來氟米特的臨床應(yīng)用*

張小波, 王 莘

(1.天津市南開醫(yī)院, 天津 300100； 2.天津市長(zhǎng)征醫(yī)院，天津 300120)

來氟米特是一種新型免疫抑制劑，其通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性而影響嘧啶核苷酸的合成途徑,以及通過抑制酪氨酸激酶的活性而抑制T細(xì)胞激活時(shí)信號(hào)的傳導(dǎo);其代謝產(chǎn)物可影響滑膜成纖維細(xì)胞的金屬蛋白酶的產(chǎn)生,且可能抑制肌體一氧化氮的合成，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。SFDA于1999年批準(zhǔn)來氟米特在中國(guó)上市,近幾年，隨著對(duì)藥理作用的深入研究,其臨床用途也逐漸增加,現(xiàn)就其藥動(dòng)學(xué)及臨床應(yīng)用做一綜述。

1 藥動(dòng)學(xué)

來氟米特口服易吸收，生物利用度為80%,飲食對(duì)其血藥濃度影響較小，在體內(nèi)被代謝為活性產(chǎn)物M而發(fā)揮主要的藥理作用。來氟米特在血漿中的濃度非常低,達(dá)峰時(shí)間在(0.558±0.506) d，生物半衰期為(8.79±0.77) d,多劑量給藥(20 mg/d,1次/d)連續(xù)30 d,M血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)。M主要分布于肝、腎和皮膚組織,腦組織中分布較少，和血漿蛋白結(jié)合率為99.3%。肝臟和胃腸壁具有代謝作用,肝細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞的微粒體是藥物的代謝部位?；钚源x產(chǎn)物M在體內(nèi)進(jìn)一步代謝,從腎臟以及直接從膽汁排泄,從尿中排泄4%,從糞便中排泄48%。

2 臨床應(yīng)用

2.1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 謝志安[1]報(bào)道選擇門診及住院治療的RA患者72例,均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn),并處于疾病活動(dòng)期?；颊唠S機(jī)分為治療組和對(duì)照組各36例。治療組給予LEF(美國(guó)欣凱公司生產(chǎn))20 mg口服,1次/d,對(duì)照組給予甲氨蝶呤(MTX)15 mg口服,1次/周，療程均為3個(gè)月。治療開始后兩組同時(shí)服用塞來昔布200 mg,1次/d,4～6周后停用。治療后兩組患者主要癥狀及體征較治療前均有顯著改善,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01和P<0.05)，關(guān)節(jié)疼痛度、壓痛指數(shù)等指標(biāo)，治療組明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。劉葉玲[2]比較來氟米特和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效和安全性,LEF組48例,給予來氟米特20 mg口服,1次/d；MTX組48例,給予甲氨蝶呤10 mg口服, 1次/周,4～6周后停用。結(jié)果顯示兩種藥物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效均在90%以上，同時(shí)大多數(shù)患者耐受性好,不良反應(yīng)輕,兩組相比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明來氟米特與甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效都比較好,副作用少,花費(fèi)較低,是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可取治療方案。

2.2強(qiáng)直性脊柱炎(AS) 杜正福[3]報(bào)道采用丹鹿通督片聯(lián)合來氟米特治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者168例,予來氟米特初始10 mg/d,3 d后改為20 mg/d口服,初期可常規(guī)予非甾體抗炎藥如雙氯芬酸鈉或尼美舒利等口服,治療組加丹鹿通督片, 2.4 g/次，2次/d,飯后口服,2個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)觀察2個(gè)療程后,臨床有效率96.5%。AS是一種慢性進(jìn)展性疾病，部分患者發(fā)展緩慢,而另一部分患者疾病活動(dòng)性強(qiáng),可迅速發(fā)展為脊柱強(qiáng)直、髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直,導(dǎo)致殘廢和勞動(dòng)力的喪失。故迅速控制病情,使疾病由活動(dòng)期進(jìn)入低活動(dòng)期或非活動(dòng)期是治療的關(guān)鍵,對(duì)此目前尚無特效藥物,中醫(yī)辨證論治,聯(lián)合來氟米特治療AS取得較好臨床療效,且毒副作用較輕。

