晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療進(jìn)展

肖 楊，趙 鵬，劉 巍△

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊 050011；2.衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院放射科）

晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療進(jìn)展

肖 楊1，趙 鵬2，劉 巍1△

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊 050011；2.衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院放射科）

晚期非小細(xì)胞肺癌；分子靶向；治療進(jìn)展

肺癌中80%-85%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC），惡性程度較高，容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此治療困難，預(yù)后差。盡管傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物能為NSCLC患者帶來生存獲益，但經(jīng)過多年的努力，NSCLC患者的5年生存率僅提高了10%左右。隨著腫瘤分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展以及對一些治療腫瘤新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。腫瘤分子靶向治療是指針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和其它生物學(xué)途徑的治療手段[1]。由于靶向藥物的選擇性使其較之細(xì)胞毒性藥物的毒副作用小，且可預(yù)測，因此，分子靶向治療正逐漸成為這一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文對近年來晚期NSCLC分子靶向治療的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 表皮生長因子受體(EGFR）抑制劑

EGFR是一種糖蛋白跨膜受體，對細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管生成具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用[2]。近80%-85%的NSCLC可以檢測到EGFR，因此阻斷EGFR信號通路被認(rèn)為是治療NSCLC的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI） TKI主要通過與EGFR胞內(nèi)的磷酸化酶位點(diǎn)結(jié)合，阻止磷酸化酶活化，抑制EGFR的激活和下游信號通路。TKI以吉非替尼和厄羅替尼為代表。

1.1.1 吉非替尼(gefitinib，Iressa）：吉非替尼是最早進(jìn)入臨床研究的分子靶向藥物。著名的INTEREST研究和SIGN研究比較了吉非替尼作為二線治療晚期NSCLC和標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽的療效，結(jié)果均顯示吉非替尼總生存期與多西他賽相似，且安全性和耐受性更好[3]。另外，兩個經(jīng)典吉非替尼單藥二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(IDEAL 1與IDEAL 2）對標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行了比較研究，認(rèn)為250mg/d的劑量是NSCLC 二線或三線治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量[4]。據(jù)此，2003年，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼作為治療晚期NSCLC的二、三線藥物。

但吉非替尼能否作為一線治療呢？亞洲IPASS的研究發(fā)現(xiàn)[5]，與紫杉醇/卡鉑化療相比，EGFR突變者應(yīng)用吉非替尼作為一線治療疾病進(jìn)展風(fēng)險降低，但無突變者則相反。因此《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(2010版）》指出：對于EGFR突變陽性的患者，一線推薦使用EGFR TKIs治療。也有研究顯示，吉非替尼不改善晚期初治NSCLC化療的效果[6]，因此，目前臨床不常規(guī)推薦吉非替尼在一線治療時聯(lián)合化療。

1.1.2 厄洛替尼(erlotinib，Tarceva）：NCIC CTG BR.21試驗(yàn)證實(shí)[7]，厄洛替尼可以延長一線或二線化療失敗患者的生存期；同時，TRUST對亞洲7個國家和地區(qū)的研究中期數(shù)據(jù)也印證了BR.21的研究結(jié)論。2009年，在ASCO年會上公布了SATURN研究的初步結(jié)果，厄洛替尼組整體人群的PFS均有延長，EGFR突變?nèi)巳菏芤娓黠@。因此《，NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(2010版）》指出，厄羅替尼適用于EGFR突變、各種PS評分NSCLC患者的一線治療(2A類推薦）、一線后的維持治療(2B類推薦）、二線治療及三線治療。但數(shù)項(xiàng)研究結(jié)果顯示，KRAS突變的患者不能從TKI治療中獲益，這部分人群應(yīng)首先考慮厄洛替尼之外的治療。

目前，TALENT和TRIBUTE研究正在探討厄洛替尼(150mg/d)聯(lián)合健擇(GEM)/順鉑(DDP)和卡鉑(CBP)/泰素(TXL)對Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的一線治療價值，結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合化療對于晚期NSCLC患者的一線治療沒有臨床獲益。此外，厄洛替尼聯(lián)合其它靶向藥物，如抗VEGF單抗(貝伐單抗，Avastin)或抗HER2單抗(曲妥珠單抗，Trastuzumab)的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究也正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期NSCLC有效、安全，但有待于進(jìn)一步研究。

