乳腺癌三級預防的研究進展

董 超,徐正豐 (長江大學荊州臨床醫(yī)學院荊州市中心醫(yī)院乳腺科,湖北荊州434020)

乳腺癌是人類常見的一種惡性腫瘤,發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。各國因地理環(huán)境、生活習慣的不同,乳腺癌的發(fā)病率有很大差異。在北美、西歐等發(fā)達國家,女性乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。21世紀以來,乳腺癌的發(fā)病率在全世界各國均呈上升趨勢,每年約以2%的速度遞增,全世界每年約有120萬婦女發(fā)生乳腺癌,有50萬婦女死于乳腺癌。因此,做好乳腺癌的預防工作刻不容緩?，F(xiàn)僅就乳腺癌三級預防的研究進展作一簡要綜述。

1 乳腺癌的一級預防

乳腺癌的一級預防即病因?qū)W預防,是指對一般人群消除或降低致癌因素,促進健康,防患于未然的預防措施。

1.1 易感基因

乳腺癌已被證明是可以遺傳的腫瘤,具有一定的家族遺傳傾向。遺傳傾向乳腺癌的發(fā)生則主要由遺傳易感基因所構(gòu)成的遺傳背景決定。BRCA1和BRCA2基因是已經(jīng)證實的乳腺癌遺傳易感基因,與遺傳性乳腺癌密切相關(guān)[1]。CYP19基因編碼的芳香化酶是雌激素生物合成的必需功能酶,其作為乳腺癌雌激素來源的功能酶。研究表明,CYP19多態(tài)性與乳腺癌易感性密切相關(guān)[2]。薈萃分析表明,維生素D受體基因Fok1能夠多態(tài)性上調(diào)乳腺癌易感性,尤其是歐洲人群[3]。GADD45A基因多態(tài)性與散發(fā)性乳腺癌易感性有關(guān)[4]。由德國12所大學研究人員參加的德國家族性乳腺癌和卵巢癌研究組織對1100個有家族病史的家庭進行了基因組相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)可導致乳腺癌和卵巢癌的新易感基因—RAD51C基因[5]。

1.2 化學藥物預防

1.2.1 選擇性雌激素受體調(diào)控劑 (SERM) ①三苯乙烯類:該類化合物以他莫昔芬為代表?；诖笠?guī)模隨機臨床研究結(jié)果,2000年美國FDA批準三苯氧胺 (Tamoxifen,TAM)作為乳腺癌化學預防用藥。2005年11月NSABP的研究人員報道了BCPT的最新結(jié)果,經(jīng)過7年的追蹤隨訪,接受TAM的婦女乳腺癌的發(fā)生率相對恒定,且停藥2年內(nèi)其發(fā)生率也不會發(fā)生改變[6]。這一類化合物還有托瑞米芬、艾多昔芬、米普昔芬和屈洛昔芬等,它們與他莫昔芬的作用相似。②苯并噻吩類:該類化合物以雷洛昔芬為代表,是第二代SERM。雷洛昔芬對雌激素作用的組織有選擇性的激動或拮抗活性。它是一種對骨骼和部分對膽固醇代謝的激動劑,但對下丘腦、子宮和乳腺組織無作用。雷洛昔芬、阿佐昔芬、拉索昔芬等新一代的SERM將來可能在乳腺癌的藥物預防上占主導地位[7]。

1.2.2 芳香化酶抑制劑 芳香化酶可以催化雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,在雌激素生物合成中起最終的限速催化作用。芳香化酶抑制劑主要通過抑制或滅活芳香化酶,切斷雌激素的生物合成,從而阻斷雌激素對乳腺癌的細胞增殖作用以預防乳腺癌的發(fā)生。目前以第3代芳香化酶抑制劑對酶的選擇性強、降低雌激素水平明顯、療效顯著、生物利用度高、不良反應小、患者耐受性和依從性好。代表藥物有:來曲唑、阿那曲唑和依西美坦。

