E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體與卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后之間關(guān)系的研究進(jìn)展

姜 琳,胡 軍

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 2006級(jí)七年制,遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)組織胚胎學(xué)教研室,遼寧大連 116044)

E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體與卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后之間關(guān)系的研究進(jìn)展

姜 琳1,胡 軍2

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 2006級(jí)七年制,遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)組織胚胎學(xué)教研室,遼寧大連 116044)

卵巢癌是具有高度轉(zhuǎn)移性的疾病而且是婦科惡性腫瘤的主要致死原因,對(duì)此病還沒有很好的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體在維持組織結(jié)構(gòu)上起著重要作用,其異常表達(dá)與癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文對(duì)E-cadherin-catenins復(fù)合體在卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中所起的作用進(jìn)行了綜述。E-cadherin表達(dá)缺失或降低與卵巢癌組織分化低,侵襲、轉(zhuǎn)移潛能強(qiáng)及預(yù)后差相關(guān)。

E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體;卵巢癌;侵襲;轉(zhuǎn)移;預(yù)后

1 概 述

卵巢癌是女性生殖器官中常見的腫瘤之一,發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第 3位。但是,卵巢癌致死率,卻占各類婦科腫瘤的首位。卵巢癌臨床早期無特別癥狀,如能早期診斷,可使患者的5年生存率從 25%左右上升到 90%以上[1,2]。

組織侵襲和轉(zhuǎn)移是大多數(shù)侵襲性和致死性腫瘤的共同特征。腫瘤細(xì)胞失去識(shí)別和粘附于鄰近細(xì)胞的能力,變得松動(dòng),從而侵入周圍區(qū)域,進(jìn)行轉(zhuǎn)移,再進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng),外滲到達(dá)靶器官進(jìn)行增殖。可見腫瘤細(xì)胞的脫離及粘附是轉(zhuǎn)移的早期步驟,其復(fù)雜機(jī)制尚處于研究之中。上皮性鈣粘附分子(E-cadherin)是與腫瘤早期的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系比較密切的細(xì)胞粘附分子,它與細(xì)胞內(nèi)四個(gè)連環(huán)蛋白(catenins)結(jié)合,進(jìn)而與細(xì)胞骨架相連。這些分子整合起來就是 E-cadherin-catenins復(fù)合體,其結(jié)構(gòu)、功能的異常改變與卵巢癌等許多腫瘤的去分化、侵襲力的增強(qiáng)、轉(zhuǎn)移和生存率下降有關(guān)[3]。

2 E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體

2.1 E-cadherin與catenins

E-cadherin也稱為 uvomorulin、L-CAM、cell-CAM 120/80或 Arc-1,存在于從外胚層、中胚層、內(nèi)胚層組織發(fā)育來的上皮細(xì)胞中,其編碼基因位于染色體 16q22.1,蛋白分子量為 120 kD,是通過嚴(yán)格的Ca2+依賴方式來介導(dǎo)細(xì)胞間粘附作用的單個(gè)跨膜蛋白,主要分布于同種上皮細(xì)胞側(cè)面的中間連接(粘著帶)處,主要介導(dǎo)同質(zhì)同嗜性粘附,即具有相同鈣粘蛋白的細(xì)胞之間的粘附作用[4]。

介導(dǎo)細(xì)胞間粘附連接作用的 E-cadherin發(fā)揮其功能需要與一組細(xì)胞質(zhì)分子 catenins的一系列復(fù)雜的相互作用,通過 catenins把 E-cadherin的細(xì)胞外區(qū)域連接到肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架上,形成 E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體。catenins由 αcatenin、β-catenin、γ-catenin和粘附調(diào)節(jié)分子catenin p120ctn組成。擁有最大程度同源性的 βcatenin和 γ-catenin通過互相排斥的方式直接連接到 E-cadherin位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的尾端。然后 αcatenin連接到已經(jīng)連接在細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白網(wǎng)上的 β-catenin或者 γ-catenin上。p120的結(jié)構(gòu)、在 E-cadherin的定位和配體與 β-catenin和 γcatenin大部分是相似的,但它不與肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架連接[5],其作用和功能尚不完全清楚。

