溫腎法治療骨質(zhì)疏松癥的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

魏銘浩，魯俊山，袁 濤，馬 勇

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 骨傷科研究所，江蘇 南京 210046)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨密度(BMD)降低，骨皮質(zhì)變薄，髓腔增寬，骨小梁變小為病理表現(xiàn)的常見病、多發(fā)病，因骨代謝異常而造成骨折危險(xiǎn)性增高的全身性疾病，其患病人群分布十分廣泛，尤其是對(duì)老年人的生活健康造成了十分嚴(yán)重的影響，現(xiàn)在大家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)該病的防治的重要性[1]。主要癥狀為腰背、四肢疼痛、脊柱畸形甚至骨折[2]。目前，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者采用中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松，并取得不錯(cuò)的成果。中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松，溫腎療法是一種相當(dāng)重要的治療方法。隨著中醫(yī)現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，有關(guān)對(duì)溫腎方藥治療骨質(zhì)疏松的機(jī)理研究日益增多、尤其是實(shí)驗(yàn)研究比較客觀、精確?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)外近幾年來(lái)溫腎法治療骨質(zhì)疏松癥的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展研究作一綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代病因?qū)W與中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

骨質(zhì)疏松癥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)看來(lái)是一種多種因素相關(guān)的疾病，其發(fā)病是由遺傳、環(huán)境以及遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果[3]。主要與年齡、性別因素，內(nèi)分泌因素包括雌激素、雄激素、甲狀旁腺激素、降鈣素等，營(yíng)養(yǎng)因素，物理因素，生活習(xí)慣因素，免疫因素相關(guān)[4]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將骨質(zhì)疏松稱之為“骨痿”“骨痹”“骨枯”?！端貑?wèn)·痿論》云：“腎主身之骨髓……腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！敝嗅t(yī)認(rèn)為此病的病因病機(jī)是由于肝腎虛而致髓內(nèi)空，髓內(nèi)空不能養(yǎng)骨而致骨痿。在中醫(yī)看來(lái)，虛勞腎衰是骨質(zhì)疏松發(fā)生的根本原因，特別是老年人陽(yáng)氣漸衰，很容易造成腎陽(yáng)虛。中醫(yī)對(duì)于骨質(zhì)疏松是存在一套理論體系的，單純的補(bǔ)鈣是很難對(duì)骨質(zhì)疏松進(jìn)行改善的，而應(yīng)該針對(duì)病因，補(bǔ)虛為實(shí)，方能益氣補(bǔ)腎，通經(jīng)入髓，補(bǔ)血生骨。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)骨礦含量隨著年齡的變化規(guī)律和中醫(yī)學(xué)所記載的腎中精氣盛衰的變化規(guī)律有著驚人的一致性。這充分說(shuō)明中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有關(guān)“腎藏精，主骨生髓”的理論是正確和科學(xué)的。而且有臨床研究[5]表明中醫(yī)的溫腎補(bǔ)陽(yáng)法對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥具有良好的止痛效果。因此，中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥多從補(bǔ)腎入手[6]。

2 溫腎法防治骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制研究

目前，沒有非常滿意的藥物可以徹底地治療骨質(zhì)疏松癥，中藥采用了整體治療的方法，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[7]。沈馮君等[8]認(rèn)為，溫腎法能“祛癖生新”，具有促進(jìn)毛細(xì)血管再生，促進(jìn)成骨細(xì)胞VEGF的表達(dá)和生成，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是日前己知的對(duì)血管生成具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞生長(zhǎng)因子中最為重要的一種，在骨組織的生長(zhǎng)發(fā)育與修復(fù)過(guò)程中均起著重要作用，并且補(bǔ)腎中藥可明顯降低破骨細(xì)胞的骨吸收活力。根據(jù)近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)研究，中藥防治OP的作用機(jī)制可能是：1)具有性激素樣作用；2)增加骨細(xì)胞性激素受體的敏感性；3)抑制過(guò)量NO的生成，抑制細(xì)胞衰老物質(zhì)的生成、抗活性氧自由基對(duì)OP的損傷、阻斷抗炎因子(如PGE2等)產(chǎn)生，從而影響骨代謝；4)調(diào)節(jié)局部細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，1L-11，TNF-a，TGF-R等)釋放，影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖分化使機(jī)體代謝處于骨形成大于骨吸收的正平衡狀態(tài)；5)影響OP相關(guān)基因(如腸道內(nèi)CadBP-D9KmRNA)表達(dá);促進(jìn)骨中Ca，P及其它微量元素(Mg，Mn，Cu，Zn等)的平衡[9]。

