含硼卟啉在硼中子捕獲治療中的研究進展

楊玉青 宋 虎 宋宏濤 蒲滿飛

(中國工程物理研究院核物理與化學研究所 綿陽 621900)

硼中子捕獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)的實質(zhì)是α粒子和反沖Li粒子的輻射治療，其治療原理見文獻[1]。選用對腫瘤有特異性親和力的硼(10B)化物注入體內(nèi)，使其濃集在腫瘤部位，用適當能量的中子束照射該腫瘤，發(fā)生10B(n, α)7Li反應。此項研究始于20世紀30年代，由于50年代用于人體實驗的災難性結(jié)果(低劑量中子束輻照的患者死于腫瘤，高劑量中子束輻照的患者死于輻照)，使這項研究在隨后的幾十年中處于低谷，至20世紀90年代后又引起了人們的研究熱情[2?4]。

1 BNCT的特點及存在問題

10B(n, α)7Li反應發(fā)射1.47 MeV α粒子，其在生物組織中的射程為9–10 μm，接近細胞直徑(體內(nèi)細胞平均直徑為10 μm)；該反應的反沖7Li離子能量為0.84 MeV，在生物組織中的射程4–5 μm，兩種粒子在細胞中的傳能線密度約為200 keV/μm，可破壞多種生物活性物質(zhì)(包括DNA、RNA和蛋白質(zhì))，造成不可恢復的損傷。另外，該反應還伴有 0.48 MeV的瞬發(fā)γ射線，可檢測該γ射線而及時掌握體內(nèi)發(fā)生中子捕獲反應的10B的量。

BNCT實驗的災難性后果，主要由于硼化物對腫瘤的親和性不夠高，因此，除建立高強力中子源外，制備對惡性腫瘤有高特異性親和力的硼化物也是BNCT研究的重點。目前臨床應用的小分子硼化物為BSH(Na2B12H11SH, disodium mercapto-closododecaborate)、BSSB (BSH的二聚體)和BPA (C9H10NO2B(OH)2，l-4-dihydr-oxyborylphenylalanine)。這幾種化合物的靶向性均不理想，其中BSH和BPA能獲得的腫瘤/血比分別約1:1和3:1。然而BNCT臨床應用對靶向性的要求是：腫瘤/非靶組織比≥5:1、腫瘤/血比≥10:1、腫瘤組織10B含量達到20–35 μg/g。在研究對惡性腫瘤有高特異性親和力的硼化物中，人們發(fā)現(xiàn)硼化的血卟啉類化合物的親瘤性比BSH高3–4倍，不同種類含硼卟啉的研究成了BNCT研究中的熱點。

目前開展中子捕獲治療研究的主要在美國(布魯克海文國家實驗室、加利福尼亞大學、路易斯安那大學等)和日本，我國西北核技術(shù)研究所、第四軍醫(yī)大學、中國原子能科學研究院、內(nèi)蒙古民族大學、中國醫(yī)學科學院等也開展了相關(guān)研究，含硼化合物局限在BSH和BPA[5?8]，無含硼卟啉的研究報道。

2 含硼卟啉衍生物的特點及在 BNCT中的應用潛力

癌組織特異性聚集內(nèi)源性卟啉，對非內(nèi)源性卟啉及衍生物，惡性腫瘤細胞對其親和力明顯高于正常細胞，且卟啉衍生物在腫瘤細胞內(nèi)的保留時間明顯高于正常細胞[9]，由于卟啉基團的介導，含硼卟啉衍生物可在腫瘤組織中選擇性濃集和滯留。同時，大部分含硼卟啉分子中含有磞烷或類似結(jié)構(gòu)的基團(如巢狀磞烷、碳磞烷、巢狀碳磞烷等)，一個含硼卟啉分子含8–39甚至72個10B原子，易達BNCT臨床應用對腫瘤組織10B含量(20–35 μg/g)的要求。