2.2 E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體各組分的作用

E-cadherin及其每一個(gè) catenin的功能和表達(dá)都正常是保證整個(gè) E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體完整和具有功能的關(guān)鍵。研究證明 E-cadherin在細(xì)胞粘附中有正調(diào)節(jié)作用：(1)細(xì)胞若不表達(dá) E-cadherin則不能彼此聚集和粘附;(2)在細(xì)胞中,E-cadherin編碼基因或 Ca2+的缺失都能引起細(xì)胞的分離;(3)將 E-cadherin cDNA轉(zhuǎn)染入不表達(dá) E-cadherin的細(xì)胞,可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的不粘附狀態(tài);(4)E-cadherin功能障礙的細(xì)胞很容易通過淋巴管或靜脈剪力把主要的腫瘤塊沖掉[6]。同時(shí)有研究證明：(1)E-cadherin表達(dá)正常,但缺少任意一種 catenin表達(dá)的細(xì)胞也不能彼此聚集和粘附;(2)某種catenins編碼基因的缺失和 catenins蛋白的突變都能導(dǎo)致細(xì)胞不能聚集和粘附;(3)E-cadherin與catenins在細(xì)胞內(nèi)相互作用的區(qū)域突變會(huì)使細(xì)胞既不聚集也無粘附性[10]。這些結(jié)果指出,E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體的侵襲抑制功能可能受復(fù)合體中不同組分的影響而發(fā)生改變,維持細(xì)胞的正常粘附需要 E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體的完整性。現(xiàn)在研究已經(jīng)證明,上述組成復(fù)合體蛋白質(zhì)的表達(dá)在惡性腫瘤中普遍顯示或多或少的異質(zhì)性[7]。

3 E-cadherin-catenins粘附復(fù)合體與卵巢癌之間的關(guān)系

3.1 與卵巢癌細(xì)胞分化的關(guān)系

E-cadherin和 catenins表達(dá)發(fā)生改變與去分化有關(guān)。Elloul等[8]觀察到與分化較好的卵巢癌相比,在適度或低分化的卵巢癌中 E-cadherin蛋白表達(dá)下降;與良性腫瘤相比,交界性及惡性卵巢癌中E-cadherin表達(dá)明顯下調(diào)。在惡性腫瘤中,E-cadherin和 catenins在高分化的腫瘤中高表達(dá),維持細(xì)胞的粘附性,降低侵襲性;反之,在低分化的腫瘤中,它們的表達(dá)減少,喪失細(xì)胞間的粘附作用并顯示出高侵襲性行為,這增加了局部的侵襲、轉(zhuǎn)移性疾病以及腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后不良等發(fā)生的危險(xiǎn)性[9]。

研究發(fā)現(xiàn),E-cadherin在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用呈復(fù)雜的時(shí)相性,在卵巢癌早期發(fā)生中,E-cadherin的高表達(dá)可能有促進(jìn)卵巢上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化作用;此后,隨著癌細(xì)胞的去分化程度增加,E-cadherin的表達(dá)水平逐漸下降,導(dǎo)致癌細(xì)胞間粘附功能喪失,進(jìn)而從原發(fā)灶脫落,發(fā)生播散與轉(zhuǎn)移;到達(dá)靶器官以后,又重新恢復(fù)表達(dá) E-cadherin,繼而在轉(zhuǎn)移局部停泊、增殖。所以卵巢癌與其他類型的上皮性惡性腫瘤不同的是,在卵巢癌初期,為了上皮的去分化,E-cadherin的表達(dá)經(jīng)常被獲得;而在卵巢癌晚期,為了轉(zhuǎn)移,E-cadherin的表達(dá)又被抑制[10,11]。

3.2 與卵巢癌的侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系

E-cadherin在抑制腫瘤的侵襲中起關(guān)鍵性作用,特別是 E-cadherin的表達(dá)下降在卵巢癌轉(zhuǎn)移中具有特異性[11]。研究證明,與原發(fā)固有的卵巢癌細(xì)胞相比,腹水中癌細(xì)胞的 E-cadherin表達(dá)下降。提示在卵巢癌晚期轉(zhuǎn)移中,為了獲得侵襲能力,E-cadherin的表達(dá)可能減少。而且在卵巢癌中,E-cadherin的丟失是一個(gè)頻發(fā)事件,它促進(jìn)癌細(xì)胞向腹膜的擴(kuò)散[12]。作者的研究結(jié)果也顯示 E-cadherin在人卵巢癌低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中為高表達(dá),在高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中為低表達(dá),差異具有顯著性意義[13]。這些結(jié)果暗示著 E-cadherin可能是腫瘤侵襲的一個(gè)標(biāo)志物。