2.3難治性皮肌炎 卓光生報(bào)道[4]3例重癥或難治性皮肌炎患者,其中1例給予潑尼松龍40 mg/d,靜脈滴注,硫唑嘌呤50 mg, 2次/d,用藥1個(gè)月后皮疹消退但肌力未有改善。查患者上、下肢近端肌力Ⅲ級(jí),血沉30 mm/1 h,CPK 300 U/L,LDH 250 U/L,因治療效果不滿意,改用來氟米特,開始20 mg/d,3個(gè)月后減到10 mg/d,再服6個(gè)月后來氟米特與潑尼松10 mg/d交替隔日口服5個(gè)月,共用來氟米特14個(gè)月?；颊甙Y狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，2個(gè)皮膚深潰瘍愈合,用藥前后肝功能檢查未發(fā)現(xiàn)異常。報(bào)道的3例患者開始均用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療,但療效不佳。來氟米特作為一種新型免疫抑制劑,與環(huán)孢素A相比,其不良反應(yīng)較少,且價(jià)格大大低于環(huán)孢素A。

2.4天皰瘡 王萬卷報(bào)道[5]應(yīng)用皮質(zhì)激素治療天皰瘡,減量過程中容易出現(xiàn)病情反跳,導(dǎo)致病程延長(zhǎng),并出現(xiàn)明顯的皮質(zhì)激素不良反應(yīng)。若加用來氟米特可使皮質(zhì)激素在治療過程中順利減量,且耐受性好。30例患者急性期給予中、高劑量潑尼松(每日劑量60～100 mg)或相應(yīng)劑量的地塞米松治療后,臨床癥狀得以控制,但潑尼松每減為20～30 mg(或相應(yīng)劑量的地塞米松)時(shí)就出現(xiàn)病情反跳,表現(xiàn)為較多新水皰出現(xiàn)，原有糜爛擴(kuò)大。據(jù)此30例患者保持原有治療不變,同時(shí)加用來氟米特50 mg/d,3 d后改為20 mg/d。服用來氟米特6周后,如病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn),潑尼松開始減量，每2周減1次，每次減5 mg，8～12周后停用潑尼松，2周后來氟米特減為每日或隔日10 mg維持。臨床顯示30例患者在加用來氟米特后潑尼松均順利減量，無1例出現(xiàn)反跳現(xiàn)象；18例患者的皮損完全消退,其余患者僅有數(shù)個(gè)小的糜爛或厚痂。治療和隨訪期間未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng),無1例出現(xiàn)白細(xì)胞下降或肝酶升高。

2.5系統(tǒng)性紅斑狼瘡 田麗貞[6]報(bào)道，根據(jù)病情輕重和體重差異給來氟米特40～60 mg/d,共3～7 d,然后減量至20～40 mg/d,對(duì)曾用其他免疫抑制劑無效或復(fù)發(fā)者停用原來的免疫抑制劑而改用來氟米特治療,并將潑尼松逐漸減至維持量2.5～10 mg/d,初治患者根據(jù)病情常規(guī)使用潑尼松0.5～1.0 mg/kg·d-1加來氟米特治療,不加用其他免疫抑制劑。19例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療1個(gè)月時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)開始改善,血紅蛋白(Hb)開始上升,24 h尿蛋白開始下降，ANA和抗dsDNA抗體顯著下降,補(bǔ)體C4也明顯升高,6個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白明顯下降,12個(gè)月時(shí)補(bǔ)體、C4均明顯升高,其余各指標(biāo)的改善保持穩(wěn)定,臨床SLEDAI評(píng)分較治療前有明顯改善。19例患者中有8例曾用過其他免疫抑制劑治療,其中曾用氯喹4例,甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺各2例,3例療效不佳,3例病情穩(wěn)定后復(fù)發(fā),2例因藥物副作用不能耐受,改用來氟米特治療后各項(xiàng)指標(biāo)均有改善。張鳳山等[7]用來氟米特治療狼瘡87例,開始來氟米特劑量0.8～2 mg/kg·d-1共3～7 d,減量至0.4～0.8 mg/kg·d-1,結(jié)果表明,用藥1～2個(gè)月后開始起效,3個(gè)月后明顯有效,維持用藥12個(gè)月后各指標(biāo)仍能保持改善和穩(wěn)定,其中22例治療滿1年后重復(fù)腎活檢,轉(zhuǎn)型率為36.4%,由重轉(zhuǎn)輕，其余病例雖未發(fā)生轉(zhuǎn)型但病理表現(xiàn)均穩(wěn)定好轉(zhuǎn),無1例復(fù)發(fā)。研究結(jié)果表明, 來氟米特治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者一般在用藥后1～2個(gè)月開始起效,3個(gè)月后明顯有效,且曾用其他免疫抑制劑治療無效或復(fù)發(fā)的病例改用來氟米特治療后仍有明顯效果,維持用藥到6、9、12個(gè)月時(shí)仍能保持實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的明顯改善和穩(wěn)定。

