纖溶酶原激活物抑制劑-1與代謝綜合征的相關(guān)性

劉 暢 陶曉峰 王 麗 高政南 (大連市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,遼寧 大連 6033)

代謝綜合征(MS)是指伴有胰島素抵抗(IR)的一組疾病的聚集,包括中心性肥胖、糖耐量減低/2型糖尿病、高胰島素血癥/IR、血脂紊亂、高血壓、高尿酸血癥、高凝狀態(tài)、脂肪肝、骨質(zhì)疏松等,最終導(dǎo)致過早發(fā)生動脈硬化、冠心病、腦卒中等。以往的醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證明,IR是 MS的重要環(huán)節(jié),是產(chǎn)生這些疾病的“共同土壤”。近年又有大量流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)其他因素包括血管內(nèi)皮功能、炎癥、高凝狀態(tài)等亦與MS相關(guān)。其中纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)與代謝性疾病的關(guān)系越來越受到關(guān)注。本文擬通過對 MS患者和健康人血漿 PAI-1水平的比較分析,進(jìn)一步了解 PAI-1與 MS的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對象 所有實驗資料和數(shù)據(jù)皆取自我市獐子島流行病學(xué)調(diào)查資料,參與流調(diào)者共 1 027人。MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)關(guān)于MS的全球統(tǒng)一定義,具體內(nèi)容如下:中心性肥胖(中國人腰圍男性≥90 cm,女性≥80 cm或 BMI＞30 kg/m2)加上下列任意兩項:高甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或針對這一血脂異常的特殊治療;低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),男性 ＜1.03 mmol/L,女性 ＜1.29 mmol/L或針對這一血脂異常的特殊治療;SBP≥130 mmHg或 DBP≥85mmHg或正在治療的已診斷的高血壓;空腹血糖≥5.6 mmol/L或既往診斷過的 2型糖尿病。符合以上標(biāo)準(zhǔn)的 MS患者共 53例,其中男性 22例,女性 31例。另外隨機(jī)選取健康對照組 75例,其中男性 40例,女性 35例,所有入組者的血糖、血壓、血脂均正常。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 由專人記錄所有受試者的年齡、性別、飲食習(xí)慣、煙酒史、高血壓病史等一般臨床資料,測定身高、體重,計算體重指數(shù) BMI。

1.2.2 指標(biāo)測定 受試者經(jīng) 12 h過夜空腹,抽取肘前靜脈血檢測各種指標(biāo)包括空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、TG、HDLC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、空腹血胰島素(FIns)、PAI-1水平,采集尿液測定尿微量白蛋白(UAB)和尿肌酐(UCr)。PAI-1檢測采用ELISA檢測試劑盒。其他指標(biāo)均按臨床常規(guī)檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件。按分組情況對各組的計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗。計量資料水平采用±s表示,組間比較采用 t檢驗。參數(shù)間進(jìn)行直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組檢測指標(biāo)水平比較 MS組的 PAI-1、FPG、2hPG、TC、TG、UA、FIns、UAB、UCr均 高于正 常對照組 (P＜0.01,P＜0.05)。見表 1。

2.2 相關(guān)性分析 將 MS組患者的 PAI-1與其他指標(biāo)進(jìn)行直線相關(guān)分析,發(fā)現(xiàn) PAI-1和 FIns水平呈正相關(guān)(r=0.248,P=0.008),而 與 BMI、FPG、2hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、UAB、UCr均無顯著相關(guān)性。

表1 代謝綜合征組與對照組各檢測指標(biāo)比較(±s)

表1 代謝綜合征組與對照組各檢測指標(biāo)比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05,2)P＜0.01

指標(biāo) MS(n=53) 對照組(n=75)年齡(歲) 54.04±15.80 47.55±12.28 BMI(kg/m2) 32.98±2.58 22.99±3.07 FPG(mmol/L) 6.59±1.782) 5.02±0.44 2hPG(mmol/L) 10.30±3.912) 6.56±0.69 TC(mmol/L) 5.48±0.961) 4.03±0.69 TG(mmol/L) 2.35±1.132) 0.84±0.32 HDL-C(mmol/L) 1.24±0.33 1.48±0.35 LDL-C(mmol/L) 2.85±0.74 2.09±0.56 UA(μmol/L) 346.00±84.112) 266.29±55.71 FIns(μIU/m) 13.94±6.742) 4.92±2.31 PAI-1(ng/ml) 36.49±18.462) 13.47±7.15 UAB(mg/dl) 4.30±8.282) 1.13±1.71 UCr(μmol/L) 13 175.86±5 420.841)14 320.50±7 475.83

3 討 論

PAI-1活性改變是纖溶活性改變的主要決定因素〔1〕。研究表明,2型糖尿病患者,存在有 PAI-1的增高和纖溶機(jī)制異?！?～4〕。 Festa等〔5〕在胰島素抵抗動脈粥樣硬化研究 (IRAS)中,通過測定 C-反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)、PAI-1,對1 047個非糖尿病人 5年內(nèi)的糖尿病發(fā)病率進(jìn)行隨訪研究,發(fā)現(xiàn) 5年后發(fā)生糖尿病患者(n=144)的 FIB、CRP、PAI-1水平均較未發(fā)生糖尿病者高,且轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉南鄬ξｋU隨炎癥標(biāo)志物基礎(chǔ)濃度的增加而明顯增加。當(dāng)調(diào)整體脂(BMI或腰圍)或胰島素敏感性(ISI)(用靜脈葡萄糖耐量試驗評估)后,CRP、FIB與糖尿病發(fā)病率的相關(guān)性明顯下降,PAI-1與糖尿病發(fā)病率的相關(guān)性卻沒有明顯變化。而通過 Logistic回歸分析,包括年齡、性別、人種、BMI、ISI、體力活動、糖尿病家族史等多種因素在內(nèi),PAI-1仍然與 2型糖尿病的發(fā)病明顯相關(guān),提示PAI-1對 2型糖尿病的預(yù)測獨(dú)立于 IR和其他已知的危險因素。

