防止冠脈支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展

費(fèi)梅芳，羅林杰（深圳市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳518109）

介入治療已成為戰(zhàn)勝人類健康第一殺手心腦血管病的有力武器。但PTCA與支架術(shù)后再狹窄問題一直困擾介入醫(yī)生，血管再狹窄是心血管治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。攜帶并釋放抑制平滑肌細(xì)胞增生藥物的涂層支架的應(yīng)用可以顯著降低再狹窄率。

1 再狹窄治療的里程碑

FIM （first-in-man）試驗(yàn)是全球第一個(gè)雷帕霉素洗脫支架 （Cypher；SES）的臨床試驗(yàn)。1999～2000年，巴西Dante-Passages中心Sousa教授首次將Cypher應(yīng)用于臨床，15個(gè)快速適放型和15個(gè)緩慢適放型Cypher支架分別置入30例患者病變冠脈內(nèi)，4個(gè)月冠脈造影隨訪再狹窄率為0，其結(jié)果極大地鼓舞了介入醫(yī)生，隨后一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)如RAVEL、SIRIUS等都顯示了Cypher可顯著降低再狹窄的發(fā)生，再狹窄治療從此進(jìn)入藥物洗脫支架時(shí)代。

2 再狹窄發(fā)生機(jī)制

血管造影顯示血管直徑狹窄超過(guò)50%可定義為再狹窄，球囊擴(kuò)張所致急性動(dòng)脈損傷產(chǎn)生再狹窄是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，包括不同程度血管彈性回縮、血栓形成、血管重構(gòu)和內(nèi)膜增生。

2.1 彈性回縮

球囊擴(kuò)張使動(dòng)脈壁拉緊，隨后管壁回縮，彈性回縮程度取決于動(dòng)脈粥樣斑塊結(jié)構(gòu)、可塑變形及動(dòng)脈壁特征。多數(shù)彈性回縮發(fā)生在球囊擴(kuò)張后30min內(nèi)，有時(shí)達(dá)24h也可發(fā)生，但對(duì)再狹窄不起關(guān)鍵作用[1]。

2.2 血栓形成

急性血管損傷導(dǎo)致內(nèi)膜撕裂，暴露內(nèi)皮下成分，導(dǎo)致血小板激活，血栓形成。

2.3 血管重構(gòu)

是冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后血管收縮和管腔直徑縮小以及新生內(nèi)膜形成。有假說(shuō)認(rèn)為，源于外膜的血管結(jié)構(gòu)彈性變化導(dǎo)致管腔狹窄[2]。血管重構(gòu)一般在6個(gè)月后出現(xiàn)，可能與細(xì)胞增生、膠原合成、基質(zhì)形成的修復(fù)機(jī)制有關(guān)。

2.4 內(nèi)膜增生

動(dòng)脈壁球囊損傷可能促進(jìn)內(nèi)皮剝脫、斑塊破裂、血栓形成及活化血小板內(nèi)皮釋放絲裂原。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞聚集在動(dòng)脈損傷部位[3]，來(lái)自血小板、炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的PDGF（血小板源生長(zhǎng)因子）、aFGF（a成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）、bFGF（b成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）等化學(xué)因子和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，遷移入內(nèi)膜使大量基質(zhì)成分沉積。涉及再狹窄過(guò)程的復(fù)雜機(jī)制尚未完全清楚，伴隨的平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，平滑肌表現(xiàn)型從收縮型轉(zhuǎn)向合成型。

3 雷帕霉素涂層支架 （Cypher）

雷帕霉素是從吸水性鏈霉素 （Streptomyces hygroscopicus）發(fā)酵液中提取出來(lái)的一種大環(huán)內(nèi)脂類化合物，其分子式是C56H89NO14，分子量為914。雷帕霉素于1975年被發(fā)現(xiàn)，最初作為低毒性抗真菌的抗生素，由于其免疫毒性作為免疫抑制劑進(jìn)行研究，1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于防止腎移植排斥反應(yīng)。本產(chǎn)品是一種疏水性藥物，在水溶液中穩(wěn)定性差，血液中95%以上藥物與紅細(xì)胞結(jié)合，被細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，從膽汁中排出。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、高脂血癥、肝臟損害、免疫抑制過(guò)度等[4-5]。