1.2.3 COX-2抑制劑 乳腺癌的發(fā)生與COX-2上調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),長期服用吲哚美辛的婦女乳腺癌發(fā)病率明顯低于相同年齡對照組[8]。

1.2.4 維生素類 維生素D及維生素D類似物有抗腫瘤作用,它能抑制腫瘤細胞增殖,促進其調(diào)亡,以及抑制血管生成[9]。研究表明高水平的維生素D的攝入能夠顯著降低女性患有乳腺癌的風險[10]。攝入充足的維生素E和維生素B同樣能夠預防乳腺癌的發(fā)生[11]。

1.3 合理飲食

流行病學和動物實驗資料表明高脂飲食與乳腺癌的發(fā)病有關(guān)。Martin等[12]研究表明,脂肪及碳水化合物攝取量與雌激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。超重、肥胖增加了女性乳腺癌的患病風險[13]。目前認為這種聯(lián)系機制與游離雌激素水平有關(guān)。多吃新鮮蔬菜、水果能夠降低乳腺癌的患病風險。大量研究表面吸煙、飲酒均會增加乳腺癌的患病風險。因此要使飲食結(jié)構(gòu)合理化,養(yǎng)成良好的生活習慣。

1.4 乳腺癌家族史或乳腺疾病史

乳腺癌患者的一級親屬與普通人群相比,患乳腺癌的危險性增加2～3倍。發(fā)病年齡越輕,親屬中患乳腺癌的危險性越大。有資料表明,一側(cè)患乳腺癌,另一側(cè)患乳腺癌的危險性增加5倍以上。乳腺纖維腺瘤與乳腺癌的發(fā)生無關(guān),乳腺囊性增生癥患者發(fā)生乳腺癌的危險性增加2～3倍,尤其是導管上皮非典型增生患者,其與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

1.5 月經(jīng)與婚育狀況

月經(jīng)初潮早,絕經(jīng)晚,體內(nèi)雌激素負荷增加,增加了患乳腺癌的風險。一般認為,月經(jīng)初潮年齡≤12歲,絕經(jīng)年齡≥50歲,行經(jīng)時間長;初產(chǎn)年齡＞35歲,未生育或雖生育但未哺乳者,發(fā)生乳腺癌的相對危險性增加。此外,人工流產(chǎn)也是乳腺癌的易感因素。

1.6 內(nèi)、外源性激素

在絕經(jīng)后乳腺癌婦女的血清中檢測內(nèi)源性雌激素水平較正常平均值高15%,可見內(nèi)源性雌激素與絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。長期口服避孕藥及類雌激素藥物等外源性激素,能夠?qū)е聝?nèi)分泌紊亂,增加患乳腺癌的風險。

此外,環(huán)境因素如殺蟲劑 (有機氯農(nóng)藥)、苯并芘、電離輻射等均亦增加患乳腺癌的風險。

2 乳腺癌的二級預防

乳腺癌的二級預防即發(fā)病學預防,是指對特定高風險人群篩檢癌前病變或早期腫瘤病例,從而進行早期發(fā)現(xiàn)、早期預防和早期治療。

2.1 自我檢查

乳腺癌的自我檢查一般在月經(jīng)退潮后1周為宜,包括鏡前視診及觸診。站于鏡前,脫去外衣,雙手叉腰,觀察雙側(cè)乳房大小是否對稱,乳頭是否等高、有無內(nèi)陷及溢液及糜爛,乳房皮膚有無紅腫、糜爛、桔皮征、酒窩征?？善脚P于床上,墊高肩部,按照乳房外上、外下、內(nèi)上、內(nèi)下、乳頭、乳暈及腋窩的順序,用對側(cè)指腹輕壓乳房觸診。若發(fā)現(xiàn)乳腺癌的早期信號如無痛性腫塊、乳頭血性溢液、乳頭脫屑糜爛、桔皮征及酒窩征、腋窩淋巴結(jié)腫大等,應及時到醫(yī)院進行臨床檢查。經(jīng)常做乳腺自我檢查的婦女發(fā)現(xiàn)的乳腺癌病期常較早,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少。該方法簡單、經(jīng)濟、無創(chuàng),應大力推廣用于乳腺癌的普查。

