Excel 2010在藥物溶出曲線相似性比較中的應(yīng)用

苗愛東 王彥宗 闞秀燕 楊 靜

（北京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，北京 100071）

固體藥物制劑的體外溶出度測(cè)定是評(píng)價(jià)一種藥物不同品種、不同廠家、不同批次間質(zhì)量差異的重要方法。藥物體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)相比，具有簡(jiǎn)便、可控、準(zhǔn)確、易重復(fù)等特點(diǎn)。美國(guó)FDA關(guān)于《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》推薦使用相似因子法評(píng)價(jià)制劑溶出度的相似性，以確定受試制劑與參比制劑間溶出度的異同[1]。

1 藥物溶出曲線相似性比較原理[2]

簡(jiǎn)單的模型非依賴性方法采用差異因子f1和相似因子f2比較溶出曲線。差異因子f1是計(jì)算在每一時(shí)間點(diǎn)兩個(gè)曲線差異的百分率（%），是兩條曲線相對(duì)誤差的衡量參數(shù)。公式（1）中Rt和Tt分別代表參比制劑和受試制劑在時(shí)間 t 的釋放度，n為時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。

相似因子f2為對(duì)偏差的平方和的平方根的倒數(shù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，為兩條曲線溶出百分率（%）相似性的衡量參數(shù)。

公式（2）中Rt和Tt分別代表參比制劑和受試制劑在時(shí)間 t 的釋放度，n為時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。

分析測(cè)定差異因子f1和相似因子f2的具體步驟如下：

圖1 藥物溶出曲線相似性比較

（1）在完全一致的條件下測(cè)定受試制劑和參比制劑的溶出曲線（各1 2個(gè)單位）。

（2）根據(jù)每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩條溶出曲線的平均溶出度值（溶出曲線的第一個(gè)點(diǎn)的變異系數(shù)應(yīng)不超過(guò)20%且其他所有的溶出點(diǎn)的變異系數(shù)不能超過(guò)10%），應(yīng)用上述公式分別計(jì)算出差異因子f1和相似因子f2值。

（3）對(duì)于溶出相似的曲線，差異因子f1值應(yīng)接近0，相似因子f2值應(yīng)接近100。一般情況下，差異因子f1值≤15且相似因子f2值≥50，則認(rèn)為兩條溶出曲線相似，反之，則認(rèn)為不相似。

由于這兩個(gè)公式都不算太復(fù)雜，因此完全可以利用Excel 2010強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理功能來(lái)計(jì)算。

2 溶出曲線相似性計(jì)算方法

2.1 藥物溶出度均值和RSD值的計(jì)算

選定“A 1 5”單元格，輸入“均值”；選定“B 1 5”單元格，在單元格中輸入公式“=Average(B3:B14)”，確定后即可完成參比制劑1 0分鐘點(diǎn)溶出度均值的計(jì)算。選定“A 1 6”單元格，輸入“RSD（%）”；選定“B16”單元格，在單元格中輸入公式“=100*STDEV (B3:B14)/B15”，確定后即可完成參比制劑10分鐘點(diǎn)溶出度RSD值計(jì)算。選定“B15:B16”單元格，將鼠標(biāo)移至“B16”單元格右下角，當(dāng)出現(xiàn)一十字形“句柄”時(shí)，按下鼠標(biāo)左鍵拖動(dòng)“句柄”至“M 16”單元格，即可完成參比制劑和受試制劑各時(shí)間點(diǎn)溶出度均值和RSD值的計(jì)算。見圖1。

2.2 藥物溶出曲線和三維柱形圖的繪制

按下“C t r l”鍵，分別點(diǎn)擊鼠標(biāo)左鍵并拖動(dòng)選定“B 2：G2”、“B15：G15”和“H15:M 15”單元格，在窗口的菜單欄依次點(diǎn)擊鼠標(biāo)左鍵選擇“插入”→“折線圖”→“帶數(shù)據(jù)折線的標(biāo)記圖” 即可生成一幅二維曲線圖，以鼠標(biāo)左鍵點(diǎn)擊工具欄“選擇數(shù)據(jù)”按鈕，出現(xiàn)“選擇數(shù)據(jù)源”對(duì)話框，在“圖例項(xiàng)（系列）”下選擇“系列1”，點(diǎn)“刪除”按鈕；接下來(lái)選擇“系列2”，點(diǎn)“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對(duì)話框，在“系列名稱”后輸入“參比制劑”，點(diǎn)“確定”；再選“系列3”，點(diǎn)“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對(duì)話框，在“系列名稱”后輸入“受試制劑”，點(diǎn)“確定”；在“水平（分類）軸標(biāo)簽”下選“編輯”按鈕，出現(xiàn)“軸標(biāo)簽”對(duì)話框，在“軸標(biāo)區(qū)域”項(xiàng)輸入“=計(jì)算！$B$2:$G$2”，點(diǎn)“確定”，回到“選擇數(shù)據(jù)源”對(duì)話框，選擇“確定”后即可繪制出藥物溶出曲線。見圖2。

