原位凝膠應(yīng)用于眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展*

李維超，陳貴起

( 天津市兒童醫(yī)院，天津 300074 )

隨著生物藥劑學(xué)的發(fā)展和眼部用藥后藥物動力學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的滴眼液包括少數(shù)水性混懸液用藥后經(jīng)淚液沖刷或從鼻淚管流失，可引起全身不良反應(yīng)[1]，而且藥效維持時間短、生物利用度低(1%～10%)、給藥頻繁，且由于夜間給藥不便，使得藥理峰谷現(xiàn)象突出[2]。而另外一些劑型如混懸劑和膏劑雖能在眼中滯留，但由于藥物本身的固體或半固體性質(zhì)，會引起視力模糊，患者依從性差[3,4]。

原位凝膠(in situ gel，ISG)亦稱在位凝膠，不同于傳統(tǒng)的親水凝膠，系指能以溶液狀態(tài)給藥后，在用藥部位對環(huán)境刺激響應(yīng)，立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。眼用原位凝膠，以液體形式給藥，給藥后對眼部特殊生理發(fā)生響應(yīng)而形成凝膠，減少了藥物的流失，延長了藥物在眼部的滯留時間，其不良反應(yīng)少，病人的用藥依從性好，并具有良好的緩控釋藥性能，從而成為眼部給藥制劑研究和關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 膠凝機(jī)理、特點(diǎn)和應(yīng)用現(xiàn)狀

原位凝膠的形成機(jī)制是利用高分子材料對外界刺激發(fā)生響應(yīng)，使聚合物在生理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成溶液與凝膠間的突變過程[5]。相應(yīng)地，這種特殊的凝膠可分為溫度、離子強(qiáng)度、pH值、電場、磁場、超聲波和化學(xué)物質(zhì)等敏感類型。與傳統(tǒng)親水凝膠及其他給藥系統(tǒng)相比，原位凝膠具有分劑量準(zhǔn)確、使用方便、生物利用度高、作用部位滯留時間長、有良好的控制釋藥性能、患者的依從性好等優(yōu)點(diǎn)。

原位凝膠系統(tǒng)在眼部疾病治療中的應(yīng)用十分廣泛，目前已有多種制劑上市，如2007年4月美國FDA批準(zhǔn)英斯皮雷制藥(Inspire Pharmaceuticals)公司上市的1%阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)，用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎。AzaSite是英賽特視覺公司采用新穎的DuraSite眼用釋藥系統(tǒng)開發(fā)的原位凝膠型阿奇霉素滴眼液(US 7056893)，其是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作為pH敏感材料，利用HPMC作為黏度調(diào)節(jié)劑制備的原位凝膠。這些原位凝膠給藥系統(tǒng)顯著延長了藥物在眼部滯留時間，提高了生物利用度。該給藥系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是在眼部形成凝膠后可能導(dǎo)致視力模糊等不良反應(yīng)[6]。

2 原位凝膠的分類及輔料的選擇

該系統(tǒng)在體外環(huán)境中以液體形式存在，滴入眼部后由于溫度、pH或離子強(qiáng)度的改變形成凝膠，據(jù)此將眼用水凝膠系統(tǒng)分為三類： pH敏感型、離子強(qiáng)度敏感型和溫度敏感型[7]。

2.1離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠 人的淚液中含有大量的Na+、K+、Ca2+等陽離子，某些多糖類衍生物能夠與其中的陽離子絡(luò)合發(fā)生構(gòu)象改變，從而在眼中形成凝膠[8]。

海藻酸鹽(alginate)具有良好的生物相容性、親水性及較低的毒性，廣泛應(yīng)用于原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)。海藻酸鈉配成離子敏感型原位凝膠，當(dāng)?shù)稳胙劢Y(jié)膜囊內(nèi)時，在淚液中Ca2+的作用下，溶液黏度急劇增加，溶液發(fā)生相變，轉(zhuǎn)化成凝膠狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，藥物可以緩慢釋放，藥物滯留時間延長，生物利用度提高。Cohen等[9]將海藻酸鈉用于眼部藥物傳遞系統(tǒng)，能顯著延長毛果蕓香堿降低眼壓的效果。實(shí)驗結(jié)果顯示，以海藻酸鈉為高分子材料制備毛果蕓香堿原位緩釋滴眼劑，在眼內(nèi)具有較好的緩釋作用，可達(dá)24 h以上，對眼的刺激性小，無不良反應(yīng)，表明了海藻酸鈉是一種良好的藥物載體。