1.1.3 拉帕替尼(lapatinib）：拉帕替尼可以同時抑制EGFR和HER2兩種酪氨酸激酶，具有雙靶點(diǎn)阻斷機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，用拉帕替尼治療晚期NSCLC耐受性尚好[8]；還有資料顯示，EGFR/HER2抑制劑聯(lián)合培美曲塞具有協(xié)同作用[9]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入PS 0-2、經(jīng)過一線治療的Ⅲb-Ⅳ期的NSCLC患者，結(jié)果顯示拉帕替尼理想劑量為1250mg、培美曲塞為500mg，并證實(shí)了拉帕替尼與培美曲塞聯(lián)用耐受性良好。目前，拉帕替尼已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

1.1.4 舒尼替尼(sunitinib）：舒尼替尼是一種新型吲哚酮類口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR）1、2、3，血小板生長因子受體(PDG-FR）α、β，KIT，F(xiàn)LT3和RET等具有抑制作用。Socinski等的一項(xiàng)開放性、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)[8]，用來評估舒尼替尼單藥對于難治性NSCLC的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示：①舒尼替尼單藥對于先前治療失敗的NSCLC患者有抗腫瘤活性，并且耐受性良好；②雖然客觀反映率只有2%，但仍然提示舒尼替尼可作為進(jìn)展期NSCLC潛在的治療方法。

1.1.5 新的TKIs：目前一些新的TKIs，如Canertinid、HKI-272、LX647等正在研制中，有Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示這些藥物的毒副作用較小。

1.2 單克隆抗體 單克隆抗體結(jié)合于EGFR的胞外部分，可競爭性抑制其與配體的結(jié)合，進(jìn)而阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號通路。

1.2.1 西妥昔單抗(cetuximab，C225）：西妥昔單抗是特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體。目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于EGFR陽性NSCLC的一線治療可以提高患者對化療的敏感度及總生存期。FLEX試驗(yàn)進(jìn)行了對比研究[9]，采用順鉑+長春瑞濱對比順鉑+長春瑞濱+西妥昔單抗治療首次化療的EGFR陽性NSCLC患者，雖然兩組患者的PFS相近，但是西妥昔單抗組的生存期明顯延長(11.3個月vs10.1個月）。因此，《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(2010版）》指出，對于PS為0-1的晚期NSCLC患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療的推薦級別降為2B類。應(yīng)用西妥昔單抗治療的標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC Ⅲb(胸腔積液）/Ⅳ期，免疫組化法檢測出EGFR表達(dá)(≥1個陽性腫瘤細(xì)胞），≥18歲，ECOG PS 0-2，無明確的腦轉(zhuǎn)移灶，既往未接受過化療或抗EGFR治療。對于一線化療后的維持治療可以選擇西妥昔單抗(1類推薦），但須在4-6個周期順鉑+長春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗治療后使用。

1.2.2 曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin）：曲妥珠單抗是一種針對HER2的人/鼠嵌合單克隆抗體。研究顯示，對于表達(dá)HER2的NSCLC，曲妥珠單抗聯(lián)合化療具有協(xié)同作用。Gatzemeier等[10]將曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑用于治療HER2/neu(+++）晚期NSCLC，結(jié)果顯示聯(lián)合組的療效優(yōu)于單純化療組。

2 血管生成抑制劑

腫瘤的生長和代謝需要新生血管供血。眾所周知，VEGF、bFGF、血管生成素1和2、白介素-8和PDGF-β等一些內(nèi)源性蛋白均能促進(jìn)正常組織和腫瘤的血管生成。目前，抗血管生成藥物主要是通過影響這些因子來發(fā)揮作用。

2.1 貝伐單抗(bevacizumab，Avastin） 貝伐單抗為一種重組的人源抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF）單克隆抗體，通過與VEGF結(jié)合抑制腫瘤血管生成。Johnson[11]研究比較了NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化療方案紫杉醇+卡鉑(TC）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗對Ⅲb或Ⅳ期NSCLC的療效，發(fā)現(xiàn)接受貝伐單抗+TC聯(lián)合治療者的療效優(yōu)于單純使用TC方案治療者，PFS延長25%(6.4個月vs 4.5個月）。因此，《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(2010版）》指出，對于PS為0-1的晚期NSCLC患者，對合適人群的貝伐單抗聯(lián)合化療為2A類推薦。貝伐單抗合適人群包括：非鱗狀細(xì)胞癌，無咯血史；去除“無腦轉(zhuǎn)移”者；一線化療后的維持治療，但須在4-6個周期含鉑兩藥聯(lián)合貝伐單抗治療后使用。

2.2 重組人血管內(nèi)皮抑素(rh-Endostatin，恩度） 恩度通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移來抑制腫瘤新生血管形成，從而阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。王金萬等[12]用NP方案聯(lián)合恩度和NP方案聯(lián)合安慰劑治療晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)NP方案聯(lián)合恩度的有效率和中位生存期明顯優(yōu)于NP方案聯(lián)合安慰劑，且初治和復(fù)治患者的治療結(jié)果類似?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)恩度聯(lián)合NP方案用于治療晚期NSCLC患者。