另外，卟啉衍生物的基本分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是卟吩環(huán)，由四個吡咯環(huán)構(gòu)成的 pπ共軛體系，這種分子結(jié)構(gòu)易于被激光、超聲波、輻射激活，在腫瘤內(nèi)誘發(fā)一系列氧化反應來殺傷腫瘤細胞。因此，含硼卟啉衍生物還可用作BNCT和光動力法(photodynamic therapy, PDT)或/和超聲動力法(ultrasonic dynamic therapy, USDP)的多效增敏劑，一次給藥后可對腫瘤實施多種方式的聯(lián)合治療，取得綜合效果。綜上分析，含硼卟啉衍生物在BNCT及相關(guān)治療中有巨大的應用潛力。

3 含硼卟啉衍生物的研究進展

美國Brookhaven國家實驗室Miura等[10?13]合成并系統(tǒng)比較了碳磞烷及巢狀碳磞烷取代的、卟吩環(huán)上有或無金屬原子配位的四苯基卟啉衍生物及血卟啉類衍生物(分子結(jié)構(gòu)如圖1)的水溶性、毒性、細胞攝取及腫瘤模型中的攝取。他們發(fā)現(xiàn)，巢狀磞烷卟啉衍生物的水溶性明顯大于磞烷類似物；硼化物體外細胞實驗證明有高的細胞攝取，但體內(nèi)實驗表明達到治療劑量時有過高的毒性而不宜應用；含硼卟啉經(jīng)腹腔注入荷乳腺癌小鼠體內(nèi)后，不溶于水的四苯基含硼卟啉(圖1a)比溶于水的類似物有較小的毒性和較高的腫瘤硼攝取量，而血紅素類含硼卟啉(圖1b)除VCDP(R=C2HB9H10?K+, Y=H，M=2H)外，都有較大毒性。四苯基含硼卟啉中，NiTCP-H(R=H, Y=OCH2C2HB10H10, M=Ni)，腫瘤 B攝取量>100 μg/g，腫瘤/血比>500，腫瘤/腦比>50；而NiTCP(R=CH2CO2CH3, Y=OCH2C2HB10H10, M=Ni)的腫瘤B攝取量～50 μg/g；兩種含硼卟啉在100 μg/g劑量下都未對小鼠顯示毒性。VCDP的生物分布與未硼化的卟啉衍生物的分布相似，對皮下移植乳腺癌KHJJ的小鼠，腹腔注入VCDP，獲得腫瘤B攝取量為30–50 μg/g，但腫瘤中心壞死區(qū)的B攝取量僅為腫瘤周邊非壞死區(qū)的一半；血液檢查發(fā)現(xiàn)有血小板減少癥、肝臟酶水平變化、粒細胞增多癥，血清除時間從注入后18 h至6 d；在腫瘤B攝取達30–50 μg/g峰值后，VCDP的毒性開始減弱。

圖1 四苯基含硼卟啉(a)和血紅素含硼卟啉(b)的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structure of carborane-containing tetraphenylporphyrin(a) and carborane-containing heme porphyrin(b).

NiTCP-H和NiTCP的腫瘤/血比、腫瘤/腦比及在腫瘤中的滯留時間均優(yōu)于目前臨床用含硼化合物。CuTCP-H和CuTCP(R=CH2CO2CH3, Y= OCH2C2HB10H10, M=Cu)的分布特性與NiTCP-H和NiTCP相同。將 CuTCP-H的 H用 Br代替形成CuTCPBr，在腹腔注射200 mg/kg劑量未顯示任何毒性，兩天后在SCCV II瘤模型中，腫瘤/血比達120、腫瘤/正常腦比達700，在EMT-6瘤模型中的腫瘤/血比達 20、腫瘤/正常腦比達 125。對CuTCP-H、CuTCP和 CuTCPBr，可標記67Cu 或76Br，可用SPECT或PET顯像輔助BNCT的治療。