3 具有溫腎陽(yáng)功效的中藥對(duì)治骨質(zhì)疏松的治療作用

現(xiàn)代藥理研究[10]表明補(bǔ)腎藥物均有不同程度的興奮垂體—腎上腺—性腺系統(tǒng)作用，與骨代謝密切相關(guān)，雌激素有增強(qiáng)成骨作用，雄激素有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)骨基質(zhì)增加及鈣磷沉積的作用。

3.1 單味中藥 具有溫腎陽(yáng)功效的中藥在防治骨質(zhì)疏松癥有明顯效果，如骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、杜仲、蛇床子、肉蓯蓉等。

李展春等[11]發(fā)現(xiàn)中藥骨碎補(bǔ)可以增加去卵巢后骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度，改善微結(jié)構(gòu)，提高生物力學(xué)性能，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的骨質(zhì)疏松有治療作用。有研究[12]表明骨碎補(bǔ)中的總黃酮可明顯抑制骨質(zhì)疏松大白兔的骨吸收，減少骨量丟失，促進(jìn)骨形成，增加骨密度，促進(jìn)生理性骨礦化，改善骨質(zhì)量和骨微結(jié)構(gòu)的作用。

宋芹等[13]研究表明補(bǔ)骨脂提取物能有效和安全地抗骨質(zhì)疏松。補(bǔ)骨脂提取物對(duì)正常大鼠股骨、脛骨骨密度未見明顯增強(qiáng)作用，同時(shí)未見明顯毒性，但能明顯增加骨質(zhì)疏松大鼠股骨骨密度，明顯減少尿鈣的排出量，保持體內(nèi)足夠的鈣含量。

李森等[14]采用杜仲籽總苷抗糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松，對(duì)小鼠體質(zhì)量、臟器指數(shù)、血液生化指標(biāo)、血液學(xué)指標(biāo)和骨力學(xué)等產(chǎn)生較大影響。杜仲籽總苷可對(duì)抗糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松小鼠體質(zhì)量的降低，能非常顯著性增加其股骨骨折應(yīng)力，其大劑量可增強(qiáng)壓碎力，從而提示杜仲籽總苷對(duì)骨質(zhì)疏松病人有較好的治療作用。

激素替代療法(HRT)是預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要方法之一。HRT在臨床上的應(yīng)用已有50多年的歷史，它可明顯降低絕經(jīng)后骨折的發(fā)生率，但長(zhǎng)期應(yīng)用可能增加子宮內(nèi)膜增生或癌變以及乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)[15]。鮑君杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素具有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用，其對(duì)去卵巢12周后的骨質(zhì)疏松大鼠具有一定的治療作用，蛇床子素可提高血清Ca+濃度，明顯增加骨密度，改善骨顯微結(jié)構(gòu)，降低骨折發(fā)生率間度,但由于造模時(shí)間相對(duì)較短，對(duì)于骨結(jié)構(gòu)進(jìn)一步破壞的骨質(zhì)疏松是否有治療作用，有待進(jìn)一步研究。

肉蓯蓉具有補(bǔ)中、入肝、滋腎、壯陽(yáng)、潤(rùn)腸、通便之功效。肉蓯蓉中苯乙醇總甙、麥角甾苷、甜菜堿均具有雄激素樣作用。有實(shí)驗(yàn)研究[10]發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉含藥血清可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)向成骨細(xì)胞分化,分別作為組織工程的種子細(xì)胞和誘導(dǎo)因子對(duì)治療骨質(zhì)疏松、骨折不愈合將有良好的前景。盡管目前以單味中藥或復(fù)方中藥誘導(dǎo)BMSCs向成骨細(xì)胞分化取得成功，但具體分子機(jī)制目前還不明確。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)研究可以分析此過(guò)程中相關(guān)蛋白質(zhì)組差異，建立功能蛋白質(zhì)組學(xué)，以期對(duì)腎主骨的理論進(jìn)行新的詮釋。

