制免疫系統(tǒng),從而降低注射、惡性轉(zhuǎn)化或移植物抗腫瘤抑制效應(yīng)的風(fēng)險,在這種情況下,異基因MSCs的排斥是有利的。

2 MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能

一系列研究表明MSCs具有免疫調(diào)節(jié)功能,并且可能在外周耐受、移植耐受、自身免疫、腫瘤免疫逃逸以及胎兒-母體耐受的維持中作為免疫調(diào)節(jié)者起著特殊的作用,而且MSCs的這一特性在血液系統(tǒng)疾病,心肌梗死等疾病的移植治療中已得到廣泛證明[11]。

近年來體內(nèi)外實驗研究表明MSCs抑制 T淋巴細(xì)胞的功能,而且抑制作用不受免疫限制[12]。雖然目前對MSCs識別并影響 T淋巴細(xì)胞功能的機制還不清楚,但許多研究表明,在MSCs與 T淋巴細(xì)胞相互作用的過程中,細(xì)胞間接觸、可溶性因子介導(dǎo)及致炎癥因子誘導(dǎo)的作用均十分必要。目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)參與MSCs免疫抑制過程的相關(guān)因子包括TGF-β、肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、前列腺素 E2(prostaglandin E2,PGE2)、吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)、血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase.iNOS)及其產(chǎn)物NO(nitric oxide),Han領(lǐng)導(dǎo)的課題組[13]最新研究人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUCMSCs)的免疫抑制機制時發(fā)現(xiàn),在上述可溶性因子中以PGE2的作用最為重要,其他幾種因子作用并不明顯。他們發(fā)現(xiàn)致炎因子IFN-γ和IL-1β能顯著地刺激hUC-MSCs合成分泌PGE2,PGE2濃度的增加能促進hUC-MSCs對T淋巴細(xì)胞增殖能力的抑制作用,而且hUC-MSCs的免疫抑制作用與T淋巴細(xì)胞的凋亡無關(guān)。這一實驗結(jié)果與以前在小鼠、人類和狒狒BM-MSCs的研究結(jié)果不一致,研究者分析認(rèn)為這種差異可能是細(xì)胞來源和分離方法不同導(dǎo)致的。但筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)考慮也許是胎兒時期的狀態(tài)導(dǎo)致hUC-MSCs特異性表達PGE2的受體,從而導(dǎo)致hUC-MSCs依賴PGE2調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能的特殊機制。

MSCs對DC分化、成熟和功能的干擾已經(jīng)得到證實。添加MSCs可抑制單核細(xì)胞和CD34+祖細(xì)胞向CD1α+-DCs的分化,并且使它們朝著具有巨噬細(xì)胞特性的細(xì)胞分化。MSCs存在時形成的DCs在它們對成熟信號做出反應(yīng)時受到損害,并且CD83表達缺失、H LA-DR和共刺激分子的合成增加[14-16]。與這些發(fā)現(xiàn)相一致,MSCs存在時形成的未成熟的DCs誘導(dǎo)T細(xì)胞活性的能力受到強烈抑制。另外,在MSCs/單核細(xì)胞培養(yǎng)中還觀察到細(xì)胞因子產(chǎn)物改變,如致炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ和白介素(IL)-12合成降低以及抗炎細(xì)胞因子IL-10的合成增加[12,14]?？傊?這些結(jié)果表明MSCs抑制樹突細(xì)胞的分化,進而形成具有抑制效應(yīng)或者抑制表型的未成熟DCs。

T ranswell試驗研究表明MSCs對DC分化的抑制作用受可溶性因子的調(diào)節(jié)[15]。MSCs可以產(chǎn)生IL-6和M-CSF兩種因子,盡管阻斷實驗表明這些因子不能單獨調(diào)節(jié)MSCs對DC分化的抑制效應(yīng),但它們可能有助于這一抑制作用。另外,PGE2可能是一個令人感興趣的候選分子。在MSCs存在下培養(yǎng)DCs時,PGE2合成受到抑制,而TNF-α和IFN-γ的分泌得到恢復(fù)[17]。與MSCs一起培養(yǎng)時,DCs產(chǎn)生的IL-10增加,這也可能有助于MSCs的抑制效應(yīng)。中和IL-10的抗體確實能夠恢復(fù)T細(xì)胞的活性[16],盡管不能完全恢復(fù)。MSCs除了能直接抑制T細(xì)胞增殖外,通過對可調(diào)節(jié)抗原遞呈細(xì)胞(APCs)的誘導(dǎo),可能是MSCs間接抑制T細(xì)胞增殖的一個關(guān)鍵機制。