美國California大學Kahl等[14]報道形成了中位取代的巢狀硼烷卟啉BTPP(圖2)。其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織的B攝取量3–7 d后為18–33 μg/g，卵巢癌的攝取量達45 μg/g。血液分析表明，BTPP有中等的血液毒性和血小板減小癥。2004年，美國Idaho國家工程實驗室等[15]將BTPP的四個巢狀碳磞烷替換為四個十二磞烷的 TABP-1，該化合物的水溶性良好，在荷人 U-89膠質(zhì)瘤鼠模型內(nèi)的攝取因給藥方式不同差異很大，從尾靜脈給藥，瘤內(nèi)B攝取量30 μg/g，若用對流增強方式給藥，瘤內(nèi)B攝取量可達65.4 μg/g、瘤/血比160、同側(cè)瘤/正常腦比5、對側(cè)瘤/正常腦比達26，尤宜于臨床BNCT的應用。2007年，Koo等[16]又將TABP上的-NH-替換成-S-和-O-分別形成TEBP和TOBP，比較其毒性，認為它們引起哺乳動物的血小板減少是計量限定的毒性，該毒性可能來源于分子的卟啉部分而非磞烷部分，卟啉的大環(huán)可能與造血系統(tǒng)的骨髓干細胞或血液的血小板相互作用，作用機制尚不清楚。

圖2 BTPP分子結(jié)構(gòu)Fig.2 Molecular structure of BTPP.

BOPP(含硼重量分數(shù)約30%, 分子結(jié)構(gòu)見圖3)是一種血紅素類硼烷卟啉衍生物，Ceberg等[17]比較了BOPP和BSH在荷腦膠質(zhì)瘤RG2鼠模型中的藥代動力學和生物分布。經(jīng)股靜脈給藥，BOPP在24 h后的瘤/血比為6、瘤內(nèi)硼含量81 μg/g，而BSH在12 h后的瘤/血比僅0.6、瘤內(nèi)硼含量達15 μg/g；BOPP的硼從腫瘤組織內(nèi)釋放的速度是 BSH的1/10，高的腫瘤攝取與滯留充分顯示了卟啉的親瘤性。Tibbitts等[18,19]開展了BOPP大動物(狗)中的毒性、血漿動力學和組織分布研究。靜脈注射35 mg/kg劑量，副作用僅限于注入點的血栓癥和 3/16例輕度、很可能是瞬時的肝損傷，臨床病理實驗發(fā)現(xiàn)白細胞和血小板的變化是可恢復的；BOPP是兩親分子，在血漿中主要與脂蛋白結(jié)合，在人膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)的攝取是通過低密度脂蛋白受體通道進行的，其血漿動力學為2–3次方的指數(shù)分布。Dagrosa等[20]研究了BOPP在荷人甲狀腺瘤鼠模型中的分布，表明單獨BOPP給藥后沒有明顯的瘤攝取，但在BPA給藥前5–7 d給BOPP后，瘤內(nèi)B攝取量(38–45 μg/g)高于單獨的 BPA的值(20 μg/g)，瘤/血比 3.8、瘤/正常甲狀腺比6.6、瘤/肺比2.9，認為是兩種藥物不同的藥代動力學聯(lián)合作用的結(jié)果。

圖3 BOPP分子結(jié)構(gòu)Fig.3 Molecular structure of BOPP.

Vicente等[21?26]報道了中位苯基巢狀碳磞烷取代的卟啉衍生物 TDNCMPP、H2TCP、H2OCP、H2TCTBP(分子結(jié)構(gòu)見圖4)。其中TDNCMPP在水溶液中有好的溶解性，并保持雙親特性，而對應的籠狀硼烷的卟啉衍生物完全不溶于水；比較了其與卟吩環(huán)與 Zn(II)配位的類似物在荷瘤鼠中的分布，顯示兩者都有好的腫瘤選擇性攝取，2 d后的瘤組織B攝取量分別達(32.5±7.1) μg/g和(54.3±14) μg/g，其中含 Zn的配合物有較高的腫瘤組織攝取量，但腫瘤/血比較低(4.7對應于9.8)，腫瘤/正常腦的攝取比>100，在75–78 mg/kg體重的注入加劑量下，實驗動物未見并發(fā)癥或死亡；制備晶體的XRD分析確定了Zn(II)卟啉的一些分子結(jié)構(gòu)參數(shù)：Zn(Ⅱ)位于卟吩環(huán)平面上方0.434 ?，Zn(II)與卟吩環(huán)N的鍵長在2.07–2.13?。

