抗乙肝病毒核苷類似物的不良反應(yīng)及其發(fā)生機(jī)制與防治

巫協(xié)寧

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科,上海 200080

隨著核苷類似物的長期和廣泛應(yīng)用,不良反應(yīng)已不限于病毒變異和停藥反彈發(fā)生的急性肝衰竭,還可以發(fā)生肌病、周圍神經(jīng)病、急性胰腺炎、高乳酸血癥、乳酸性酸中毒、腎臟損害和橫紋肌溶解癥等,嚴(yán)重者可致死。這些雖屬少見,但影響預(yù)后應(yīng)予重視。本文主要是復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn),并作一介紹和評論,以期引起同道們的關(guān)注。

目前已被批準(zhǔn)進(jìn)入市場的核苷類似物有拉米夫定、阿德福韋酯(賀維力)、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋,用于慢乙肝、代償和失代償性肝硬化的抗病毒治療,長期服用都可有輕重不等的不良反應(yīng)。

1 不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

1.1 線粒體毒性和線粒體DNA(m tDNA)減少[1]上述5種核苷類似物都能抑制HBV聚合酶活性,降低血清HBV DNA水平及提高e抗原的血清轉(zhuǎn)換率,但多數(shù)對基因復(fù)制和修復(fù)的人細(xì)胞核DNA聚合酶β也有弱抑制作用,有的還針對m tDNA聚合酶γ有低度活性,可導(dǎo)致線粒體復(fù)制障礙、缺失和功能失調(diào)。已知每個(gè)細(xì)胞約含 300～400個(gè)線粒體,而線粒體常分布于代謝活躍的器官和組織,如肌肉、神經(jīng)、心臟、肝臟、腎臟、胰腺、視網(wǎng)膜。細(xì)胞內(nèi)線粒體的主要功能是氧化脂肪酸及丙酮酸產(chǎn)生 ATP。生理情況下,氧化磷酸化偶聯(lián)作用是由線粒體的細(xì)胞色素氧化酶調(diào)控的,而線粒體也產(chǎn)生氧反應(yīng)物質(zhì)(ROS),一旦氧化反應(yīng)產(chǎn)物能與細(xì)胞內(nèi)抗氧化能失調(diào)就可導(dǎo)致氧化應(yīng)激。核苷類似物抑制m tDNA聚合酶γ可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)mtDNA水平降低,產(chǎn)生氧化磷酸化偶聯(lián)障礙及細(xì)胞損傷。線粒體毒性的臨床表現(xiàn)可因受累組織的不同而異。

1.2 腎毒性 所有口服核苷類似物都自尿中排泄,有腎功能不全時(shí)需要減量或延長給藥間隔,其發(fā)生機(jī)制為腎臟線粒體毒性與腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有改變或凋亡。

2 不良反應(yīng)及其防治

2.1 拉米夫定 拉米夫定100 mg/d,國內(nèi)報(bào)道的不良反應(yīng)有[2-4]:①過敏性皮疹、蕁麻疹、眼瞼顏面浮腫伴瘙癢,偶也有喉頭水腫、呼吸困難及過敏性休克;②錐體外系癥狀如嗜睡乏力、陣發(fā)性頸肌痙攣、肌肉震顫、吞咽及構(gòu)音困難、舞蹈樣動作、躁動不安;③精神

