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    結(jié)腸靶向給藥劑型的研究概述

    2011-03-31 09:43:28喬明艷湖北中醫(yī)藥高等??茖W(xué)校湖北荊州434020
    關(guān)鍵詞:微丸釋藥苦參堿

    喬明艷 (湖北中醫(yī)藥高等??茖W(xué)校,湖北荊州434020)

    90年代以來,一種新型靶向給藥體系——結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)已受到越來越多的學(xué)者的關(guān)注,在短短十幾年中,即研發(fā)出了多種給藥劑型。結(jié)腸靶向給藥對便秘、結(jié)腸炎、大腸癌等腸道疾病的治療以及結(jié)腸術(shù)前給藥都具有重要意義,是一個極具前景的新的研究領(lǐng)域。結(jié)腸靶向給藥制劑的開發(fā)可減少藥物在胃、腸道上段的釋放,運送到盲、結(jié)腸部位后開始大量釋放藥物,可用于腸道疾病的局部治療及改善易受胃、腸道上段酶破壞的藥物口服吸收,具有較大理論及應(yīng)用價值。本文擬對近年來國內(nèi)結(jié)腸靶向給藥劑型的研究概況作一綜述。

    1 微 球

    腸道準(zhǔn)備是各種結(jié)、直腸疾病擇期手術(shù)前必行治療措施之一,術(shù)前口服抗生素可明顯降低術(shù)后局部和全身感染的發(fā)生率,但目前常用的方法多需持續(xù)數(shù)日服用抗生素,易引起耐藥菌的產(chǎn)生及菌群失調(diào);且藥物多在胃、小腸直接吸收,對于腸內(nèi)容物中的細(xì)菌直接殺滅作用甚微。而近年來結(jié)腸靶向釋藥的研究使得將抗生素定位釋放于結(jié)腸成為可能,從而提高結(jié)腸殺菌的效率并減少細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)的可能。李揚等[1]制備左氧氟沙星羧甲基殼聚糖微球,方法如下:將適量的液體石蠟與聚山梨酯—80以250r/min轉(zhuǎn)速混勻,按一定比例加入含羧甲基殼聚糖 (40.0g/L)的生理氯化鈉溶液,在30℃下同速攪勻20min,使之成為穩(wěn)定的乳化體系,再加入左氧氟沙星 (26.6g/L)。冷卻,加入一定量的戊二醛進(jìn)行交聯(lián)固化,反應(yīng)完成后經(jīng)抽濾、石油醚洗滌、丙酮脫水、干燥即得載藥微球。所得微球載藥量為21.69%,平均粒徑為64μ m,該微球在體外、體內(nèi)實驗中的釋放符合結(jié)腸靶向釋藥的特點。

    2 微 丸

    5-氨基水楊酸5-ASA,臨床上廣泛使用,可使?jié)冃越Y(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎發(fā)作期患者維持于緩解狀態(tài),在腸道病變部位局部發(fā)揮作用,吸收后失去療效。若以一般方式口服,易在小腸吸收,不但減少到達(dá)結(jié)腸的藥物,而且會產(chǎn)生頭痛、腎毒性等不良反應(yīng)。因此要求釋藥系統(tǒng)在小腸內(nèi)盡量少的釋放藥物。韓旭等[2]采用擠出滾圓技術(shù)和流化床包衣技術(shù)制備的藥物包衣微丸,以乙基纖維素水分散體(Surelease)為時滯層包衣材料,內(nèi)加HPMC和微粉硅膠的混合物作為溶脹控釋層,可以得到近恒速釋放的5-ASA時控結(jié)腸定位控釋微丸。將以上微丸加入腸溶膠囊中,可以有效的解決目前結(jié)腸定位給藥存在的藥物不釋放、定位不準(zhǔn)確等問題,減少患者的服用次數(shù)和藥量,提高患者的順應(yīng)性。