本研究結(jié)果顯示 MS患者的 PAI-1水平較正常人明顯增高。本研究選定的 IDF關(guān)于MS的診斷標(biāo)準(zhǔn),其必要條件是中心性肥胖,Mariv等〔6〕對 24例肥胖者和 16例瘦者進(jìn)行對照研究,于試驗開始時和肥胖組減肥 3個月后分別測量腹部和股部脂肪 PAI-1的表達(dá)及血漿 PAI-1、TG、Ins、IR的水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),肥胖者腹部皮下脂肪PAI-1mRNA的含量高于瘦者,并與血漿PAI-1、IR的標(biāo)志物呈正相關(guān)。腹部皮下脂肪 PAI-1表達(dá)可從根本上促進(jìn)血漿 PAI-1的增加,減肥后血漿和腹部皮下脂肪PAI-1明顯降低。這可能是 MS患者血漿PAI-1水平升高的一個重要因素。胰島素水平、血脂水平等因素可直接作用于 PAI-1基因上的DNA調(diào)控順序(如啟動子區(qū)的糖皮質(zhì)區(qū)激素反應(yīng)元件),刺激基因轉(zhuǎn)錄,使 mRNA水平增加或穩(wěn)定性增強(qiáng),從而通過增加 PAI-1基因表達(dá)使 PAI-1活性升高〔7〕。 Lemne等〔8〕對75名臨界高血壓(DBP=85～94mmHg)病人的研究表明,臨界高血壓者 PAI-1水平升高,但血壓升高引起 PAI-1增加的具體機(jī)制目前尚不明確。此外,白介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、游離脂肪酸(FFA)、極低密度脂蛋白(VLDL)等與MS相關(guān)的物質(zhì)亦刺激 PAI-1生成,高血糖狀態(tài)時亢進(jìn)的氧化應(yīng)激亦與 PAI-1產(chǎn)生的調(diào)節(jié)有著緊密的聯(lián)系。以上因素都會導(dǎo)致 MS患者的 PAI-1水平升高。

本研究對 MS組的PAI-1水平與其他因素的相關(guān)分析中,僅發(fā)現(xiàn)PAI-1與FIns呈正相關(guān)。高胰島素血癥是MS患者臨床特征之一,高胰島素血癥者體內(nèi)的胰島素和血管緊張素Ⅱ均可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生 PAI-1。代謝綜合征患者血漿 PAI-1活性明顯升高,PAI-1活性與血漿免疫反應(yīng)性胰島素水平有明顯相關(guān)性,高血糖對 PAI-1活性的影響依賴于高胰島素狀態(tài)〔9〕。而本研究結(jié)果中未發(fā)現(xiàn) PAI-1與血糖、血脂等其他因素呈獨(dú)立相關(guān),亦可能提示在MS患者中,PAI-1水平的升高不是 MS組分中單一因素異常就會引起的,而是多種因素綜合作用的結(jié)果。

1 Kanwar YS,Wada J,Sun L,et al.Diabetic nephropathy:mechanisms of renal disease progression〔J〕.Exp Biol Med,2008;233(1):4-11.

2 Vignini A,Nanetti L,Moroni C,et al.A study on the action of vitamin E supplementation on plasminogen activator inhibitor type 1and platelet nitric oxide production in type 2 diabetic patients〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2008;18(1):15-22.

3 Yu X,Li C,Li X,et al.Rosiglitazone prevents advanced glycation end products-induced renal toxicity likely through suppression of plasminogen activator inhibitor-1〔J〕.Toxicol Sci,2007;96(2):346-56.

4 王 玲,劉 艷,郭 暉.PAI-1啟動子區(qū) 4G/5G多態(tài)性和 PAI-1抗原含量與 2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2007;27(5):1485-7.

5 Festa A,Agostirio R,Tracy RP,et al.Elevated levels of acute-phase protein and plasminogen activator-1predict the development of type 2 diabetes:the insulin resistance atherosclerosis study〔J〕.Diabetes,2002;51(4):1131-7.

6 Mariv A,Alessi MC,Bastelica D,et al.Subcutaneous abdominal,but not femoral fat expression of plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)is related to plasma PAI-1 levels and insulin resistance and decreases after weight loss〔J〕.Diabetologia,2001;44(11):2025-31.

7 楚新梅,何秉賢 .纖溶酶原激活物抑制劑 1基因多態(tài)性與代謝綜合征〔J〕.中華心血管病雜志,2004;32(2):184-6.

8 Lemne C,De Faire U.Elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in borderline hypertension is linked to concomitant metabolic disturbances〔J〕.Eur J Clin Invest,1996;26(8):692-7.

9 趙世華,李長貴,苗志敏,等.血漿纖溶酶原激活物抑制物 1與代謝綜合征的相關(guān)性研究〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2005;21(4):318-9.