3.2 中藥復(fù)方 有研究[17]表明中藥復(fù)方相對(duì)于單味中藥來(lái)說(shuō)，中藥之間的相勻配伍更能發(fā)揮藥物的作用。中藥復(fù)方能夠防止由卵巢切除、糖皮質(zhì)激素、雄甲酸誘導(dǎo)等導(dǎo)致骨質(zhì)疏松大鼠的骨量丟失，其作用可能是通過(guò)中藥對(duì)機(jī)體多部位的影響，對(duì)骨代謝多層次的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。

莫可元等[18]證明復(fù)方參仲口服液能改善維甲酸所致的大鼠骨質(zhì)疏松。相比較于空白組，復(fù)方參仲口服液治療的大鼠骨質(zhì)疏松有明顯的拮抗作用。復(fù)方參仲口服液可對(duì)抗維甲酸的抑制體質(zhì)量的作用，提高大鼠骨干重量及骨密度，改善堿性磷酸酶含量及骨組織形態(tài)使骨小梁個(gè)數(shù)增多。

石晶等[19]發(fā)現(xiàn)健腎方?jīng)_劑可防止去卵巢后的骨吸收。治療組的骨密度和血清E2含量明顯高于模型組,而IL-6則明顯低于模型組。其機(jī)制很可能是健腎方?jīng)_劑提高體內(nèi)E2含量，E2含量的提高，使IL-6分泌細(xì)胞活性下降，IL-6分泌減少，從而抑制骨吸收。

有研究[20]表明仙靈骨松膠囊可能通過(guò)對(duì)機(jī)體的全身性、多環(huán)節(jié)作用來(lái)防治骨質(zhì)疏松。骨密度(BMD)的變化,是判斷骨質(zhì)疏松骨丟失率及藥物治療的重要客觀依據(jù)。仙靈骨松膠囊治療骨質(zhì)疏松大鼠后其BMD及腰椎壓縮載荷、股骨三點(diǎn)彎曲載荷較對(duì)照組顯著提高,尤以股骨明顯。經(jīng)仙靈骨松膠囊治療后大鼠的血清堿性磷酸酶顯著下降，顯示出仙靈骨松膠囊具有抑制骨吸收、降低骨轉(zhuǎn)換率從而減少骨量的丟失，可對(duì)抗高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。

胡靜等[21]發(fā)現(xiàn)牡蠣鈣補(bǔ)腎中藥復(fù)方可使股骨骨密度明顯上調(diào)，骨組織BMP-4、Smad5蛋白表達(dá)，下調(diào)Smad6蛋白表達(dá)，這可能是其防治骨質(zhì)疏松癥的重要機(jī)制之一。與模型空白組比較，牡蠣鈣補(bǔ)腎中藥復(fù)方各劑量組股骨骨密度顯著升高,骨組織BMP-4、Smad5蛋白表達(dá)水平明顯升高，Smad6蛋白表達(dá)水平明顯降低。

4 討論

西藥治療骨質(zhì)疏松，不宜長(zhǎng)期服用，而治療骨質(zhì)疏松癥是需要長(zhǎng)期分階段用藥的，所以現(xiàn)在大家都把目光瞄向了中醫(yī)藥，而從腎論治現(xiàn)已經(jīng)成為中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥的主流治療方法。祖國(guó)醫(yī)學(xué)以“補(bǔ)腎壯骨、填精益髓”為治則，運(yùn)用補(bǔ)腎中藥治療骨質(zhì)疏松癥[22]。臨床和實(shí)驗(yàn)都取得了不錯(cuò)的成果，但同時(shí)也面臨諸多問(wèn)題：1)長(zhǎng)期使用中藥會(huì)導(dǎo)致毒副作用，關(guān)于此方面的研究和報(bào)道非常少。2)用藥的時(shí)候，必須有所選擇、變通，不可濫用補(bǔ)腎藥物，亦不拘泥一方一法，要知腎虛雖為本病的主要病機(jī)，但有些患者久病、多病，兼病、兼證很多，臨證之時(shí)當(dāng)做到知常而達(dá)變，才能取得良好的療效。3)實(shí)驗(yàn)條件和水平參差不齊，實(shí)驗(yàn)研究的可比性、重復(fù)性差。4)各自為陣，彼此之間缺乏合作和更深入的研究。5)有些實(shí)驗(yàn)研究存在夸大和弄虛作假的情況[17]。