    劉陽等[3]以羥丙甲基纖維素K4M和卡波姆為黏附性骨架材料,乳糖為賦形劑,用濕法制粒包衣鍋滾圓法制備6-巰基嘌呤微丸,并進(jìn)行Eudragit S100包衣。用正交試驗設(shè)計進(jìn)行處方篩選,確定生物黏附材料HPMC、卡波姆的用量及配比與制劑體外釋放度的關(guān)系 (HPMC/CP為4∶1,乳糖25%,75%醇百分比的PVP),所得微丸的制備工藝簡單,微丸大小均勻,能達(dá)到緩釋12h的試驗設(shè)計要求。李小芳等[4]以苦參堿、氧化苦參堿體外釋放度及微丸的外觀為指標(biāo),對包衣輔料用量、包衣增重等進(jìn)行篩選,制備得pH時滯型結(jié)腸靶向微丸,控釋層包衣液由2%乙基纖維素、0.4%鄰苯二甲酸二乙酯、2%滑石粉的乙醇溶液組成,包衣增重15%。腸溶層包衣液由5%Eudragit S100、3%滑石粉和0.5%檸檬酸三乙酯的乙醇溶液組成,包衣增重35%。該微丸能在結(jié)腸定位釋藥:在人工胃液2h后中未見苦參堿、氧化苦參堿的釋放,在人工小腸液4h后兩指標(biāo)累積釋放日分率均<15%,在人工結(jié)腸液2h后分別釋放80.7%、83.5%。徐樹明等[5]用流化床包衣設(shè)備,首先在空白丸芯上采用溶液上藥法制備苦參堿載藥微丸,然后以羥丙甲纖維素 (HPMC)和乙基纖維素水分散體 (Surelease)的混合物包衣作為溶脹控釋層,以Surelease包衣作為時控包衣層,制備時控型結(jié)腸定位給藥微丸,通過調(diào)節(jié)時控層的增重,溶脹控釋層的增重及此層中HPMC與Surelease比例來制備不同時滯的苦參堿時控型結(jié)腸定位給藥微丸,為小分子水溶性藥物制成時控型延遲釋藥微丸提供參考。羅昕等[6]用水性包衣技術(shù),以甲硝唑為主藥,以HPMC和EC為包衣材料制備時控型結(jié)腸定位微丸,以EC和Eudragit L30D55為包衣材料制備pH依賴型結(jié)腸定位微丸,體外試驗表明,制劑具有較好的結(jié)腸定位效果。李林軍等[7]采用擠出-滾圓法制備空白丸芯,將藥物與溶脹材料和黏合劑混合,用空白丸芯上藥法制備載藥丸芯,以乙基纖維素為控釋層包衣材料,Eudragit FS 30D為腸溶層材料,流化包衣法制備pH依賴-時滯型5-Fu結(jié)腸定位釋藥微丸。

    3 滴 丸

    李小芳等[8]選擇美洲大蠊提取物為研究藥物,分別將其制備成pH依賴型單層包衣滴丸和符合CODESTM釋藥機制的pH酶聯(lián)合依賴型多層包衣滴丸,通過體外釋放度和犬體內(nèi)過程的對比研究,單層包衣滴丸制備工藝簡單,但在小腸部位有部分泄漏,而多層包衣滴丸順利到達(dá)結(jié)腸后才開始釋藥。兩者均具有結(jié)腸定位釋藥性能,但后者的定位性能明顯優(yōu)于前者。

    4 小 丸

    郭建鵬等[9]以果膠鈣為載體材料,以蘆丁為模型藥物,用液中固化法制備果膠鈣骨架型小丸并優(yōu)化其工藝參數(shù),制備蘆丁果膠鈣小丸的最佳工藝參數(shù):氯化鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%,鈣化時間為2h,低甲氧基果膠質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%。所得小丸初步具備結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的特征。張瑜等[10-12]以鹽酸小檗堿為模型藥物,用離子膠凝法制備羧甲基魔芋膠小丸,以小丸的包封率和在模擬胃、腸道上段介質(zhì)中5h藥物釋放百分?jǐn)?shù)為指標(biāo),通過單因素試驗優(yōu)化小丸制備工藝,小丸的優(yōu)化制備工藝為凝膠液,pH值為3,殼聚糖濃度為2.5g/L,氯化鐵濃度為5g/L,羧甲基魔芋膠濃度為20L,藥物與羧甲基魔芋膠質(zhì)量配比為2∶1。小丸的釋藥機制為酶降解溶蝕釋藥,小丸具有結(jié)腸定位釋藥特性,可做為一種潛在的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)使用。