熒光顯微觀測 H2TCP主要分布在細胞內(nèi)的細胞質(zhì)中，在紅光照射下對B16F1細胞有95%以上的光殺傷效應；經(jīng)靜脈注入荷C57BL/6瘤鼠模型后在腫瘤細胞中有明顯富集，所用H2TCP是溶于按質(zhì)量分數(shù)20%/30%/50%的DMSO/PEG400/water混合溶液，顯示H2TCP可用作光動力治療和BNCT治療的雙效藥劑；H2TCP在荷黑色素瘤小鼠中的分布與H2TCP的溶液配方有很大關(guān)系，需進一步研究。在意大利進行的中子輻照實驗熒光分析表明，H2TCP主要攝取于腫瘤細胞內(nèi)，用5 kW反應堆中子束照射20 min后觀察到對腫瘤生長的明顯阻礙。

H2TCP與H2OCP的比較研究發(fā)現(xiàn)H2OCP在腫瘤細胞中的攝取較慢且較少。但具 PDT和 BNCT雙效作用，H2OCP在T98G腫瘤細胞中的聚集高于對應的在卟吩環(huán)上與 Zn(II)配位的類似物，H2OCP雖含有8個巢狀碳磞烷，但仍可被攝取入細胞內(nèi)部；其毒性低，并提示帶負電荷的卟啉衍生物常攝取入細胞的溶酶體中；腫瘤細胞 B攝取量遠高于 BPA和BSH，注入12 h后B攝取量分別為(272±15) μg/g、(239±12) μg/g、(85±2) μg/g，且H2OCP的10B在腫瘤細胞內(nèi)滯留時間遠大于BPA，與BSH相當，因此H2OCP有希望在BNCT中代替BPA/BSH，并同時具有PDT療效。

H2TCP與H2TCTBP的比較研究發(fā)現(xiàn)，與對應的非苯并卟啉結(jié)構(gòu)H2TCP相比，苯并卟啉H2TCTBP由于卟啉π共軛體系的擴展，其穩(wěn)定性更高、吸收紅移、堿性增強、氧化勢降低、親脂性強；體外細胞實驗表明，H2TCTBP在人體膠質(zhì)母細胞瘤細胞T98G中有>30%的攝取，并優(yōu)先聚集于細胞的溶酶體中；小鼠毒性實驗表明，兩種化合物在腹腔單次注入160 mg/kg高劑量下均無毒性，顯示H2TCTBP是有希望的治療惡性腫瘤新制劑；其中親脂性強導致的細胞攝取高的解釋，與以前的親脂性較強巢狀碳硼烷卟啉的細胞攝取較高的報道一致。

Friso等[27]研究了 H2TCTBP的類似物 BZnB4Pc(以酞菁代替卟啉、以磞烷代替巢狀碳磞烷)，經(jīng)尾靜脈注入荷瘤鼠24 h后，用熱中子照射20 min，觀察到腫瘤生長延遲了4 d。

Hao等[28]合成了5種在卟啉中位連接有1–4個Co(II)巢 狀 碳 磞 烷 (-C5H4N-C2H4-O-C2H4-OB9H9C2CoB9H9C2)的卟啉衍生物，比較了它們在HEp2細胞中的攝取、細胞毒性及亞細胞攝取位點，表明細胞B攝取量與分子中鈷磞烷的數(shù)量成明顯的正相關(guān)，電荷多的分子更易發(fā)生團聚，鄰位雙鈷磞烷卟啉比對位雙鈷磞烷卟啉在細胞內(nèi)的攝取量大；給藥體系會改變鈷磞烷卟啉在亞細胞水平的分布，用脂質(zhì)體體系給藥可明顯增大細胞對B的攝取量，說明磞烷卟啉存在于脂質(zhì)體的空囊內(nèi)，由細胞內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)。

圖4 幾種含硼卟啉的分子結(jié)構(gòu)Fig.4 Molecular structure of boron porphyrins.