也有大量實驗研究顯示,MSCs可抑制B細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞的增殖和分泌能力,從而抑制這兩種細(xì)胞引發(fā)的免疫反應(yīng),但目前對其機制沒有統(tǒng)一的認(rèn)識,與T細(xì)胞及DCs之間的作用關(guān)系也有待進一步研究?？傊?很多研究有力證明,在體外MSCs可調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞的功能,尤其是參與 T細(xì)胞增殖和DC分化的抑制反應(yīng)。MSCs免疫抑制效應(yīng)的發(fā)生機制仍然不清楚,而且已經(jīng)看到幾種不同甚至相反的研究結(jié)果。這些體外的觀察結(jié)果在體內(nèi)的生物學(xué)相關(guān)性也不清楚。

已在多種動物模型中檢測到MSCs的免疫抑制效應(yīng),這種抑制效應(yīng)與同種異體反應(yīng)性免疫(器官和干細(xì)胞移植)、自身免疫或腫瘤免疫有關(guān)。一項早期的體內(nèi)研究表明,來自狒狒骨髓的異基因MSCs全身性灌入實驗動物時,可將異基因皮膚移植的存活時間延長到11 d,而與此相比,在沒有接受MSCs的實驗動物中僅存活7 d[18]。另外,最近的研究表明,在小鼠異基因BM移植實驗?zāi)Ｐ椭?灌入來源于同基因宿主的MSCs可降低異基因干細(xì)胞移植時的排斥反應(yīng)[19],但目前還沒有弄清這些觀察結(jié)果中存在的免疫學(xué)機制。

MSCs在體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的機制是一個至關(guān)重要而又未解決的問題。從接受移植的受體骨髓中回收MSCs還很困難。因此,只能假設(shè)MSCs歸巢于其他調(diào)節(jié)免疫抑制的組織或器官中。最近動物研究的觀察結(jié)果與這個假設(shè)一致,這些研究表明,MSCs遷移至淋巴器官,且植入組織損傷或腫瘤生長的位點[20]。幾項研究表明,全身用藥后,MSCs非特異性地滯留在各種組織(主要是肺)的毛細(xì)血管床中。令人感興趣的是,一項對小鼠的研究表明,先體外后體內(nèi)擴增后的MSCs可明顯降低它們的歸巢和植入能力[21]。

MSCs預(yù)防或逆轉(zhuǎn)GVHD的能力可能是通過分泌可溶性因子作用于同種異體反應(yīng) T細(xì)胞或者是與這種細(xì)胞直接的進行細(xì)胞間的接觸,也可能是通過抑制DC的功能。另外,MSCs可能通過分泌可溶性因子、轉(zhuǎn)分化或細(xì)胞融合來促進受傷組織的愈合[22]。

3 MSCs臨床應(yīng)用中的安全性問題

有關(guān)MSCs在體內(nèi)的存活情況我們知之甚少,并且目前還沒有證明移植后MSCs是否仍然存在的臨床研究報道。盡管到目前為止有少數(shù)幾項研究對輸入MSCs的安全性進行了證實,但是可能是由于僅有少數(shù)的MSCs存活,沒有引發(fā)負(fù)面效應(yīng)。因此,MSCs對全身免疫抑制的潛力、外周組織的形成、惡性轉(zhuǎn)化以及免疫原性的憂慮仍然存在,要解決這些問題需要更進一步的對照研究。