Gelrite凝膠是由一分子α-L-鼠李糖、一分子β-D-葡萄糖醛酸和兩分子β-D-葡萄糖的四糖重復(fù)單元聚合而成的陰離子，溶解于90 ℃的水中時，呈無序的線團(tuán)狀，降低溫度則形成逆時針雙螺旋連接帶，遇淚液中的陽離子可形成凝膠，抑制藥物從角膜前區(qū)域消除。Merck公司推出的馬來酸唆嗎洛爾長效眼用制劑Timoptic XE[10]，能夠提高眼部生物利用度并減少患者的用藥次數(shù)。比較Timoptic XE和相似黏度的非凝膠化聚合物溶液，發(fā)現(xiàn)膠凝機(jī)制是提高藥效的重要因素。流變學(xué)研究表明[11]，濃度0. 5%～1%的Gelrite水溶液僅需淚液中10%～25%的離子即可轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，其中Na+對促進(jìn)膠凝發(fā)揮了最重要的作用。體外釋放試驗表明[12]，以Gefilte溶液為載體的吲哚美辛眼用載體凝膠可持續(xù)釋放8 h之久。

2.2pH敏感型原位凝膠 體液具有一定的緩沖容量，能夠通過改變高分子溶液的pH值而誘發(fā)膠凝。此類聚合物分子骨架中均含有大量的可解離基團(tuán)，其膠凝行為是電荷間的排斥作用導(dǎo)致分子鏈伸展與相互纏結(jié)的結(jié)果。

卡波姆(carbopol)為聚丙烯酸類聚合物，由于大量羧基(約為56%～68%)的存在，可在水中分散并溶脹形成透明溶液。無機(jī)堿或有機(jī)堿可使羧基解離，負(fù)電荷間的排斥作用導(dǎo)致分子鏈膨脹、伸展而形成凝膠。單獨(dú)使用卡波姆所需濃度較高，由于酸性太強(qiáng)，易對給藥部位產(chǎn)生刺激，易引起不適。加入其他基質(zhì)可以降低卡波姆發(fā)生膠凝所需的濃度，提高患者的順應(yīng)性。Chunjie等[13]研制葛根素的pH敏感型眼用原位凝膠，加入0.4%的HPMC-E4M后，0.1%的卡波姆便可在生理條件下獲得良好的凝膠強(qiáng)度和膠凝能力。體外釋放實(shí)驗和體內(nèi)藥物動力學(xué)實(shí)驗表明，該劑型藥物延緩釋放，生物利用度提高。高靜等[14]利用卡波姆的這一特殊性質(zhì)，研制了鹽酸左氧氟沙星即形凝膠，以液體形式滴入眼部后，在眼部pH環(huán)境作用下，卡波姆在眼部給藥部位發(fā)生相變形成凝膠，延長藥物在結(jié)膜囊滯留時間，提高藥物在眼內(nèi)生物利用度。其消除半衰期可達(dá)118.76 min，與文獻(xiàn)報道的60 min相比有顯著延長，可以在較長時間內(nèi)維持較高房水濃度。

纖維醋法酯( cellacefate)水分散體(30% ,w/w)的粒徑僅數(shù)百納米，pH 5時的黏度約為50mPa·s，具有假膠乳的性質(zhì)。由于cellacefate水分散體的緩沖容量非常低，滴入到結(jié)膜囊內(nèi)后，因聚合物鏈上的酸性基團(tuán)被中和，數(shù)秒鐘內(nèi)即可發(fā)生膠凝，所形成的高黏度含藥微儲庫不易被淚液消除，延長了藥物與角膜的接觸時間[15]，生物利用度增加。

2.3溫度敏感型原位凝膠 這種原位凝膠在低溫下能夠自由流動，升溫后膠凝。溫度敏感型凝膠的機(jī)理為低臨界溶解溫度系統(tǒng)，溫度升高時，焓變占主導(dǎo)地位，而焓變與聚合物和水的氫鍵有關(guān)。當(dāng)?shù)陀诘团R界溶解溫度時，水分子通過氫鍵與聚合物相互作用，使其伸展成鏈狀，聚合物溶液保持穩(wěn)定；當(dāng)溫度高于其低臨界溶解溫度時，氫鍵斷裂，聚合物間疏水鍵占優(yōu)勢，聚合物從溶液中膠凝析出。