文獻[29–31]報道血紅素類硼烷卟啉衍生物ATN-10、STA-BX909和EC032磞烷與卟啉間的連接基團不同。ATN-10和STA-BX909都在卟吩環(huán)上與Mn(II)配位，ATN-10在靜脈注入荷人腦膠質(zhì)瘤鼠模型24 h后的瘤/腦比達10；STA-BX909在體外神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中的B攝取量隨細胞孵育時間增加，而BSH在對比實驗中B攝取量隨孵育時間的增長保持不變；體外細胞的熱中子輻照實驗表明STA-BX909比BSH有較高的細胞毒性；EC032在幾種細胞中的攝取實驗顯示其毒性低，細胞內(nèi)B攝取量隨孵育時間增加；顯示可用熒光分析法代替ICP-AES分析法。El-Zaria等[32]比較了含單個B12H11SH2?、B12H11NH3?或 B12H11OH2?磞烷陰離子的原卟啉Ⅸ衍生物的毒性和細胞攝取能力，表明這三種含硼卟啉的細胞毒性低，其中 B12H11NH3?和B12H11OH2?類的毒性均小于BOPP，B12H11NH3?類的細胞B攝取量最高，對HeLa細胞的光動力療效最好；若分子中連接兩個B12H11SH2?，則細胞毒性明顯增大，提示減少磞烷的數(shù)量可降低衍生物的細胞毒性；結(jié)合 Na+的磞烷卟啉衍生物的細胞攝取量是結(jié)合(CH3)4N+的磞烷衍生物的4倍；一定情況下，磞烷卟啉衍生物分子的親脂性越高、細胞攝取量越大；PDT研究發(fā)現(xiàn)，攝取了這些磞烷卟啉的細胞在激光照射下未誘發(fā)細胞毒性，但降低了細胞成活率。

天然卟啉是單卟啉、卟啉二聚體、卟啉多聚體的混合物，單卟啉在體內(nèi)的生物活性不高，卟啉聚體的體內(nèi)生物活性高；對光敏素II(Photofrin II)的分析表明，在腫瘤細胞中攝取的主要是以醚鍵連接的卟啉二聚體和三聚體；由于醚鍵連接的二聚體不穩(wěn)定，人們開始研究以碳鍵連接的二聚體，但不同連接位置的碳鍵二聚體的體內(nèi)活性不同，表明分子形狀、結(jié)構(gòu)與腫瘤攝取間有強關(guān)聯(lián)。Isaac等[33]合成了確定結(jié)構(gòu)的醚鍵連接、碳鍵連接的二聚體。

天然卟啉在光合作用、細胞呼吸和電子轉(zhuǎn)移反應中發(fā)揮重要作用，而天然卟啉的中位沒有取代基，目前研究的卟啉多是中位取代的水溶性卟啉衍生物和非中位取代的血紅素類衍生物，非血紅素類中位不取代卟啉(也稱 β位取代卟啉)的研究很少，而這類水溶性卟啉的合成和純化非常困難。Murashima等[34]合成了水溶性的雙環(huán)卟啉和苯并卟啉，Clark等[35]合成了非血紅素類 β位取代硼烷卟啉(分子結(jié)構(gòu)如圖5，卟吩環(huán)上也可與Zn(II)配位)，但沒有進一步生化性能研究的報道。

圖5 β位取代硼烷卟啉的分子結(jié)構(gòu)Fig.5 Molecular structure of boron porphyrins.