    5 膠 囊

    李國鋒等[13]將瑞巴派特1mg裝入殼聚糖膠囊中,用含質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 (HPMCP)的丙酮-乙醇 (體積比1∶1)液作為包裹材料,得到的HPMCP平均質(zhì)量增加1mg的殼聚糖膠囊,考察膠囊的體外釋藥性能,在HPMCP的保護下,殼聚糖是瑞巴派特在結(jié)腸釋藥的一種有效的載體。任彥榮等[14-15]制備大豆異黃酮緩釋微丸,將其裝入殼聚糖膠囊中,再以HPMCP包裹膠囊,對結(jié)腸靶向大豆異黃酮緩釋微丸膠囊的處方和工藝進(jìn)行考察,最優(yōu)處方為大豆異黃酮5g,羥丙甲纖維素為6g,乙基纖維素為7g,微晶纖維索為6g,滾圓時間為20min,黏合劑為50%乙醇溶液,所制微丸圓整度好,平面臨界角12.4°,收率93.8%,釋藥行為符合一級釋藥方程,具有明顯的緩釋特征。分別給大鼠口服大豆異黃酮結(jié)腸靶向緩釋膠囊 (受試制劑)和市售大豆異黃酮普通膠囊 (參比制劑),測定經(jīng)時血藥濃度和結(jié)腸組織中分布量,結(jié)果顯示:大豆異黃酮結(jié)腸靶向緩釋膠囊較市售大豆異黃酮普通膠囊具有更好的結(jié)腸定位釋藥作用,值得進(jìn)一步開發(fā)研究。

    6 凝膠劑

    熊艷等[16]以阿司匹林為模型藥,以N-磷酸化殼聚糖衍生物 (NPCP)作為藥物載體,用戊二醛交聯(lián)制備了固載模型藥物的凝膠,并研究該載藥凝膠在模擬人體胃腸道環(huán)境中的釋放情況。該凝膠劑在人工胃液中藥物釋放較少,在pH 6.8和pH 7.8的磷酸鹽緩沖液中緩慢釋放,且pH越高,釋藥速度越快。在pH 7.8的緩沖溶液中,無交聯(lián)于7h內(nèi)釋藥完全,交聯(lián)的載藥凝膠86h釋放完畢。NPCP有望作為藥物載體用于開發(fā)具有pH敏感性的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。劉萍等[17]灌腸I號以白頭翁湯加味止血、澀腸藥物組方而成,灌腸途徑給藥,煎煮費時費力,灌腸操作麻煩,門診病人使用不便,并且作用時間較短。因此本實驗采用正交設(shè)計優(yōu)化輔料,進(jìn)行優(yōu)選組方的體外釋藥試驗,篩選出合適的腸用生物黏附劑輔料處方與制備工藝。載藥量1g/ml,pH近中性,卡波姆為974p型,卡波姆與CMC-Na質(zhì)量比為1∶3的灌腸I號凝膠劑在結(jié)腸黏膜表面具有良好的黏附特性。

    7 片 劑

    趙文昌等[18]用濕法制粒壓片法制備不同酯化度果膠骨架片,用Kollicoat MAE 30DP包衣的低酯果膠配方能夠使苦豆子總堿中槐定堿結(jié)腸釋放,近似零級釋放模型,屬骨架溶蝕釋藥機制。腸溶包衣的低酯果膠骨架片靶向性強,能夠使苦豆子總堿定位釋放,從而提高療效。張雙碩等[19]以鹽酸小檗堿(BH)為模型藥物,以高酯化果膠 (HMP)-羥丙甲基纖維素 (HPMC)為骨架材料濕法制粒制備骨架片芯,以聚丙烯酸樹脂Ⅱ-聚丙烯酸樹脂Ⅲ-乙基纖維素為包衣材料制備骨架包衣片,研制出具有良好結(jié)腸定位釋藥性能的結(jié)腸定位片。

    張勇鋼[20]濕法制粒壓片得到苦參堿片芯,以魔芋膠與羥丙甲纖維素為材料干法壓制包衣,制備苦參堿結(jié)腸定位片。體外釋放時,釋放介質(zhì)中的酶可顯著加快釋放速度,而攪拌轉(zhuǎn)速對藥物釋放無影響;藥物釋放機制為擴散和溶蝕釋藥。以魔芋膠-羥丙甲纖維素包衣的苦參堿片具有結(jié)腸定位給藥的效果。歐陽凈等[21]制備含氫化可的松片芯,以殼聚糖作為包衣的內(nèi)衣層,以ACRYL-EZE(雅克宜)作為外衣層,制備氫化可的松雙層包衣片,殼聚糖雙層包衣片可作為結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的藥物載體。張潔等[22]將胸腺肽α1制成片芯,2次包衣,內(nèi)層為殼聚糖鹽酸鹽,外層為尤特奇L100-55,制備胸腺肽α1結(jié)腸釋放片,殼聚糖鹽酸鹽包衣膜在模擬大腸液中具有顯著降解作用,Tα1結(jié)腸釋放片具有潛在的結(jié)腸靶向釋藥效果。肖堯等[23]將鹽酸小檗堿加入適量微晶纖維素,以及果膠和瓜耳豆膠酶觸骨架材料壓制成骨架片芯,再包腸溶衣制成結(jié)腸定位骨架包衣片,當(dāng)果膠與瓜耳豆膠比例為1∶1、腸溶衣增重3.8%時,可使藥物在人工腸液中5h釋藥低于20%,在模擬結(jié)腸環(huán)境下6h釋放接近80%,體外溶出度初步表明,該包衣骨架片可基本達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的預(yù)期效果。