泊洛沙姆(poloxamer)是一類毒性低、刺激性小、生物相容性好、由70%聚氧乙烯和30%聚氧丙烯共聚而得的非離子表面活性劑，性狀為粗糙的白色粉末，無味無臭，平均分子量為11 500，熔點(diǎn)53～57 ℃，稀溶液為牛頓流體，大于10%的溶液為塑性流體。濃度大于18%的泊洛沙姆407具有低溫時為液體，隨著溫度的升高則變成凝膠的性質(zhì)。單純使用泊洛沙姆407，溶液的膠凝溫度較低，減少其用量，膠凝溫度上升，但經(jīng)淚液稀釋后會失去膠凝能力。宋成君等[16]研制黃芩溫度敏感原位凝膠，確定質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%的泊洛沙姆407和10%的泊洛沙姆188作為黃芩溫度敏感原位凝膠的基質(zhì)，黃芩溫度敏感原位凝膠對兔眼無刺激，凝膠的眼部滯留時間是(150±8)min，此凝膠劑重現(xiàn)性好，劑量準(zhǔn)確，延長了黃芩在眼部的滯留時間，提高了療效。李愛蓮等[17]以魚腥草為主藥，熱敏材料泊洛沙姆407為輔料配制熱敏凝膠滴眼液，其液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的相轉(zhuǎn)變溫度為34.5 ℃，當(dāng)溫度為37 ℃時變成凝膠后，其吸附量比液態(tài)滴眼液大大增加，且成凝膠后由淚液逐漸分泌、溶蝕，可較長時間維持藥效作用。作為眼科新型長效制劑，滴眼次數(shù)少，使用方便，且其臨床療效比同濃度的魚腥草滴眼液和病毒唑滴眼液均好。

Cao等[18]研究了一種新型的異丙基丙烯酰胺殼聚糖聚合物(PNIPAAm-CS)，將其作為載體材料，制備了馬來酸噻嗎洛爾的溫度敏感原位凝膠給藥系統(tǒng)。研究結(jié)果顯示，該給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)的滴眼液相比，生物利用度顯著提高，且細(xì)胞毒性極低。因此，以PNIPAAm-CS為載體的溫度敏感原位凝膠在眼部用藥中是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬飩鬟f系統(tǒng)，其能夠提高藥物的生物利用度、治療有效性及眼部給藥的依從性。

一些纖維素的衍生物呈現(xiàn)反向膠凝性質(zhì)，即溫度升高時其由溶液狀態(tài)變成凝膠狀態(tài)。在本身不溶于水的纖維素中引入一些親水基團(tuán)使其具有一定的水溶性，當(dāng)親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)比例合適時就能發(fā)生膠凝轉(zhuǎn)變。隨著溫度的升高，水對聚合物的溶解能力降低，從而形成凝膠[19]。

木聚糖(xyloglucan)是從羅望子種子中提取的多糖類化合物，是一種酶降解型多聚糖，由(1-4)-β-D-葡聚糖骨架和被(1-2)-2β-D-半乳糖部分取代的(1-6)-2α-D-木糖側(cè)鏈構(gòu)成。木聚糖被β-半乳糖苷酶降解的產(chǎn)物受熱后，由于接枝共聚物側(cè)鏈的橫向堆積，發(fā)生可逆的膠凝反應(yīng)，膠凝溫度與半乳糖殘基的消除程度有關(guān)。如半乳糖消除44%，濃度小于2%的木聚糖溶液的相變溫度介于22～27 ℃之間。Miyazaki等[20]以木聚糖為溫度敏感型載體材料，制備了鹽酸毛果蕓香堿的眼用溫度敏感型原位凝膠。

2.4混合膠化機(jī)制原位凝膠 若單使用一種高分子材料，需要較高的聚合物濃度，對眼部會產(chǎn)生刺激，所以常采用幾種聚合物合用。Lin等[21]研究了羥丙基甲基纖維素(HPMC)、K4M/聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯兩親嵌段共聚物(pluronic F127)和卡波姆934P/ pluronic F127系統(tǒng)作為噴昔洛韋眼用凝膠的基質(zhì)。在pluronic F127中加入羥丙基甲基纖維素或卡波姆膠凝溫度會降低，而且黏度會微微提高，同時可以延緩噴昔洛韋的釋放速度而起到緩釋作用；體內(nèi)和體外試驗均顯示卡波姆934P和pluronic F127混合液對角膜無損傷，且兩者的混合溶液比其中任何一種單獨(dú)溶液都具有更好的藥物緩釋能力，可很好地提高噴昔洛韋的生物利用度。Liu等[22]利用海藻酸鈉將加替沙星制成離子敏感原位凝膠后，藥物在角膜前的滯留時間是普通加替沙星滴眼液的4倍；而再向其中加入HPMC E550LV后(海藻酸鈉和HPMC E550LV 有協(xié)同作用)，藥物在角膜前的滯留時間是普通加替沙星滴眼液的19.9倍，生物利用度進(jìn)一步提高。