Brothers[36]綜述了用于 BNCT的系列在卟吩環(huán)內(nèi)共價連接硼(一般 2個硼原子)的卟啉衍生物，分析了卟吩環(huán)的大小、環(huán)內(nèi)連接原子大小與連接后的空間結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系。指出卟吩環(huán)的半徑接近 2.0 ?，卟吩環(huán)上N原子的共價半徑～0.75 ?，環(huán)內(nèi)連接原子大小的最佳共價半徑為1.25 ?，較大原子結(jié)合后將偏離卟吩環(huán)的平面。硼原子的共價半徑為0.85 ?，因此，一般是2個硼原子與卟吩環(huán)的4個氮原子形成結(jié)合。這類卟啉分子中的硼原子含量較低，在卟吩環(huán)上不能再與其他金屬原子配位。

Bregadze等[37,38]綜述了含硼卟啉衍生物的研究進展，尤其是用作BNCT及光動力療法的雙效治療劑的籠型和巢狀硼烷卟啉的絡合物，除了上述常規(guī)卟啉衍生外，還有擴展卟啉。

4 結(jié)語

上世紀90年代開始，含硼卟啉的研究受到廣泛關(guān)注，但卟啉的合成困難，含硼卟啉結(jié)構(gòu)復雜，雖經(jīng)多年研究積累了很多經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，但還遠未在卟啉衍生物結(jié)構(gòu)與性能間建立普適聯(lián)系，尚無一個含硼卟啉進入BNCT的臨床應用。含硼卟啉的研究在持續(xù)進展，除了卟啉衍生物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化外，通過給藥方式的優(yōu)化(如應用對流增強給藥途徑、通過脂質(zhì)體體系給藥或與BPA/BSH聯(lián)合給藥)提高BNCT性能，同時，擴展其可能的PDT、USDT等多模治療功能也是重要研究方向，含硼卟啉用作BNCT硼攜帶劑的研究尚有很多工作要做。

1 Mundy D W, Jevremovic T. Monta carlo assessment of boron neutron capture for the treatment of breast cancer [J]. Nucl Technol Radiat Prot, 2005, 1: 27–31

2 Flam F. Will history repeat for boron capture therapy[J]. Science, 1994, 265(5171): 468–469

3 Barth C F, Soloway A H, Fairchild R G. Boron neutron capture therapy of cancer[J]. Cancer Res, 1990, 50(15): 1061–1070

4 Sweet W H. Early history of development of boron neutron capture therapy of tumors[J]. J Neuro-Oncology, 1997, 33(1–2): 19–26

5 肖 艷, 屠 荊, 唐凌天, 等. 對 2-羥基硼酰苯丙氨酸的99Tcm標記及其生物分布[J]. 核化學與放射化學, 2005, 27(1): 35–41

XIAO Yan, TU Jing, TANG Lingtian, et al. Labelling of 4-dihydroxyborylphenylalanine (BPA) with99Tcmand biodistribution of99Tcm-DMG-BPA[J]. J Nucl Radiochem, 2005, 27(1): 35–41

6 陳保國, 張明瑜, 趙媛媛, 等. 4-二羥基硼苯丙氨酸(BPA)及其多羥基衍生物 BPA(OH)n(n=1,2,4)的電子結(jié)構(gòu)的理論研究[J]. 高等學?；瘜W學報, 2006, 27(7): 1307–1310

CHEN Baoguo, ZHANG Mingyu, ZHAO Yuanyuan, et al. Theoretical studies on electronic structures of cascade polyol-attached p-dihydroxyborylphenylalanine derivatives[J]. Chem J Chinese Univ, 2006, 27(7): 1307–1310

7 陳保國, 張明瑜. 硼中子捕獲療法中B12H11SH2?及二聚體和自由基的結(jié)構(gòu)特性[J]. 內(nèi)蒙古民族大學學報, 2008, 23(5): 505–509

CHEN Baoguo, ZHANG Mingyu. Theoretical study on the structural features of B12H11SH2?used in boron neutron capture therapy[J]. J Inner Mongolia Univ Natl, 2008, 23(5): 505–509

