重組組織型纖溶酶原激活物早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床研究

林雪云 王齊蘭

（廣東省增城市中醫(yī)院內(nèi)一科，廣東增城511300）

重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）是通過(guò)基因重組技術(shù)生產(chǎn)的t-PA，與天然組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的性能相同，即能激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶的作用比激活循環(huán)血液中纖溶酶原的作用大的多，主要作用是消化局部纖維蛋白凝塊[1，2]。筆者通過(guò)對(duì)觀察小劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性心肌梗死（AMI）患者的臨床療效，并與AMI后不同時(shí)間接受尿激酶（UK）溶栓治療患者的療效進(jìn)行對(duì)比，評(píng)價(jià)小劑量rt-PA早期溶栓的療效及對(duì)患者預(yù)后的影響。對(duì)筆者所在醫(yī)院收治的80例急性腦梗死患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑治療，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者所在醫(yī)院2008年2月～2010年12月收治入院的80例急性腦梗死患者，均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT/MRI證實(shí)。其中，男48例，女32例；年齡38～81歲，平均（66.1±11.5）歲；病程＜6h。體質(zhì)量48～85kg，平均（65.3±10.2）kg。本組大腦中動(dòng)脈梗死68例（85.0%）、大腦前動(dòng)脈8例（10.0%）、大腦后動(dòng)脈4例（5.0%）。入組者意識(shí)清楚或有輕度嗜睡，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≥4～26分，中位數(shù)11分；修訂的Rankin評(píng)分（mRS）（2.26±2.42）分和日常生活能力Barthal指數(shù)（BI）評(píng)分（84.87±27.91）分，血壓控制在180/100mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下；本人或家屬簽署知情同意書(shū)。排除有顱內(nèi)出血史；近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史、有出血傾向的疾病史及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病史；血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L及妊娠者不予入組。

1.2 給藥方法

入組者確診后即給予rt-PA（勃林格殷格翰國(guó)際公司，批號(hào)：H20080025）50mg進(jìn)行靜脈溶栓治療，首先將5mg rt-PA緩慢靜脈推注（時(shí)間＞1min），再予45mg靜脈滴注（時(shí)間＞1h）。溶栓后24h復(fù)查凝血4項(xiàng)及頭顱CT，在排除出血后給予達(dá)肝素鈉（法安明，云南生物制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20073199）5000U皮下注射，2次/d，共7d，后改服阿司匹林0.1g/d，同時(shí)給予改善腦細(xì)胞代謝等治療。

1.3 臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

梗死相關(guān)血管的再通率、不良反應(yīng)發(fā)生率和生存率。治療前與治療后90d行NIHSS，并觀察影響神經(jīng)功能預(yù)后的因素（單因素及多因素），再發(fā)腦梗死、腦出血（癥狀與非癥狀）及死亡情況。

1.4 血管再通的判斷

評(píng)價(jià)溶栓治療有兩種方法：一是冠狀動(dòng)脈造影；二是臨床評(píng)價(jià)。本研究采用第二種方法作為血管再通的標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）開(kāi)始給藥后2h內(nèi)缺血性胸痛緩解或明顯減輕；（2）開(kāi)始給藥后2h內(nèi)心電圖升高的ST段迅速回降，ST升高最明顯導(dǎo)聯(lián)的ST段較用藥前下降50%或更多；（3）開(kāi)始給藥后2h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常；（4）血清肌酸磷酸激酶（CK）和肌酸磷酸激酶MB（CK-MB）活性濃度的峰值前移（至距起病分別為16h和14h以?xún)?nèi)）。單獨(dú)具備（1）和（3）項(xiàng)者不能判為再通。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)發(fā)病90d生活質(zhì)量評(píng)分（Barthel Index，BI）判斷神經(jīng)功能預(yù)后，BI≥95分為預(yù)后良好，BI＜95分為預(yù)后不良。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，應(yīng)用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組80例AMI均為住院患者且無(wú)溶栓禁忌證，各組間的性別構(gòu)成和梗死部位的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入院后立即靜脈滴注相關(guān)藥物，將患者按應(yīng)用rt-PA不同用藥時(shí)間進(jìn)行對(duì)比研究，各組的基本情況見(jiàn)表1、2、3。