3.1 MSCs引發(fā)的全身性免疫抑制

目前存在的免疫抑制藥物的缺陷是它們不能區(qū)分病理性免疫反應(yīng)和保護性免疫反應(yīng),因此,全身性的免疫抑制劑也能抑制宿主對由細(xì)菌、真菌和病毒造成的感染的免疫反應(yīng)。這在接受異基因干細(xì)胞移植或?qū)嵸|(zhì)器官移植受體中尤其重要,并且對于具有自身免疫疾病的病人來說也是極其重要的,這是因為這些病人的免疫系統(tǒng)已經(jīng)削弱。因此,認(rèn)真檢測MSCs誘導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng),并與目前臨床上使用的免疫抑制藥劑所引起的效應(yīng)作對比,具有重要意義。研究表明,MSCs歸巢于損傷位點,因此MSCs可能提供特定位點上的局部免疫抑制。這可能是誘導(dǎo)器官或組織特異性的一個潛在機制。相反,最近的一項動物研究表明,不論是局部或全身性灌入MSCs都會全身性地抑制宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng),從而有利于異基因腫瘤的形成。MSCs的免疫抑制效應(yīng)沒有抗原特異性,且與MHC的表達無關(guān),據(jù)報道MHC表達與MSCs抑制效應(yīng)相似:效應(yīng)細(xì)胞是自身的、異基因的或異種的。因此,MSCs的輸入可能提供非特異性全身免疫抑制。

3.2 MSCs在修復(fù)部位的分化轉(zhuǎn)歸

MSCs具有分化為多種間充質(zhì)譜系的能力,因此認(rèn)為對于組織修復(fù),它們是非常值得研究的。據(jù)報道,Horwitz等已將MSCs用與治療患有成骨不全(OI)病人的骨修復(fù)[23]。假設(shè),MSCs朝何種特定組織分化主要受組織特異性微環(huán)境誘導(dǎo),那么這可能是預(yù)防向其他間充質(zhì)組織橫向分化的一種機制。然而,最近在接受局部MSCs治療的小鼠心肌梗死部位觀察到鈣化現(xiàn)象,提示MSCs在移植部位與各種細(xì)胞因子之間的關(guān)系是關(guān)系到MSCs能否長期存活并發(fā)揮作用的關(guān)鍵[24],鑒于現(xiàn)在缺少可利用的臨床數(shù)據(jù),因此MSCs治療后外周組織形成仍然存在重要的臨床安全問題。

3.3 MSCs的惡性轉(zhuǎn)化

由于將MSCs先體外后體內(nèi)擴增的要求相對簡單,且沒有喪失的它們的分化潛能,MSCs在臨床應(yīng)用上是一個很有前景的工具,但培養(yǎng)擴增可能會(消極地)改變它們在體內(nèi)的功能性特征。人MSCs擴增后沒有出現(xiàn)無限增殖化或轉(zhuǎn)化,但最近的研究表明,應(yīng)激性條件下長時間先體外后體內(nèi)培養(yǎng)時,來源于脂肪組織的MSCs出現(xiàn)自發(fā)性轉(zhuǎn)化[25]。在體外培養(yǎng)條件下,小鼠細(xì)胞更容易出現(xiàn)染色體畸變。而且,小鼠MSCs的生長特征不同于人的MSCs,前者的生長停滯時期明顯延長。這個時期后的指數(shù)生長可能是由于具有潛在生長有利條件的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖。有關(guān)小鼠實驗的新證據(jù)表明,腫瘤可能是由于間充質(zhì)干細(xì)胞自發(fā)性突變形成的[26]。近來的研究結(jié)果與這些觀察結(jié)果相一致,甚至短期的培養(yǎng)就足以引起小鼠MSCs向具有自身生長和骨肉瘤生物學(xué)特征的細(xì)胞群轉(zhuǎn)化[27]形成的。盡管在病人體內(nèi)還沒有觀察到轉(zhuǎn)化和腫瘤形成,但這些觀察結(jié)果表明,我們需要對擴增MSCs的基因穩(wěn)定性進行進一步研究,在處理以前我們應(yīng)該先測試擴增MSCs正常核型的出現(xiàn)率。