現(xiàn)在，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)溫腎法治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制不是單一的，而是多途徑、多靶點(diǎn)的。應(yīng)用此法來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥具有西醫(yī)藥治療不可比擬的優(yōu)勢(shì)，其前景相當(dāng)廣闊[23]。然而雖然溫腎法治療骨質(zhì)疏松癥的研究已經(jīng)取得一些成果，但治療機(jī)制還不完全明確，因此要利用我國(guó)的中醫(yī)藥資源優(yōu)勢(shì)，結(jié)合傳統(tǒng)中藥理論及現(xiàn)代藥理學(xué)試驗(yàn)，通過(guò)不斷的實(shí)驗(yàn)、臨床驗(yàn)證，將中草藥治療骨質(zhì)疏松癥的有效成分、制劑工藝和臨床藥理作用等研究透徹，早日造?；颊遊24]。

[1]劉忠厚.骨質(zhì)疏松學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,1998.

[2]黃火強(qiáng).骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)理及臨床藥物治療[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2010,17(3):205-208.

[3]Kung AW,Huang QY.Genetic and environmental determinants of osteoporosis[J].J Musculoskelet Neuronal Interact,2007,7(1):26-32.

[4]孟慶宏,蘇秀蘭.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病因?qū)W研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,32(3):83-87.

[5]方建偉.中西醫(yī)結(jié)合治療骨質(zhì)疏松癥的臨床觀察[J].臨床醫(yī)學(xué),2005,25(9):92-93.

[6]王昭洪,曾濤.補(bǔ)腎中藥治療骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2011,4(3):235-238.

[7]劉紅健,鄧偉,吳國(guó)珍,等.溫腎補(bǔ)陽(yáng)法治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2007,22(11):1028-1029.

[8]沈馮君,劉口光,楊述華.補(bǔ)腎活血中藥對(duì)培養(yǎng)成骨細(xì)胞VEGF活性的影響[J].中國(guó)骨傷,2004,17(5):260-263.

[9]馬勇,汪志芳,王培民.自擬溫腎通絡(luò)止痛方治療骨質(zhì)疏松癥45例臨床研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2010,38(1):103-104.

[10]曾建春,樊粵光,劉建仁.肉蓯蓉含藥血清誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)骨傷,2010,23(8):606-608.

[11]李展春,程光齊,臧危平.骨碎補(bǔ)治療去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2011,19(4):9-11.

[12]姜復(fù)齡,李鋒,熊偉,等.骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)人工關(guān)節(jié)周圍骨組織形態(tài)影響的研究[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2009,17(12):18-20.

[13]宋芹,顏軍,郭曉強(qiáng).補(bǔ)骨脂提取物與羅非魚魚鱗膠原蛋白多肽抗骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥藥理與臨床,2010,26(6):59-60.

[14]李森,謝人明,孫文基.杜仲籽總普抗糖皮質(zhì)激素所致小鼠骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].中成藥,2010,32(2):208.

[15]Rossouw,J E,Anderson G L,Preutice RL,et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmeuopausal women:priu-cipal results From the Women's Health lnitiative roll.Randomized Controlled Trial[J].JAMA ,2002,288(3):321-333.

[16]鮑君杰,謝梅林,朱路佳.蛇床子素治療去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2011,27(4):591-592.

[17]鄧敦,曹成福,石繼祥.復(fù)方中藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2001,15(8):68-69.

[18]莫可元,石延書,莫志江.復(fù)方參仲口服液抗大鼠骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥師,2007,10(4):305-307.

[19]石晶,李保林,利云峰.健腎方?jīng)_劑防治去卵巢小鼠骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2008,8(9):75-76.

[20]李志英,劉保國(guó),蓋自寬.仙靈骨松膠囊治療糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2008,14(1):42-43.

[21]胡靜,鄭洪新.牡蠣鈣補(bǔ)腎中藥復(fù)方對(duì)骨形成蛋白-4誘導(dǎo)成骨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的調(diào)控作用[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2009,27(9):1891-1894.

[22]李剛,王建偉.補(bǔ)腎中藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,27(2):213-215.

[23]章權(quán),高堂,劉琦.骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)藥治療進(jìn)展[J].中外醫(yī)療,2010,13(3):136-137.

[24]王彥明,王一農(nóng).中草藥干預(yù)治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制及研究進(jìn)展[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2009,31(6):572-573.