表1 不同溶栓時(shí)間再通率及4周病死率比較（%）

3 討論

表2 不同時(shí)間開(kāi)始動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的患者治療后不同時(shí)間神經(jīng)功能缺損得分減少的百分比（±s，%）

表2 不同時(shí)間開(kāi)始動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的患者治療后不同時(shí)間神經(jīng)功能缺損得分減少的百分比（±s，%）

注：與≤6h治療比較，差異無(wú)顯著性，P＞0.05

溶栓開(kāi)始時(shí)間（h） n 治療后神經(jīng)功能缺損得分減少的百分比30min 12h 1d 7d 14d 30d≤6 80 66.04±15.53 76.23±14.50 77.04±14.87 83.06±16.52 86.57±17.62 90.14±15.33 7～9 80 64.13±13.83 75.14±15.23 76.12±13.70 81.26±16.38 84.24±15.72 86.34±13.23 10～12 80 59.08±14.72 68.12±16.77 70.13±15.62 77.26±16.45 79.30±17.16 80.23±16.63

不論何種原因引起的缺血性腦卒中，其本質(zhì)均為腦動(dòng)脈供血減少或中斷而導(dǎo)致的局部腦組織缺血或梗死[3]。血管再通是閉塞的血管重新開(kāi)放，恢復(fù)血液供應(yīng)。再灌注是處于缺血狀態(tài)的組織部分或全部恢復(fù)血液供應(yīng)[4]。閉塞血管可以自發(fā)性再通，有研究顯示20%～30%的急性腦梗死病例可以出現(xiàn)，也可以是經(jīng)干預(yù)而取得。血管再通后，處于缺血半暗帶的腦組織獲得再灌注，避免壞死發(fā)生，從而改善臨床結(jié)局，這是溶栓治療的基礎(chǔ)[5]。

表3 兩組患者再出血的發(fā)生情況（出血例數(shù)/用該劑量例數(shù)）

自1995年美國(guó)神經(jīng)疾病及卒中研究院（NINDS）rt-PA靜脈溶栓試驗(yàn)發(fā)表以來(lái)，急性缺血性卒中的治療進(jìn)入了再灌注治療時(shí)代[6]。近幾年新的技術(shù)與方法層出不窮，令人目不暇接，其理論基礎(chǔ)在于盡早恢復(fù)缺血組織的灌注，減少組織損傷，改善臨床結(jié)局。根據(jù)精確的發(fā)病時(shí)間以及設(shè)定的時(shí)間窗決定是否采用再灌注治療[7]。靜脈溶栓時(shí)間窗從最初的3h擴(kuò)展到現(xiàn)在4.5h，必須強(qiáng)調(diào)溶栓治療效果的時(shí)間依賴(lài)性，若能在發(fā)病1h內(nèi)給藥，預(yù)計(jì)50%的病例可獲益，若延遲到4.5h，估計(jì)不足10%的病例獲益[8]。靜脈溶栓以及其他血管內(nèi)治療的時(shí)間窗尚不確定，一般而言，靜脈溶栓時(shí)間窗設(shè)定為發(fā)病后6h。本研究中≤6h治療，其1h、3h、24h再通率效果顯著，明顯優(yōu)于另兩組，（均P＜0.05）。以時(shí)間窗選擇病人的最大優(yōu)點(diǎn)是方便，只需要進(jìn)行CT平掃即可以確定是否進(jìn)行再通與再灌注治療，勿需太多復(fù)雜的影像檢查。其不足是沒(méi)有提供個(gè)體化的選擇[9]。例如：患者可以在發(fā)病后96h出現(xiàn)臨床病情加重，影像學(xué)顯示在低灌注腦區(qū)的梗死擴(kuò)展；另一些病例在發(fā)病后早期即出現(xiàn)臨床病情加重。對(duì)這兩組病例進(jìn)行區(qū)分是重要的，前者可能適于再通治療，而后者在積極治療時(shí)有非常高的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究中≤6h治療再出血的發(fā)生情況明顯低于另兩組（均P＜0.05）。說(shuō)明選擇≤6h時(shí)間窗進(jìn)行治療再通率效果顯著。