免疫組化研究發(fā)現(xiàn)：在多數(shù)晚期上皮性卵巢癌的原發(fā)灶中,E-cadherin表達(dá)下調(diào)且不穩(wěn)定,并認(rèn)為這個(gè)下調(diào)是暫時(shí)的,可使癌細(xì)胞間連接松散,進(jìn)而從原發(fā)灶脫離、侵襲和轉(zhuǎn)移。卵巢癌轉(zhuǎn)移灶中 E-cadherin表達(dá)低于原發(fā)灶;E-cadherin的表達(dá)在卵巢癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤中差異有顯著性意義,伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者表達(dá)降低的幾率大[14]。

也有學(xué)者對(duì) catenin與卵巢癌的相關(guān)性進(jìn)行了研究,提出在有轉(zhuǎn)移的卵巢癌中 β-catenin表達(dá)下降[15]。還有研究發(fā)現(xiàn) γ-catenin在轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)高于原發(fā)灶,并可以作為卵巢癌高惡性程度和低生期的預(yù)測(cè)指標(biāo)[16]。

3.3 與卵巢癌的預(yù)后的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)：與 E-cadherin正表達(dá)相比,E-cadherin負(fù)表達(dá)在預(yù)示低生存率上更有意義。也就是說,E-cadherin的低表達(dá)與卵巢癌預(yù)后不良有關(guān)[17]。Do TV等[14]實(shí)驗(yàn)證明,原發(fā)性卵巢癌由于E-cadherin表達(dá)不同而使患者的生存率有顯著的差異。E-cadherin表達(dá)減少的患者生存率小于E-cadherin表達(dá)被保留的患者。而在轉(zhuǎn)移灶中,E-cadherin表達(dá)不同的患者的生存率沒有顯著性差別。這表明在原發(fā)性卵巢癌中,E-cadherin表達(dá)的減少與總生存數(shù)的減少密切相關(guān)。而且 Faleiro-Rodrigues C[18]等在其實(shí)驗(yàn)的多變量分析中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞減滅術(shù)后,E-cadherin負(fù)表達(dá)和腫瘤殘留度對(duì)存活率來說是獨(dú)立的預(yù)后因子。因此在卵巢癌中,判定 E-cadherin的表達(dá)情況可能是一個(gè)有用的預(yù)后指標(biāo)。

3.4 E-cadherin與卵巢癌早期診斷

E-cadherin表達(dá)的丟失和減少在卵巢癌從良性向邊緣性損害的轉(zhuǎn)變過程中是一個(gè)發(fā)生較早的事件[19]。研究也證明 E-cadherin在正常的卵巢表面上皮幾乎不表達(dá),在高分化的惡性腫瘤中高表達(dá);反之,在低分化的惡性腫瘤中低表達(dá)。而且 E-cadherin在卵巢癌轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)明顯低于原發(fā)灶,并且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者表達(dá)降低的幾率更大[13]。因此,檢測(cè)出 E-cadherin低表達(dá)可能對(duì)鑒別臨床上沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而有隱藏轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的卵巢癌病人有用,并且可能對(duì)早期診斷有益。但 E-cadherin基因的點(diǎn)突變和部分缺失會(huì)使它的粘附功能喪失,而這并不影響它在免疫組化中的染色。另外,E-cadherin與 β-catenin復(fù)合物中酪氨酸的磷酸化也會(huì)抑制 E-cadherin的功能而不改變它的表達(dá)。所以目前還沒有足夠的證據(jù)證明檢測(cè) E-cadherin表達(dá)高低可以作為卵巢癌早期診斷的指標(biāo)。

4 E-cadherin-catenins復(fù)合體：可否作為抗癌治療的靶點(diǎn)

迄今為止,中晚期的卵巢癌被認(rèn)為是很難治愈的,生存率很低。人們渴望尋求新的方法來控制這個(gè)疾病,目標(biāo)是早期卵巢癌和個(gè)別高風(fēng)險(xiǎn)的癌前病變的化學(xué)預(yù)防。這暗示著未來卵巢癌化學(xué)預(yù)防的方向包括癌中的分子標(biāo)記物的研究和分子靶向作用的實(shí)驗(yàn)研究。