障礙;④性功能障礙;⑤功能性聽力減退;⑥血尿;⑦斑禿;⑧粒細(xì)胞減少,停藥和給予適當(dāng)處理可逐漸恢復(fù)。國外報(bào)道的不良反應(yīng)有:①可逆性肌病如肌痛、乏力,血肌酸激酶升高見于4.1%(28/687例)服用拉米夫定 2年者[5],②輕中度周圍神經(jīng)病,有麻木、神經(jīng)痛,也有劑量過大致死病例。1例 57歲男性有 25年糖尿病及 10年胰島素治療史,血內(nèi)有抗 HBV及抗HCV抗體,給予 300 mg/d拉米夫定 4個(gè)月[6]發(fā)生構(gòu)音困難、四肢輕癱及急性呼衰,在重點(diǎn)監(jiān)護(hù)室搶救 34 d發(fā)生心跳驟停死亡。其肌肉和神經(jīng)活體組織、生化及線粒體DNA測定,發(fā)現(xiàn)醫(yī)源性線粒體功能失調(diào)是起病與心跳驟停的原因。③橫紋肌溶解癥,發(fā)生于 1例肝硬化肝細(xì)胞癌的肝移植患者,免疫抑制藥物為環(huán)孢素及糖皮質(zhì)類固醇,為防乙肝病毒感染采用高濃免疫球蛋白10 000 u/d連續(xù)7 d及拉米夫定100 mg/d,在首劑拉米夫定口服的 16 h后即出現(xiàn)血尿及高血鉀,血與尿肌球蛋白分別高達(dá)1 720 ng/mL及5 260 ng/m L,肌酸激酶高至 5 335 U/L,血肌酐進(jìn)行性升高至 4.04 mg/dL(359.9μmol/L)作血透治療同時(shí)停用拉米夫定,預(yù)防HBV感染唯一依賴的是HBIg,同時(shí)予碳酸氫鈉堿化尿液至＞pH 6促肌球蛋白排出,透析 3 d腎功能緩慢改善,7 d后血肌酐及血和尿肌球蛋白降低,這時(shí)該文作者不恰當(dāng)?shù)卦俳o拉米夫定 100mg觀察是否會再有反應(yīng),其尿肌球蛋白又復(fù)升高至 1 001.5 ng/ m L,血肌球蛋白升至920 ng/m L,肌酸激酶2 820U/L,再撤停拉米夫定,上述指標(biāo)逐漸降至正常。肝移植 3個(gè)月予阿德福韋酯作為預(yù)防HBV感染,另外還有1例慢乙肝急性發(fā)作,用拉米夫定發(fā)生橫紋肌溶解,該作者處理不當(dāng)死亡[8]。

2.2 阿德福韋酯 有劑量依賴的近端腎小管毒性但仍可逆,腎小球?yàn)V過時(shí)近端腎小管內(nèi)的藥物濃度高而更易被累及。給藥 4～12個(gè)月間常有血清肌酐輕度升高及血磷降低,近端腎小管損傷表現(xiàn)為Fanconi樣腎小管性酸中毒,迅速停藥仍可逆,但如繼續(xù)服用會出現(xiàn)明顯的腎小管性酸中毒及低磷血癥的腎功能不全。阿德福韋酯30 mg/d治療6個(gè)月有三分之一慢乙肝患者會出現(xiàn)腎毒性,當(dāng)前采用的10mg/d卻罕見明顯的腎毒性。腎活檢可有近端腎小管上皮細(xì)胞凋亡,由此可發(fā)生代謝性酸中毒、低磷血癥及葡萄糖尿,但腎性尿崩癥少見。阿德福韋酯治療 5年腎毒性發(fā)生率 3%～8%,認(rèn)為系腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與阿德福韋酯有高親和力,攝取阿德福韋酯可抑制m tDNA聚合酶使腎小管線粒體DNA減少甚至耗竭,會明顯影響腎小管吸收與分泌功能[9],嚴(yán)重的可有腎小管細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腎小管功能障礙。在原有腎功能不全或使用腎毒性藥物可引起急性腎小管壞死及急性腎衰竭。治療過程每 2～ 3個(gè)月需檢測血肌酐及磷酸鹽濃度,作尿液分析等都很重要,如血肌酐較基線值升高0.5 mg/dL(44μmol/ L)或血磷低于2mg/dL,應(yīng)減量服用并避免使用其他腎毒性藥物。肌酐清除試驗(yàn)＞50 mL/min阿德福韋酯仍可原量服用,＜50 m L/min可改10 mg/48 h,＜30 m L/min時(shí)改10mg/72 h,透析患者10 mg/周。多數(shù)患者只有可逆性血肌酐升高而無低磷血癥,聯(lián)用阿德福韋酯與拉米夫定治療拉米夫定耐藥的患者,11%有腎毒性需延長阿德福韋酯服藥間隔,也有 11%患者出現(xiàn)新發(fā)現(xiàn)的高血壓。