4 結(jié)語

最近有關(guān)MSCs免疫抑制特性的一系列研究數(shù)據(jù)為治療免疫調(diào)節(jié)紊亂患者帶來了很大的希望。盡管對MSCs在體內(nèi)的生物學(xué)特征了解相當(dāng)少,但它們已經(jīng)被引入臨床應(yīng)用。預(yù)試性的臨床結(jié)果令人受到鼓舞,隨機研究正在進行中。然而,不要只注意到MSCs潛在的治療作用,這是很重要的,并且在這些細(xì)胞假定的治療前景能得到實現(xiàn)以前還有許多問題需要解決。目前,在培養(yǎng)擴增條件下,MSCs具有廣泛的特征,而在非控制條件下有關(guān)它們的生物學(xué)特性卻知之甚少。MSCs的培養(yǎng)擴增可能會改變它們的功能性生物學(xué)特性,并且可能會發(fā)生包括分子轉(zhuǎn)化積累的改變。此外,由于分離方法以及培養(yǎng)條件的不同,將會把具有不同有時甚至相沖突特征的多個細(xì)胞群都描述為“MSCs”。很明顯這些都需要標(biāo)準(zhǔn)化,并且盡管已經(jīng)檢測出幾種用于預(yù)期識別和分離人MSCs的標(biāo)志物,但還沒有一個的可普遍使用的標(biāo)志物。

未來研究的方向包括:(1)將應(yīng)用于動物和臨床研究的MSCs的分離和培養(yǎng)方法的標(biāo)準(zhǔn)化和有效化,以便于比較在不同位點形成的細(xì)胞產(chǎn)物;(2)研究細(xì)胞表面特異標(biāo)志物的識別,以便于仔細(xì)研究MSC細(xì)胞群的層次結(jié)構(gòu),有利于均一細(xì)胞群的形成;(3)進行旨在闡明MSCs免疫抑制效應(yīng)機制的動物研究,以優(yōu)化MSCs潛在的治療作用;(4)跟蹤研究檢測MSCs體內(nèi)存活和歸巢;(5)進行旨在更進一步評價其安全性和效用性的多中心隨機臨床試驗。最后,為了更進一步研究MSCs的局部作用,該作用可能能解釋它們的生物學(xué)活性,MSCs在病人體內(nèi)的跟蹤將允許使用直接的診斷干擾。隨著對這一令人著迷的細(xì)胞群的更為深入的了解,也許會發(fā)現(xiàn)一種新的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的治療策略來治療各種免疫調(diào)節(jié)疾病。

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Progress on Immunodulatory Properties Stem Cells and Application of Mesenchymal

YANG Xue-yi1,MA Xi-ya1,ZHOU Zhen-hui2,XIANG Shuang-yun2

(1.Department of Li fe Science,Luoyang Normal University,Luoyang,Henan,471022,China;2.Departmentof Animal Husbandry and Veterinary Medicine,Beijing Agricultural Vocation College,Beijing,102442,China)

Mesenchymal stem cells(MSCs)are mainly derived from bone marrow,which have potential capability of self-renewal and multi-differentiation.Recent researches found thatMSCs have low immunogenicity and immuomodulatory properties and can affect immue cells,such as T cells,B cells,natural killer cells,antigen presenting cells and so on,by which alleviating the immune resistance after organ transplantation.The present paper outlined the progress on the biological characteristic,immunosuppression function and the involved mechanism of mesenchymal stem cell.Both of the clinical effect and the security of mesenchymal stem cells were also discussed.The research direction and attentions involved with mesenchymal stem cells were pointed out,which will be benefited to the further research in the future.

mesenchymal stem cell;immunosuppression;autoimmune disease

Q744.14

A

1007-5038(2011)07-0089-05

2010-12-31

河南省教育廳自然科學(xué)研究計劃項目(2010B180019);洛陽師范學(xué)院應(yīng)用科學(xué)與技術(shù)研究基金項目(2009-YYJS-02);河南省科技攻關(guān)項目(102102110156)

楊學(xué)義(1968-),男,湖南武岡人,副教授,博士,主要從事干細(xì)胞生物學(xué)研究。