E-cadherin-catenins復(fù)合體的多因子調(diào)節(jié)在特異靶器官治療策略中具有重要意義。因?yàn)樵趷盒阅[瘤細(xì)胞中,E-cadherin-catenins復(fù)合體的表達(dá)和功能經(jīng)常下降,這就暗示著修復(fù) E-cadherincatenins復(fù)合體將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞具有分化和抗侵襲的性質(zhì)[20]。E-cadherin和 catenins的表達(dá)和功能可能在基因、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平上被調(diào)節(jié)。在卵巢癌中哪個(gè)是優(yōu)勢(shì)調(diào)節(jié)仍然不很清楚。體外實(shí)驗(yàn)將E-cadherin或 catenins編碼基因轉(zhuǎn)染入此基因產(chǎn)物不足的細(xì)胞中,結(jié)果顯示細(xì)胞表現(xiàn)型從侵襲型轉(zhuǎn)變成非侵襲型[21]。研究發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長因子Ⅰ通過與 E-cadherin相互作用抑制人乳腺癌細(xì)胞系的侵襲,但同時(shí)它也刺激了腫瘤的生長[22]。雖然細(xì)胞的生長和侵襲已經(jīng)被證明是獨(dú)立的,而且通過 E-cadherin-catenins復(fù)合體介導(dǎo)的生長和侵襲的效果也不同,但是主張用生長因子作為抗癌藥去恢復(fù)E-cadherin-catenins復(fù)合體的表達(dá)看起來并不是恰當(dāng)?shù)?。后來結(jié)果證明,癌蛋白 src刺激細(xì)胞生長并且降低細(xì)胞間粘附,而 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)刺激細(xì)胞生長同時(shí)穩(wěn)定細(xì)胞間的粘附[23,24]。

通過多種多樣的媒介物,在多種水平上可逆的或是永久的上調(diào)或下調(diào) E-cadherin-catenins復(fù)合體的表達(dá),多數(shù)實(shí)驗(yàn)支持該復(fù)合體有癌侵襲抑制因子的功能,經(jīng)常在惡性腫瘤中下調(diào)表達(dá)。卵巢癌的臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證明這個(gè)復(fù)合體的表達(dá)降低與疾病的進(jìn)展和生存時(shí)間的縮短有一定的關(guān)系?？傊?在分子靶向治療上 E-cadherin-catenins復(fù)合體備受矚目,可能用來檢測(cè)早期卵巢癌和更年期及絕經(jīng)期高危度人群的癌前病變。

[1]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics[J].CA Cancer JClin,2006,56(2)：106.

[2]Naora H,Montell DJ.Ovarian cancermetastasis：integrating insights from disparatemodel organisms[J].Nat Rev Cancer,2005,5(5)：355-366.

[3]Jeanes A,Gottardi CJ,Yap AS.Cadherins and cancer：how does cadherin dysfunction promote tumor progression?[J].Oncogene,2008,27(55)：6920-6929.

[4]Al-Amoudi A,Diez DC,Betts MJ,etal.Themolecular architecture of cadherins in native epidermal desmosomes[J].Nature,2007,450(7171)：832-837.

[5]Pokutta S,Weis WI.Structure and mechanism of cadherins and catenins in cell-cell contacts[J].Ann Rev Cell Develop Biol,2007,23：237-261.

[6]Shapiro L,William WI.Structure and biochemistry of cadherins and catenins[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2009,1(3)：a003053.

[7]Gumbiner BM.Regu lation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(8)：622-626.

[8]Elloul S,Vaksman O,Stavnes HT,et al.Mesenchymalto-epithelial transition determinants as characteristics of ovarian carcinoma effusions[J].Clin Exp Metastasis,2010,27(3)：161-172.

[9]Wu C,Cipollone J,Maines-Bandiera S,et al.Themorphogenic function of E-cadherin-mediated adherens junctions in epithelial ovarian carcinoma formation and progression[J].Differentiation,2008,76(2)：193-205.

[10]Gallo D,FerliniC,Scambia G.The epithelial-mesenchymal transition and theestrogen-signaling in ovarian cancer[J].Curr Drug Targets,2010,11(4)：474-481.

[11]Kuwabara Y,Yamada T,Yamazaki K,et al.Establishment of an ovarian metastasismodel and possib le involvementof E-cadherin down-regulation in the metastasis[J].Cancer Sci,2008,99(10)：1933-1939.