雷帕霉素洗脫球囊擴(kuò)張支架由醫(yī)用316L不銹鋼經(jīng)過(guò)激光雕刻而成，雷帕霉素滲合入非侵蝕性聚合物中，5μm厚的雷帕霉素-聚合基質(zhì)再涂布在支架表面 （支架金屬表面含雷帕霉素140μg／cm2），即為快速釋放型支架 （FR），它在置入后15d內(nèi)幾乎完全洗脫；如在聚合物基質(zhì)表面再涂一層藥物釋放聚合物，作為彌散屏障，即為緩慢釋放型支架 （SR），它可以使雷帕霉素釋放時(shí)間延長(zhǎng)致28d以上[6]。

4 臨床研究

4.1 涂層支架治療原發(fā)冠脈病變的研究 （RAVEL試驗(yàn)）

RAVEL試驗(yàn)是第一個(gè)前瞻性隨機(jī)洗脫支架臨床試驗(yàn)，第一個(gè)大規(guī)模隨機(jī)雙盲Cypher臨床試驗(yàn)，19個(gè)研究中心 （歐洲15個(gè)，拉丁美洲4個(gè)）共同參與，將238例穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛和無(wú)癥狀心肌缺血患者隨機(jī)分入Cypher組 （120例）和裸支架組 （118例），洗脫支架被應(yīng)用于小血管病變和合并糖尿病、高血壓、高血脂等危險(xiǎn)因素的患者。6個(gè)月造影隨訪發(fā)現(xiàn)，Cypher組再狹窄率為0，對(duì)照組為26%，晚期管腔丟失明顯低于對(duì)照組 （-0.01±0.33）mm對(duì) （0.80±0.53）mm。3年隨訪結(jié)果，比利時(shí)心臟病中心Wijns報(bào)告，靶病變?cè)俅窝苤亟?（TLR）在Cypher組為5%，裸支架對(duì)照組為14.4%。

4.2 SES-SMART研究

觀察129例用Cypher治療小血管病變和128例用金屬裸支架治療患者的療效，平均動(dòng)脈直徑為2.2mm。8個(gè)月的血管造影隨訪結(jié)果顯示，Cypher組再狹窄率顯著低于金屬裸支架組 （9.8%對(duì)53.1%，P＜0.001）；晚期管腔丟失為0.16mm 對(duì)0.69mm （P＜0.001）。9個(gè)月臨床隨訪結(jié)果顯示，Cypher組主要心臟事件 （MACE）發(fā)生率明顯低于對(duì)照組 （9.3%對(duì)31.3%，P＜0.001），靶血管重建率 （TLR）顯著降低 （7%對(duì)19.3%，P＝0.0053）。

4.3 SES在慢性完全閉塞病變中的應(yīng)用

Nakamura等報(bào)告雷帕霉素涂層支架 （SES）治療慢性完全閉塞病變病人的亞洲多中心臨床結(jié)果，研究入選88例病人，102處慢性完全閉塞病變包括前降支 （LAD）42.1%，回旋支 （LCX）27.3%和右冠脈（RCA）30.6%，成功通過(guò)病變并預(yù)擴(kuò)張后采用SES治療，6個(gè)月和12個(gè)月血管造影評(píng)價(jià)即刻和長(zhǎng)期結(jié)果。結(jié)果顯示，手術(shù)成功率為100%，術(shù)后MLD為 （2.65±0.55）mm，6個(gè)月為 （2.54±0.44）mm，再狹窄率為3.4%，靶血管血運(yùn)重建率 （TLR）4.5%，主要心血管事件 （MACE）4.5%。研究提示，應(yīng)用SES可顯著抑制慢性完全閉塞病變中再狹窄發(fā)生率。