2.3 恩替卡韋 有報(bào)道換0.5mg/d治療過程出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)[10]。拉米夫定耐藥換用恩替卡韋也有37%發(fā)生恩替卡韋耐藥。恩替卡韋最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是乳酸性酸中毒,這是線粒體DNA水平降低,氧化磷酸化障礙,無氧酵解取代了有氧代謝產(chǎn)生大量乳酸的結(jié)果。乳酸的清除依賴肝和腎,有肝或腎功能障礙會增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道終末期肝病MELD (model for end-stage liver disease)積分≥20會發(fā)生乳酸性酸中毒,其血乳酸鹽濃度 26～200 mg/dL,動脈血pH 7.02～7.40,剩余堿-5mmol/L～-18mmol/L,陰離子間隙最大在20～28 mmol/L之間,低于MELD積分 18的肝功能代償者不發(fā)生乳酸性酸中毒[11]。嚴(yán)重酸中毒者有惡心、呼吸深快、軟弱無,力及神志障礙,5/ 16例肝硬化與慢乙肝有肝或腎功能障礙發(fā)生乳酸性酸中毒,內(nèi)3/5例血肌酐清除率降至30m L/min,血氨高至100～130μg/dL,其中1例死亡,另4例終止或中斷恩替卡韋者無病毒學(xué)反跳,乳酸性酸中毒在 3 d或 5 d內(nèi)得到消除,血 pH恢復(fù)正常,臨床也改善,3例改換拉米夫定或替諾福韋,1例繼續(xù)恩替卡韋抗病毒治療。阿德福韋酯與恩替卡韋合用也可引起乳酸性酸中毒,因此失代償性肝硬化凡有較嚴(yán)重的肝功能障礙者,恩替卡韋需慎用。

2.4 替比夫定 替比夫定600 mg/dL服用2年, 12.9%有高發(fā)病率的 3～4級血清肌酸激酶升高(即 ＞正常高限 7倍)[12],有 2例發(fā)生肌病,表現(xiàn)為近端肌痛、肌無力及肌酸激酶升高,肌肉活檢可有肌壞死、骨骼肌mtDNA減少(肌酸激酶升高也可見于服用阿德福韋酯、替諾福韋與恩替卡韋,但發(fā)生率不高)。替比夫定也可見周圍性神經(jīng)病[12],表現(xiàn)為指(趾)端痛、麻木、燒灼感的感覺障礙,也可有肌無力、腱反射減失和肌萎縮的運(yùn)動障礙,以及肢端皮膚溫覺及色澤改變,角化加重。單藥治療發(fā)生率0.28%(10/3 500),發(fā)生時(shí)間平均為 14個(gè)月(4～25個(gè)月),與長效干擾素合用其發(fā)生率達(dá)18.75%,發(fā)生時(shí)間平均4.5個(gè)月(2～6個(gè)月),明顯早于替比夫定單藥治療[13]。它可以單神經(jīng)也可多神經(jīng)受累,以感覺神經(jīng)和植物神經(jīng)受損為主,運(yùn)動神經(jīng)受損較少見,這時(shí)由于合用二藥使線粒體毒性疊加所致神經(jīng)毒性增強(qiáng)。電生理檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,同時(shí)肌電圖也有神經(jīng)源性損害。治療采用維生素 B12、B1、輔酶Q10、神經(jīng)生長因子,理療可改善局部血流,也有用小劑量皮質(zhì)激素者。即使停藥神經(jīng)受損恢復(fù)時(shí)間很長且不完全[14],因?yàn)榇瞬恢鲝埳鲜龆幒嫌?有骨骼肌癥狀宜定期(每2～3個(gè)月)測血肌酸激酶監(jiān)護(hù)。