2.2 臨床體格檢查

35歲以上女性,建議每6～12月到醫(yī)院經(jīng)乳腺?？漆t(yī)師或有經(jīng)驗的外科醫(yī)師進行臨床視診和觸診,多能發(fā)現(xiàn)前述乳腺癌的早期信號,對乳腺癌作出初步診斷。

2.3 物理學檢查

2.3.1 近紅外線掃描 通過腫塊的灰階度與周圍正常腺體、乳暈、乳頭區(qū)對照;乳房內(nèi)血管影的走形、分布和數(shù)量;可疑病灶區(qū)與血管影間的關(guān)系三方面來進行診斷?；译A度越低、血管增多、增粗、彎曲、中斷等都是惡性腫瘤的表現(xiàn)。此項檢查安全、簡便、快速、無創(chuàng)傷、對人體無害、可重復性,非常適用于開展婦女乳腺癌的普查工作,對早期乳腺癌的檢出有獨到之處,是一種有價值的乳腺疾病診斷途徑。近紅外光常能發(fā)現(xiàn)臨床不易查出的、直徑在1cm以下的早期癌。據(jù)統(tǒng)計,對乳腺癌的診斷率在77%～93%。

2.3.2 超聲 隨著超聲技術(shù)的飛躍發(fā)展,超聲檢查已廣泛用于乳腺癌的診斷與鑒別診斷,對于乳腺腫塊的囊、實性的鑒別,超聲檢查具有其他檢查不可取代的優(yōu)勢。乳腺癌腫塊在超聲上多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則,呈蟹足狀,邊界不清,無包膜,邊緣回聲增強,內(nèi)部回聲不均質(zhì),后方回聲衰減的低回聲光團。彩色多普勒血流顯像能夠顯示乳腺低回聲光團的血流信號強弱,對鑒別乳腺良、惡性腫瘤具有很大價值。

2.3.3 X線檢查 干板攝影術(shù)投射范圍廣,其獨特的邊緣效應使圖像分辨率高,偽影少,更清晰,但其投射劑量大、操作復雜。鉬靶攝影術(shù)投射劑量小,操作簡便,圖像分辨率和清晰度高,極大的提高了早期乳腺癌的診斷率。乳腺癌的鉬靶X線表現(xiàn)如下:①直接征象:腫塊影、鈣化,多表現(xiàn)為小于臨床的高密度腫塊,有毛刺,細小沙礫樣鈣化。②間接征象:惡性透明暈、乳頭內(nèi)陷、血管異常、導管中斷、慧尾征、厚皮征等。2010年版NCCN指南推薦≥40歲的婦女每年進行乳腺X線攝像,其對乳腺癌診斷的總靈敏度為75%。

2.3.4 CT與MRI CT檢查對乳腺癌的診斷有一定的臨床意義。多層螺旋CT檢查乳腺癌最直接征象是腫塊影,多為形態(tài)不規(guī)則、密度不均勻腫塊,同時伴有毛刺征、鈣化灶、皮膚增厚等征象,臨床較少用于乳腺癌的診斷。MRI掃描能清楚的顯示腫塊、結(jié)節(jié)的分葉、毛刺、瘤周結(jié)構(gòu),腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)。MRI靈敏度高,軟組織顯像清晰,國內(nèi)用MRI對經(jīng)鉬靶和超聲診斷的可疑病灶進一步檢查,可發(fā)現(xiàn)隱匿病灶和早期乳腺癌。但M RI檢查時間長,費用高,對鈣化灶不敏感,不宜用于普查。