與上述繪制藥物溶出曲線的操作過(guò)程類似，按下“Ctrl”鍵，分別點(diǎn)擊鼠標(biāo)左鍵并拖動(dòng)選定“B 2：G 2”“B 15：G 15”和“H 15: M 15”單元格，在窗口的菜單欄依次點(diǎn)擊鼠標(biāo)左鍵選擇“插入”→“柱形圖”→“三維簇狀柱形圖”即可生成一幅三維柱形圖，以鼠標(biāo)左鍵點(diǎn)擊工具欄“選擇數(shù)據(jù)”按鈕，出現(xiàn)“選擇數(shù)據(jù)源”對(duì)話框，在“圖例項(xiàng)（系列）”下選擇“系列1”，點(diǎn)“刪除”按鈕；接下來(lái)選擇“系列2”，點(diǎn)“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對(duì)話框，在“系列名稱”后輸入“參比制劑”，點(diǎn)“確定”；再選“系列3”，點(diǎn)“編輯”按鈕，出現(xiàn)“編輯數(shù)據(jù)系列”對(duì)話框，在“系列名稱”后輸入“受試制劑”，點(diǎn)“確定”；在“水平（分類）軸標(biāo)簽”下選“編輯”按鈕，出現(xiàn)“軸標(biāo)簽”對(duì)話框，在“軸標(biāo)區(qū)域”項(xiàng)輸入“=計(jì)算！$B$2:$G$2”，點(diǎn)“確定”，回到“選擇數(shù)據(jù)源”對(duì)話框，選擇“確定”后即可繪制出藥物溶出三維柱形圖。見圖2。

圖2 藥物溶出曲線和三維柱形圖

2.3 差異因子f1的計(jì)算

選定“A 1 7”單元格，輸入“f1值”；選定“B 1 7”單元格，在單元格中輸入公式“=100*SUM(ABS (B15:G15-$H15:$M 15))/SUM ($B15:$G15)”，確定后即可完成參比制劑和受試制劑差異因子（f1）的計(jì)算。見圖1。

2.4 相似因子f2的計(jì)算

選定“A 18”單元格，輸入“f2值”；選定“B 18”單元格，在單元格中輸入公式“=50*LOG10(100* (1+(1/6)*SUMXMY 2(B15: G15，$H 15:$M 15)) ^(-0.5))”，確定后即可完成參比制劑和受試制劑相似因子（f2）的計(jì)算。見圖1。

3 小結(jié)

Excel 2010 是微軟公司 Office2010 辦公系統(tǒng)組件之一，內(nèi)含了豐富的函數(shù)和公式編輯功能，可進(jìn)行各種數(shù)據(jù)的處理、統(tǒng)計(jì)分析和專業(yè)圖表的繪制，實(shí)現(xiàn)了圖、文和表三者的完美結(jié)合?？深A(yù)先將設(shè)計(jì)好的電子表格保存為Excel 2010 的模板，使用時(shí)只需調(diào)出模板輸入或粘貼相關(guān)的溶出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)即可完成計(jì)算和圖形繪制。同時(shí)還可以通過(guò)繪制出的點(diǎn)折線圖或柱形圖直觀地判斷溶出曲線間的差異性或相似性。

用Excel 2010 計(jì)算固體藥物溶出曲線的差異因子f1和相似因子f2，具有方法簡(jiǎn)單、計(jì)算迅速、結(jié)果準(zhǔn)確、可靠等特點(diǎn)，便于推廣使用。

[1] Center for Drug Evaluation and Research FDA. Guidance for industry bioavailability and bioequivalences studies for orally adm inistered drug products[S]. General Considerations，1999: 10-14.

[2] 謝沐風(fēng).改善溶出度評(píng)價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（7）：447-451.