[12]Yuecheng Y,Hongmei L,Xiaoyan X.Clinical evaluation of E-cadherin expression and its regulation mechanism in epithelial ovarian cancer[J].Clin Exp Metastasis,2006,23(1)：65-74.

[13]胡軍,楊進(jìn),趙瑾瑤,等.人卵巢漿液性囊腺癌高低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株 E-cadherin差異表達(dá)[J].解剖科學(xué)進(jìn)展,2006,12(3)：209-211.

[14]Do TV,Kubba LA,Du H,et al.Transforming growth factor-beta1,transform ing growth factor-beta2,and transforming growth factor-beta3 enhance ovarian cancer metastatic potential by inducinga Smad3-dependent epithelial-to-mesenchymal transition[J].Mol Cancer Res,2008,6(5)：695-705.

[15]StawerskiP,Wagrowska-DanilewiczM,StasikowskaO,et al.Immunoexpression of beta-catenin-E-cadherin comp lex in p rimary serous ovarian tumors[J].Pol J Pathol,2008,59(1)：27-32.

[16]Davidson B,Gotlieb WH,Ben-Baruch G,et al.E-cadherin complex protein expression and survival in ovarian carcinoma[J].Gynecol Oncol,2000,79(3)：362-371.

[17]Shim HS,Yoon BS,Cho NH.Prognostic significance of paired epithelial cell adhesion molecule and E-cadherin in ovarian serous carcinoma[J].Hum Pathol,2009,40(5)：693-698.

[18]Faleiro-Rodrigues C,Macedo-Pinto I,Pereira D,et al.Prognostic value of E-cadherin immunoexp ression in patientswith p rimary ovarian carcinomas[J].Ann Oncol,2004,15(10)：1535-1542.

[19]Ansenberger K,Zhuge Y,Lagman JA,et al.E-cadherin expression in ovarian cancer in the laying hen,Gallus domesticus,compared to human ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2009,113(3)：362-369.

[20]Chu Q,Ling MT,Feng H,et al.A novel anticancer effect of garlic derivatives：inhibition of cancer cell invasion through restoration of E-cadherin expression[J].Carcinogenesis,2006,27(11)：2180-2189.

[21]Ong A,Maines-bandiera SL,Roskelley CD,et al.An ovarian adenocarcinoma line derived from SV40/E-cadherin-transfected normalhuman ovarian surface epithelium[J].Int Jcancer,2000,85(3)：430-437.

[22]Jones RA,Campbell CI,Wood GA,et al.Reversibility and recurrence of IGF-IR-induced mammary tumors[J].Oncogene,2009,28(21)：2152-2162.

[23]Huveneers S,Arslan S,van deWater B,etal.Integrins uncoup le Src-induced morphological and oncogenic transformation[J].J Biol Chem,2008,283(19)：13243-13251.

[24]Bryja V,Gradl D,Schambony A,et al.Beta-arrestin is a necessary component of Wnt/beta-catenin signaling in vitro and in vivo[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(16)：6690-6695.

Research progress of the relationship between E-cadherin-catenins adhesion comp lex and the invasion,m etastasis,and prognosis o f ovarian cancer

JIANG Lin1,HU Jun2
(1.Grade 2006 of Seven-Year System,Dalian Medical University;2.Department of Histology and Embryology,Dalian Medical University,Dalian 116044,China)

Ovarian cancer is a highly metastatic disease and the leading cause of death from gynecologic malignancy.There are no good clinical predictors of this disease.E-cadherin-catenins adhesion complex p lays an important role inmaintaining tissue architecture.The abnormal expression of this com plex is associated with tumormetastasis.This review highlights recent progress in the effect of E-cadherin catenins complex on the invasion,metastasis,and prognosis of ovarian cancer.Loss or reduction of E-cadherin expression is related with poor histological differentiation,strong invasive and metastatic potential,and poor prognosis in ovarian cancer.

E-cadherin-catenins adhesion complex;ovarian cancer;invasion;metastasis;prognosis

R 737.3

A

1671-7295(2011)01-0078-04

遼寧省教育廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(2008S079)

2010-09-15;

2010-11-02

姜琳(1986-),女,山東蓬萊人,七年制學(xué)生。E-jianglin4171299@sina.com

胡 軍,教授,博士。 E-mail：hjshouyang@yahoo.com.cn