替比夫定最嚴(yán)重不良反應(yīng)為橫紋肌溶解癥,由于橫紋肌細(xì)胞損傷,其所含肌球蛋白、鉀離子、肌酸激酶等物質(zhì)被大量釋入血液,引起繼發(fā)性腎損害。其早期表現(xiàn)為肌無力,有壓痛、全身肌肉酸痛,嚴(yán)重者血肌球蛋白＞500μg/L有肌球蛋白尿,尿比重達(dá)1.030,尿色由淡紅至深紅或醬油色。血肌酐激酶可高至 10 000～200 000 U/L,同時(shí)有高血鉀、高尿酸、高磷酸及低血鈣。血?dú)夥治鍪镜脱跹Y與代謝性酸中毒,出現(xiàn)腎衰竭時(shí)血尿素與肌酐升高,急性腎衰竭的發(fā)生率為 20%～33%,預(yù)后差,死亡率可達(dá)3%～27%。一旦確診應(yīng)即時(shí)停藥,抗病毒改換其他核苷類似物。治療采用碳酸氫鈉堿化尿液,予甘露醇與呋塞米促進(jìn)肌球蛋白排泄,同時(shí)作血液凈化治療,也給谷胱甘肽還原酶抗氧化及甲基潑尼松龍沖擊減低炎癥反應(yīng)。國內(nèi)也有 2例報(bào)道,其中 1例為慢乙肝伴低鉀性周期性麻痹,因血HBV DNA 8.9×107而予替比夫定600 mg/d治療,9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)肌痛、下肢肌肉腫脹,血尿酸、肌酐、肌酸激酶異常升高,少尿,血?dú)夥治鰌H 7.21,剩余堿-20,診斷橫紋肌溶解癥,停替比夫定改予拉米夫定 100mg/ d,后又因這二者均可致橫紋肌溶解癥也停拉米夫定作連續(xù)性血透,終因代謝性酸中毒難以糾正、呼吸循環(huán)衰竭死亡[15]。另 1例確診橫紋肌溶解癥后停用替比夫定改恩替卡韋并作血液濾過及甲基潑尼松龍等治療,4 d后恢復(fù),腎功能也逐漸正常[16]。

2.5 替諾福韋 曾被用于艾滋病病毒與乙肝病毒的共同感染,以后單用于治療慢乙肝,采用 300 mg/d長期服用會出現(xiàn)劑量依賴性腎小管性酸中毒,但其發(fā)生率低于阿德福韋酯,很少見到血肌酐升高0.5mg/dL (44μmol/L),其分子結(jié)構(gòu)和發(fā)生機(jī)制與阿德福韋酯相仿。臨床表現(xiàn)有血清肌酐輕度升高、血磷降低、腎小管性酸中毒及骨密度減低,肌酐清除率＜50 m L/min者采用300mg/48 h,＜30m L/min者用300 mg/72 h,透析患者300 mg/周。

3 結(jié)語

慢乙肝的 5種核苷類似物的長期治療可有不同程度的不良反應(yīng),號稱有高安全性的拉米夫定和當(dāng)前 e抗原血清轉(zhuǎn)換率最高的替比夫定都可引起橫紋肌溶解的嚴(yán)重反應(yīng),甚至有死亡者;阿德福韋酯和替諾福韋可引起腎功能不全,有腎小管性酸中毒及低磷血癥;恩替卡韋可導(dǎo)致嚴(yán)重的乳酸性酸中毒,也有死亡病例,這些藥在藥廠舉辦的學(xué)術(shù)會議中罕見提及,廣大的消化科和內(nèi)科同道們也很少了解及此,發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)時(shí)會措手不及。

橫紋肌溶解和乳酸酸中毒都是可以預(yù)防和治療的,關(guān)鍵是需要細(xì)微觀察,定期檢查相關(guān)指標(biāo)與及時(shí)處理。其中的一些治療經(jīng)驗(yàn)可以借鑒。

不宜隨意加大劑量,例如拉米夫定用 300 mg/ d[6],替比夫定用600 mg 2次/d(即1 200mg/d)[14]可以造成醫(yī)源性的不良結(jié)果,替比夫定引起的周圍神經(jīng)病,即使停藥恢復(fù)很慢且不完全,會留有后遺癥。與長效干擾素合用會產(chǎn)生不良反應(yīng),宜慎用或禁用。

現(xiàn)有中藥護(hù)肝抑毒方治療慢乙肝 18個(gè)月能清除免疫耐受,其 e抗原的血清轉(zhuǎn)換率、s抗原陰轉(zhuǎn)率和HBV DNA測不到的發(fā)生率均顯著高于替比夫定及其他核苷類似物,且無上述的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重的不良反應(yīng),可以參考使用[17]。

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