然而機(jī)體的反應(yīng)要復(fù)雜得多，大動(dòng)脈的再通并不一定產(chǎn)生有效的組織再灌注，其原因包括：（1）多發(fā)性的微栓塞；（2）“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象導(dǎo)致的微循環(huán)障礙。太晚的血管再通可能錯(cuò)過(guò)時(shí)間窗，對(duì)于缺血壞死的腦組織無(wú)濟(jì)于事，甚至發(fā)生再灌注損傷，加重腦水腫，引起出血性轉(zhuǎn)化[11]；近段血管完全再通而遠(yuǎn)端組織灌注不良時(shí)特別容易發(fā)生腦出血。側(cè)支循環(huán)對(duì)于再灌注具有重要意義[12]。如果側(cè)支循環(huán)良好，即使未發(fā)生血管再通或者部分再通，腦組織也能免于缺血壞死。盡管如此，缺血性卒中治療的中心環(huán)節(jié)仍然是盡早恢復(fù)血液循環(huán)，盡量減少缺血所致的神經(jīng)細(xì)胞病變程度及范圍。本研究共計(jì)80例患者的薈萃分析顯示血管再通與臨床結(jié)局良好以及死亡率降低顯著相關(guān)，為血管再通治療提供了有力的支持證據(jù)。

[1]Dromerick AW，Edwards DF，Diringer MN.Sensitivity to changes in disability after stroke：a comparison of four scales useful in clinical trials[J].J Rehabil Res Dev，2003，40（1）：219-220.

[2]Weintraub MI.Thrombolysis（tissue plasminogen activator）in stroke：a medicolegal guagmire[J].Stroke，2006，37（4）：1917.

[3]The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl JMed，1995，333（11）：1581.

[4]Yamaguchi T，Mori E，Minematsu K，et al.Alteplase at 0.6mg/kg for acute ischemic stroke within 3 hours of onset：Japan alteplase clinical trial（J-ACT）[J].Stroke，2006，37（6）：1810.

[5]王雪里紅，曾紅，樊琨，等.重組組織型纖溶酶原激活劑早期靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死的療效[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，39：678.

[6]劉富東，洪麗蓉，方淳，等.急性腦梗死動(dòng)靜脈聯(lián)合與單純靜脈溶栓治療的療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006，19（8）：13.

[7]Young FB，Lees KR，Weir CJ，et al.Improving trial power through use of prognosis-adjusted end points[J].Stroke，2005，36（10）：597-601.

[8]Clark WM，Wissman S，Albers GW，et al.Alteplase thrombolysis for acute noninterventional theropy in ischemic stroke，ATLANTIS[J].JAMA，1999，282（21）：2019-2026.

[9]Kent DM，Hill MD，Ruthazer R，et al.“Clinical-CT Mismatch”and the response to systemic thrombolytic therapy in acute ischemic stroke[J]. Stroke，2005，36（12）：1695-1699.

[10]Messé SR，Kasner SE，Chalela JA，et al.CT-NIHSS mismatch does not correlate with MRI diffusion perfusion mismatch[J].Stroke，2007，38（3）：2079-2084.

[11]臨床應(yīng)用重組人組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中專(zhuān)家共識(shí)[J].中華內(nèi)科科雜志，2006，45（7）：613-614.

[12]Lutsep HL，Rymer MM，Nesbit GM.Vertebrobasilar revascularization rates and outcomes in the MERCI and multi-MERCI trials[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（9）：55-57.