5 結(jié) 論

Cypher由于顯著抑制了支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生，不僅使支架內(nèi)再狹窄率，還使包含邊緣效應(yīng)的病變節(jié)段再狹窄率顯著降低，且這種效應(yīng)在復(fù)雜病變?nèi)缧⊙懿∽儭㈤L(zhǎng)病變以及糖尿病患者同樣存在。它不增加急性、亞急性和晚期血栓形成的危險(xiǎn)，也不增加主要心臟事件的發(fā)生率。2002年4月15日，英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)宣布，歐洲商標(biāo)局批準(zhǔn)的雷帕霉素涂層支架可用于冠狀動(dòng)脈原發(fā)病的治療，這標(biāo)志著介入心臟病學(xué)進(jìn)入了一個(gè)新紀(jì)元[7]。在ACC（美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)）2004年會(huì)上，Sousa教授報(bào)告了FIM試驗(yàn)的4年造影隨訪結(jié)果：Cypher早期獲益在4年后仍有效，支架內(nèi)和病變節(jié)段的晚期丟失較低，分別為0.1mm和0.2mm，同時(shí)靶病變?cè)俅窝苤亟?（TLR）保持在2.8%水平。4年隨訪中無(wú)晚期閉塞、晚期血栓、血管瘤形成及血管內(nèi)皮愈合延遲等并發(fā)癥發(fā)生，一定程度上解除了人們對(duì)Cypher遠(yuǎn)期并發(fā)癥的顧慮。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面來(lái)看，藥物涂層支架減少心臟事件，減少再次血運(yùn)重建的需要，并可望提前停用氯吡格雷，因而其成本-效益相對(duì)更為合理[8]。

6 展 望

迄今的研究顯示涂層支架應(yīng)用技術(shù)相當(dāng)成熟，用于其它較為復(fù)雜的病變 （如治療左主干、分叉病變、靜脈橋血管和嚴(yán)重鈣化病變的療效和安全性）均比較受益，這類支架的臨床應(yīng)用在攻克再狹窄方面邁出了可喜的一步，使我們看到了戰(zhàn)勝再狹窄的曙光。藥物支架的研究方興未艾，新的藥物及不同的涂層材料及方法都在積極研究之中。

[1]Moscucci M，Muller D W M.Restenosis [A].In：Freed M，Grines C，Safian RD eds.The New Manual OF Interventional Cardiology [C].Birmingham：physician press，1997：427-428.

[2]Drachman D E，Edelman E R，Rogers L.Local delivery of antisense drugs[A] .In：Rabbani LE，ed.Applications of Antisense Therapies to Restenosis[C].Boston：Kluwer Academic Publishers，1999：153-161.

[3]Lefkovits J，Topol E J.Pharmacological approaches for the prevention of restenos after percutaneous coronary intervention[J].Prog Cardiovasc，1997，40：141-158.

[4]Oberhoff M，Herdeg C，Baumbach A，et al.Stent-based antirestenotic coatings（sirolimus／paclitaxel）[J].Catheter Cardiovasc Interv，2002，55 （3）：404-408.

[5]Carfman G D.Sirolimus-eluting coronary stents[J].N Engl J Med，2002，346 （23）：1770-1771.

[6]Sousa J E，Costa M A，Abizaid A C，et al.Sustained Suppression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents：one-year angiographic and intravscular ultrasound follow-up [J].Circulation，2001，104 （17）：2007-2011.

[7]張善春，鄭剛 .西羅莫斯涂層支架 [J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2004，25（2）：108-110.

[8]胡大一 .冠心病診斷與治療研究進(jìn)展 [J].中華心血管病雜志，2003，31（11）：806-811.