3 展望

原位凝膠滴眼液是一種新型的滴眼劑，一直受到國內(nèi)外藥劑學(xué)者的高度重視，其能夠以液體狀態(tài)自由加載各種性質(zhì)及相對分子質(zhì)量的藥物，這是交聯(lián)結(jié)構(gòu)水凝膠無法比擬的優(yōu)點(diǎn)。目前雖已有成熟的產(chǎn)品問市，而我國在這一領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，仍存在一些問題有待于解決。如高濃度的泊洛沙姆對角膜的安全性問題，卡波姆的刺激性問題等，目前可以考慮采取不同膠化機(jī)制的材料聯(lián)合使用來降低凝膠對眼部的不適感?？傊?，原位凝膠以其良好的應(yīng)用前景，在眼部給藥領(lǐng)域必將得到越來越多的關(guān)注和研究，成為臨床治療眼科疾病的一個安全有效的藥物載體。

1 凌沛學(xué)，管華詩，榮曉花，等.眼科藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展.中國藥學(xué)雜志，2006，41(1):7.

2 Sehoenwald R D.Ocular Pharmacokinetics.//Zimmerman TJ.Textbook of Ocular Pharmacology.NewYork:Lippincott-Raven Publishers,1997:119-138.

3 Kim J, Chauhan A. Dexamethasone transport and ocular delivery from poly ( hydroxyethyl methacrylate) gels.Int J Pharm, 2008,353(1-2): 205

4 李素霞,曹德英,王 剛.眼用即型凝膠的研究進(jìn)展.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2008,28(3): 228

5 張翠霞,張文濤,王東凱,等.新型的藥物傳遞系統(tǒng)-原位凝膠的研究進(jìn)展.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2006,26(4):459

6 姚忠,李賽,操鋒,等. 眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2010,27(10):886

7 Nanjawade B K,Manvi F V,Manjappa A S.In situ-forming hydrogels for sustained ophthalmic drug delivery.J Control Release,2007,122(2):119

8 張翠霞，張文濤，王東凱，等.新型的藥物傳遞系統(tǒng)· 原位凝膠的研究進(jìn)展.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(4):459

9 Cohen S, Lobel E，Trevgoda A,etal. Gelrite TM : A nvoe1 in situ forming ophthalmic drug delivery systems from alginates undergoing gelalion in the eye .Control Rel，1997,44(2-3):201

10 Rozier A, Mazuel C, Grove J,etal. GelriteTM:a novel, ion-activated, in situ gelling polymer for ophthalmic vehicles. Effect on bioavailability of timolol. Int J Pharm, 1989 , 57 ( 2 ):163

11 Paulsson M，Hagerstrom H , Edsmm K. Rheological studies of the gelalion of deacetylated gellan gum(Gelrile) in physiological conditions. Eur J Pharm Sci，1999，9(1):99

12 Balasubramaniam J, Kent S, Pandit J K.In vitro and in vivo evaluation of the Gelrite gellan gum-based ocular delivery system for indomethacin. Acta Pharm, 2003 ,53 ;251

13 Chunjie Wu,Hongyi Qi,Wenwen Chen,etal.Preparation and Evaluation of a Carbopol /HPMC-based In Situ Gelling Ophthalmic System for Puerarin.Yakugaku Zasshi, 2007,127(1):183

14 高靜,儲藏,丁雪鷹,等.鹽酸左氧氟沙星眼用即形凝膠在兔眼房水內(nèi)的藥動學(xué).中國藥學(xué)雜志,2007,42(22):1723

15 Gurny R,Boye T, Ibrahim H. Ocular therapy with nanoparticulate systems for controlled drug delivery. Journal of Controlled Release,1985,2:353

16 宋成君,王瑩,王春艷,等.黃芩溫度敏感凝膠劑的研究.中國中藥雜志,2008,33(6):628

17 李愛蓮,熊明玲,郭彬，等.魚腥草熱敏凝膠滴眼液的特性及臨床療效.中國藥業(yè),2008,17(2):44

18 Cao Y X,Zhang C, Shen W,etal. Poly (N-isopropylacrylamide)- chitosan as therrnosensilive in silu gel-Forming system for ocular drug delivery. Journal of Controlled Release, 2007, 120: 186

19 Jeong B, Kim S W, Bae Y H. Thermosensitive sol-gel reversible hydrogels . Advanced Drug Delivery Reviews,2002,54(1):37

20 Miyazaki S, Suzuki S, Kawasaki N,etal. In situ gelling xyloglucan formulations for sustained release ocular delivery of pilocarpine hydrochloride. Int J Pharma, 2001, 229(1-2):29

21 Lin G L, Li M. Preparation and evaluation of ophthalmic thermosensitivein situ gels of penciclovir. Journal of Chinese Pharrnaceutical Sciences, 2007,(16): 90

22 Liu Z, Li J, Nie S,etal. Study of an alginate/HPMC-based in situ gelling ophthalmic delivery system for gatifloxacin . Int J Pharma,2006,315(1-2): 12