2.4 病理學檢查

物理學檢查只能對乳腺腫瘤進行定位檢查,定性檢查有耐于細胞學和組織學水平的病理檢查。

2.4.1 細胞學涂片檢查 乳頭溢液是乳腺疾病三大癥狀之一,乳腺癌?？梢姷饺轭^血性溢液,對溢液進行細胞學涂片檢查,對于鑒別乳腺導管擴張癥、導管內(nèi)乳頭狀瘤病及乳腺癌有重要意義。

2.4.2 針吸細胞學檢查 是國內(nèi)外診斷乳腺腫塊最常用的檢查方法之一。此法簡便、易行、經(jīng)濟、準確、可重復、易接受,能夠鑒別腫瘤囊、實性,但對于分化高的腫瘤易呈假陰性,需要診斷醫(yī)師經(jīng)驗豐富。細胞學診斷缺乏法律依據(jù),限制了其應用,現(xiàn)已逐步被組織學活檢所取代。

2.4.3 活組織檢查 診斷乳腺癌的 “金標準”就是活組織檢查。檢查方法包括:切除活檢和切取活檢。臨床應用較多的是乳腺腫塊空芯針穿刺活檢,可結(jié)合超聲引導或X線攝片、電腦計算立體定位,提高取材和診斷的精準性。此外,對于乳頭溢液患者,經(jīng)乳腺導管內(nèi)窺鏡系統(tǒng)可進行取材活檢,明確診斷。

2.4.4 生物標志蛋白 墨西哥科學家加布里埃爾·普利多·塞胡多發(fā)明了一種通過化驗人體血液中“生物標志蛋白”含量來及早診斷乳腺癌的新技術(shù),該技術(shù)比X線等傳統(tǒng)檢測手段能更早地發(fā)現(xiàn)乳腺早期癌變。通過化驗人體血液中 “生物標志蛋白”含量來及早診斷乳腺癌的新技術(shù)比X-Ray等傳統(tǒng)檢測手段更早的發(fā)現(xiàn)乳腺早期癌變。實驗證明通過檢測血液中兩種雌激素依賴蛋白 (生物標志蛋白)含量水平,并繪制出動態(tài)曲線,可及早作出診斷。

3 乳腺癌的三級預防

乳腺癌的三級預防即康復學預防,是對現(xiàn)患腫瘤病人防止復發(fā),減少其并發(fā)癥,防止致殘,提高生存率和康復率,以及減輕由腫瘤引起的疼痛等措施。由于國內(nèi)發(fā)現(xiàn)的乳腺癌多屬中晚期,大多數(shù)做了根治性手術(shù),因此預防癌癥的復發(fā)和轉(zhuǎn)移任務很重。除了化療、放療外,還采用了一級預防中的化學預防藥品、卵巢切除、對側(cè)健康乳腺切除等工作。預防性治療決定之前需慎重考慮患乳腺癌的危險評估、可能的獲益和藥物副作用。應重視乳腺癌手術(shù)的生理和心理創(chuàng)傷,在保證治療效果的基礎上使手術(shù)方式日趨微創(chuàng)。應加強術(shù)后心理輔導,減輕病人軀體和精神兩方面的痛苦。

隨著人們對乳腺癌病因的認識加深、診斷技術(shù)的進步、手術(shù)及放化療方式的改進、社會文明程度的提高,乳腺癌三級預防體系日趨完善,使得乳腺癌的早期診斷率、遠期生存率大大提高,極大的改善了患者的生活質(zhì)量。做好乳腺癌三級預防體系,還需要:①積累科研資料,探索發(fā)病因素。②規(guī)范及改進普查技術(shù),提高普查質(zhì)量,提高早期診斷水平。③規(guī)范乳腺癌綜合診療常規(guī),提高治愈率。④嚴格術(shù)后隨訪,及時發(fā)現(xiàn)、治療復發(fā)與轉(zhuǎn)移。⑤加強術(shù)后心理輔導,改善生活質(zhì)量。

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