8 陳保國, 張明瑜, 趙媛媛, 等. 硼中子捕獲療法中使用的1,2-C2B10H12異腈衍生物的結(jié)構(gòu)和電子特性[J]. 高等學?；瘜W學報, 2006, 28(4): 760–763

CHEN Baoguo, ZHANG Mingyu, ZHAO Yuanyuan, et al. Structural and Electronic properties of 1,2-C2B10H12isonitrile derivatives used in boron neutron capture therapy[J]. Chem J Chinese Univ, 2007, 28(4): 760–763

9 蒲滿飛.188Re(117mSn,153Sm)標記卟啉配體及其性質(zhì)研究[D]. 綿陽: 中國工程物理研究院, 2005

PU Manfei.188Re(117mSn,153Sm) labelled porpyrin compounds and their properties[D]. Mianyang: China Academy of Engineering Physics, 2005

10 Miura M, Gabel D, Oenbrink G, et al. Preparation of carboranyl porphyrins for boron neutron capture therapy [J]. Tetrahedron Letters, 1990, 31(16): 2247–2250

11 Miura M, Micca P L, Heinrichs J C, et al. Biodistribution and toxicity of 2,4-divinyl-nido-o-carboranyldeuteroporphyrin IX in mice[J]. Biochem Pharm, 1992, 43(3): 467–476

12 Miura M, Micca P L, Fisher C D, et al. Evaluation of carborane-containing porphyrins as tumour targeting agents for boron neutron capture therapy[J]. Br J Radiol, 1998, 71: 773–781

13 Miura M, Morris G M, Micca P L, et al. Synthesis of copper octabromotetracarboranylphenylporphyrin for boron neutron capture therapy and its toxicity and biodistribution in tumour-bearing mice[J]. BR J Radiol, 2004, 77: 573–580

14 Kahl S B, Joel D D, Nawrocky M M, et al. Uptake of a nido-carboranylporphyrin by human glioma Xenografts in athymic nude mice and by syngeneic ovarian carcinomas in immunocompetent mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1990, 87: 7265–7269

15 Ozawa T, Santos R A, Lamborn K R. In vivo evaluation of the boronated porphyrin TABP-1 in U-87 MG intracerebral human glioblastoma xenografts[J]. Mol Pharm, 2004, 1: 368–374

16 Koo M S, Ozawa T, Santos R A, et al. Synthesis and comparative toxicology of a series of polyhedral borane anion-substituted tetraphenyl porphyrins[J]. J Med Chem, 2007, 50: 820–827

17 Ceberg C P, Brun A, Kahl S B, et al. A comparative study on the pharmacokinetics and biodistribution of boronated porphyrin (BOPP) and sulfhydryl boron hydride (BSH) in the RG2 rat glioma model[J]. J Neurosurg. 1995, 83: 86–92

18 Tibbitts J, Fike J R, Lamborn K R, et al. Toxicology of a boronated porphyrin in dogs[J], Photochem Photobiol, 1999, 69: 587–594

19 Tibbitts J, Sambol N C, Fike J R, et al. Plasma pharmacokinetics and tissue biodistribution of boron following administration of a boronated porphyrin in dogs [J]. J Pharm Sci, 2000, 89: 469–477

20 Dagrosa M A, Viaggi M, Rebagliati R J, et al. Biodistribution of boron compounds in an animal model of human undifferentiated thyroid cancer for boron neutron capture therapy[J]. Mol Pharm, 2005, 2: 151–156

21 Vicente M G, Wickramasinghe A, Nurco D J, et al. Synthesis, toxicity and biodistribution of two 5,15-Di[3,5-(nido-carboranylmethyl) phenyl]porphyrins in EMT-6 tumor bearing mice[J]. Bioorganic Med Chem, 2003, 11: 3101–3108

22 Gottumukkala V, Luguya R, Fronczek F R, et al. Synthesis and cellular studies of an octa-anionic 5, 10, 15, 20-tetra[3,5-(nido-carboranylmethyl)phenyl]porphyrin (H2OCP) for application in BNCT[J]. Bioorganic Med Chem, 2005, 13: 1633–1640