2.3 VEGFR TKIs索拉非尼(sorafenib） 索拉非尼是口服的多靶點(diǎn)TKI，可通過靶向作用于RAF信號通路、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，通過阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖發(fā)揮抗血管生成作用。索拉非尼在臨床前的試驗(yàn)中顯示出對NSCLC細(xì)胞株的抗腫瘤活性。Blumenschein等[13]索拉非尼單藥治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示，接受索拉非尼治療的患者有效率可達(dá)59%，平均PFS延長。

索拉非尼與靶向、化療的聯(lián)合治療試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。Adjei等[14]報(bào)道，索拉非尼聯(lián)合吉非替尼治療難治和復(fù)發(fā)NSCLC患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明索拉非尼與吉非替尼聯(lián)合治療NSCLC的耐受性較好。另外，ESCAPE試驗(yàn)[15]發(fā)現(xiàn)，紫杉醇、卡鉑加用或不加用索拉非尼治療NSCLC的療效無明顯差別。由此可見，雖然單藥索拉非尼治療進(jìn)展期NSCLC具有臨床獲益，但聯(lián)合化療并未顯示出生存獲益。

2.4 血管破壞劑(VDAs） VDAs是指能破壞腫瘤脈管系統(tǒng)的小分子物質(zhì)，如C4AP和ASA404。ASA404能誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的破壞[16]。兩項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示[17-18]，化療聯(lián)合不同濃度的ASA404作為NSCLC的一線治療可以提高患者的TTP和OS，并且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。

3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯劑

腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個復(fù)雜、多因素的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，抑制單一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)往往不足以遏制腫瘤的進(jìn)展。研究顯示，多靶點(diǎn)抑制劑在治療方面優(yōu)于單靶點(diǎn)抑制劑，因此多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被認(rèn)為是腫瘤治療和藥物開發(fā)的發(fā)展方向。

凡德他尼(Vandertinib，ZD6474）是一種小分子VEGFR、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制劑，也是首個雙通路抑制劑[19]。Affinkitak(LY9000/IS IS3521）是蛋白激酶C(PKC）抑制劑，該藥聯(lián)合不同化療方案治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其有一定的療效。除此之外，CP-751871(胰島素樣生長因子1受體的單克隆抗體）、m-TOR抑制劑的研究正在進(jìn)行中。

4 前列腺素合成酶(COX-2）抑制劑

COX-2在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。NSCLC中存在COX-2的過度表達(dá)。一些COX-2抑制劑能抑制人肺癌細(xì)胞株的生長，與化療具有協(xié)同作用?；仡櫺匝芯匡@示，每日口服非甾體類消炎藥2年以上的人群患肺癌的危險性下降68%，并隨著該類制劑用量的增加，肺癌發(fā)病率逐漸下降。選擇性COX-2抑制劑還具有抗血管生成的作用，增強(qiáng)EGFR或HER2抑制劑的效果[20]。

5 促凋亡治療

大多數(shù)NSCLC都呈現(xiàn)出細(xì)胞凋亡失調(diào)現(xiàn)象，同時，腫瘤在經(jīng)過化放療后抗凋亡蛋白和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生增多。臨床前研究和Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明抑制NF-κB可明顯緩解NSCLC對凋亡的抵抗程度，提高其化療敏感。蛋白酶體是具有多催化活性位點(diǎn)的蛋白酶復(fù)合體，可降解包括細(xì)胞周期調(diào)控蛋白和細(xì)胞凋亡蛋白在內(nèi)的大部分胞內(nèi)蛋白質(zhì)。臨床前研究顯示蛋白酶體抑制劑具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、化放療增敏等作用。基于此，NF-κB、蛋白酶體均可作為靶點(diǎn)聯(lián)合傳統(tǒng)化療或者作為新的治療策略。

綜上所述，分子靶向治療為晚期NSCLC的治療帶來了新希望，一些特異性的靶向治療也已經(jīng)取得了令人鼓舞的療效，但由于絕大多數(shù)研究尚處于臨床前期，仍需要在今后的臨床實(shí)踐中加以證實(shí)。作為臨床醫(yī)生必須綜合應(yīng)用各種治療手段，在出現(xiàn)不同療效后及時做出個體化的判斷，不斷調(diào)整思路、修改方案，最大限度的改善腫瘤患者的生活質(zhì)量及總生存期。

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(綜述講座欄目編輯:張玉亭）

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1004-6879(2011）02-0204-03

2010-12-16）

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