    但單純利用時滯效應(yīng)或pH依賴型設(shè)計緩控釋系統(tǒng)一般難以達(dá)到設(shè)計目的,有學(xué)者將時滯效應(yīng)和pH依賴型或酶依賴型設(shè)計綜合運用以期達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的。馬勁等[24]以腸溶丙烯酸樹脂Eudragit L100與Eudragit S100為pH敏感層材料,以乙基纖維素水分散體 (Surelease)為時滯層包衣材料,用包衣鍋包衣法制成復(fù)方鹽酸小檗堿結(jié)腸定位定時片,通過調(diào)整時滯層、腸溶層包衣厚度,包衣片可基本達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的預(yù)期效果。謝興亮等[25]以中藥復(fù)方愈腸寧為研究藥物,以苦參堿、氧化苦參堿體外釋放度及藥片吸水率為指標(biāo),對包衣處方中成膜劑及致孔劑種類、成膜劑與致孔劑比例、增塑劑種類及用量、包衣增重進(jìn)行篩選,制備得pH時滯型愈腸寧結(jié)腸靶向片。制備方法如下:取藥物制備得素片,按7∶3取乙基纖維素 (EC):丙烯酸樹脂Ⅱ(Eudragit)混合,加乙醇溶解,加入包衣量10%的鄰苯二甲酸二乙酯 (DEP)混勻,調(diào)整含量為4%,包衣增重3%,即得;該制劑在人工胃液2h后中未見苦參堿、氧化苦參堿的溶出,在人工小腸液4h后兩指標(biāo)累積溶出率均<10%,在人工結(jié)腸液2h后分別溶出75.7%、76.8%,結(jié)果顯示該制劑在體外能達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的目的。王建明等[26]以pH依賴型丙烯酸樹脂Eudragit S100和Eudragit L30D55的混合液作為內(nèi)層腸溶層,以滲透型丙烯酸樹脂EudragitRL與EudragitRS的混合液作為外層緩釋層,使用可調(diào)速的包衣鍋包衣,制備pH依賴和時間雙重控制的黃連素片劑結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。李瑞珍等[27]以葛根素和鹽酸小檗堿體為主藥,制備用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的pH依賴-時間雙重控制型結(jié)腸定位釋藥片,對制劑的包衣處方進(jìn)行篩選,該制劑具有比較好的結(jié)腸定位釋藥目的。林珂等[28]濕法制粒壓片得蘭索拉唑速釋片芯,用噴霧包衣與壓制包衣結(jié)合的方法制備pH與酶雙重敏感的物蘭索拉唑結(jié)腸靶向片,該片體外實驗滿足藥物溶出和精確定位結(jié)腸的要求。

    8 結(jié) 語

    結(jié)腸因其特殊的生理環(huán)境而特別適用于作為某些特殊疾病和藥物治療的靶向器官,近年來結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)在制劑學(xué)和靶向材料研究等方面取得了較大進(jìn)展。結(jié)腸靶向給藥制劑在提高病灶藥物濃度或降低藥物的用量,增強對結(jié)腸部位的治療作用;減少患者的服用次數(shù)和藥量,提高患者的順應(yīng)性;降低藥物的不良反應(yīng),減少對其他器官或組織的毒副作用;改善難溶性化合物的溶解度及生物利用度等取得了可喜的進(jìn)展,其中一些已商品化用于臨床。相信隨著新靶向性材料、新制劑技術(shù)的不斷研究深入,一定會有越來越多的結(jié)腸靶向給藥制劑進(jìn)入臨床,這能提高醫(yī)生對目前及未來的藥物治療的有效實施,改善治療策略,進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量,為人類疾病的治療帶來更多的希望。

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