23 Hiramatsu R, Kawabata S, Miyatake S I, et al. Application of a Novel Boronated Porphyrin (H2OCP) as a Dual Sensitizer for Both PDT and BNCT[J]. Lasers Surg Med, 2011, 43: 52–58

24 Gottumukkala V, Ongayi O, Baker D G, et al. Synthesis, cellular uptake and animal toxicity of a tetra (carboranylphenyl)-tetrabenzoporphyrin[J]. Bioorganic Med Chem, 2006, 14: 1871–1879

25 Fabris C, Vicente M G, Hao E H, et al. Tumour-localizing and photosensitizing properties of meso-tetra(4-nidocarboranylphenyl) porphyrin (H2TCP)[J]. J Photochem Photobiol, 2007, 89: 131–138

26 Jori G, Soncin M, Friso E, et al. A novel boronated-porphyrin as a radio-sensitizing agent for boron neutron capture therapy of tumors: In vitro and in vivo studies[J]. Appl Radiat Isot, 2009, 67: S321–S324

27 Friso E, Roncucci G, Dei D, et al. A novel 10B-enriched carboranyl-containing phthalocyanine as a radio- and photo-sensitising agent for boron neutron capture therapy and photodynamic therapy of tumours: in vitro and in vivo studies[J]. Photochem Photobiol Sci, 2006, 5: 39–50

28 Hao E H, Jensen T J, Courtney B H, et al. Synthesis and cellular studies of porphyrin-cobaltacarborane conjugates [J]. Bioconjugate Chem, 2005, 16: 1495–1502

29 Yamamoto T, Matsumura A, Shibata Y, et al. Manganesemetalloporphyrin (ATN-10) as a tumor-localizing agent: magnetic resonance imaging and inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy study with experimental brain tumors[J]. Neurosurgery, 1998, 42: 1332–1338

30 Matsumura A, Shibata Y, Yamamoto T, et al. A new boranated porphyrin (STA-BX909) for neutron capture therapy: an in vitro survival assay and in vivo tissue uptake study[J]. Cancer Letters, 1999, 141: 203–209

31 Tsurubuchi T, Yamamoto T, Nakai K, et al. Intracellular uptake of a new boronated porphyrin EC032[J]. Appl Radiat Isot, 2009, 67: S94–S96

32 El-Zaria M E, Ban H S, Nakamura H. Boron-containing protoporphyrin IX derivatives and their modification for boron neutron capture therapy: synthesis, characterization, and comparative in vitro toxicity evaluation[J]. Chem Eur J, 2010, 16: 1543–1552

33 Isaac M F, Kahl S B. Synthesis of ether- and carbon-linked polycarboranyl porphyrindimers for cancer therapies[J]. J Organomet Chem, 2003, 680: 232–243

34 Murashima T, Tsujimoto S, Yamada T, et al. Synthesis of water-soluble porphyrin and the corresponding highly planar benzoporphyrin without meso-substituents[J]. Tetrahedron Lett, 2005, 46(1): 113–116

35 Clark J C, Fronczek F R, Vicente M G, et al. Novel carboranylporphyrins for application in boron neutron capture therapy (BNCT) of tumors[J]. Tetrahedron Lett, 2005, 46(14): 2365–2368

36 Brothers P J. Boron complexes of porphyrins and related polypyrrole ligands: unexpected chemistry for both boron and the porphyrin[J]. Chem Commun, 2008, 18: 2090–2102

37 Bregadze V I, Sivaev I B, Gabel D, et al. Polyhedral boron derivatives of porphyrins and phthalocyanine[J]. J Porphyrins Phthalocyanines, 2001, 5(11): 767–781

38 馬金石. 卟啉類第二代光敏劑的發(fā)展[J]. 感光科學與光化學, 2002, 20(2): 131–148

MA Jinshi. Development of second generational porphy rinbased photosensitizers[J]. Photogr Sci Photochem, 2002, 20(2): 131–148