2.6腎移植術(shù)后抗排斥反應(yīng) 邱江[8]報(bào)道采用來氟米特聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)和激素預(yù)防腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的療效和安全性。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,采用CNI和來氟米特聯(lián)合方案抗排斥反應(yīng)的效果肯定,兩種藥物有協(xié)同效應(yīng)?；颊咝g(shù)后移植腎功能恢復(fù)良好,隨訪期腎功能穩(wěn)定，排斥反應(yīng)發(fā)生率低,與采用驍悉(嗎替麥考酚醌，MMF)比較血肌酐數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從發(fā)生排斥的時(shí)間分析,對(duì)照組均在術(shù)后2周內(nèi)發(fā)生,而試驗(yàn)組有2例發(fā)生時(shí)間較晚(50和101 d),推測(cè)這可能與來氟米特的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。來氟米特機(jī)制獨(dú)特,與CNI聯(lián)合應(yīng)用能有效預(yù)防腎移植術(shù)后急性排斥,并具有抗病毒作用,在腎移植領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。韓國(guó)鋒[12]報(bào)道,選取腎移植術(shù)后超過1個(gè)月且腎功能正常者,治療組用來氟米特替換霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療20例,移植時(shí)患者年齡16～47歲,平均(32.6±8.7)歲,其他免疫抑制劑與對(duì)照組相同。對(duì)照組同期腎移植患者41例,年齡17～57歲,使用霉酚酸酯+環(huán)孢素A/他克莫司+潑尼松為維持治療。方法為來氟米特起始劑量50 mg/d,應(yīng)用3～5 d后給予20 mg/d維持，潑尼松維持劑量為10 mg/d;環(huán)孢素A或他克莫司劑量根據(jù)其血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。結(jié)果顯示用來氟米特、鈣調(diào)素抑制劑加潑尼松三聯(lián)治療和霉酚酸酯、鈣調(diào)素抑制劑加潑尼松三聯(lián)治療,腎移植受者5年的臨床結(jié)果無明顯差別。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)來氟米特可以有效預(yù)防和治療腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)，對(duì)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞均有抑制作用,可以拮抗細(xì)胞性和體液性急性排斥反應(yīng),具有多環(huán)節(jié)作用的特點(diǎn),可以與多種免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用[9]。

2.7韋格納(wegener)肉芽腫 孫夫東[10]報(bào)道來氟米特治療11例韋格納肉芽腫病人,初始劑量20 mg/d,3個(gè)月后根據(jù)反應(yīng)情況增加至30～40 mg/d,治療6個(gè)月后,所有病人病情均明顯緩解,病情進(jìn)展指數(shù)(DEI評(píng)分)及血中抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體滴度均明顯下降，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.8膜增生性腎小球腎炎 劉天喜[11]報(bào)道來氟米特治療膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)的臨床效果、安全性和副作用，19例MsPGN患者,采取激素聯(lián)合來氟米特治療,用藥期間監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、肝腎功能等，并記錄所有不良反應(yīng),6個(gè)月后行療效和安全性的評(píng)價(jià),結(jié)果17例(89.47% )完全緩解,2例(10.53% )部分緩解,不良反應(yīng)1例出現(xiàn)皮疹,1例發(fā)生輕度脫發(fā),未見肝功能異常。結(jié)果顯示來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療MsPGN療效明顯、耐受性好,其在維持緩解期的長(zhǎng)期療效及安全性有待更長(zhǎng)期的觀察。

2.9難治性紫癜性腎炎 郜楓[12]治療過敏性紫癜性腎炎(HSPN)患者42例,病程6個(gè)月～9年，其中經(jīng)常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療無效者28例,復(fù)發(fā)者12例,因激素不良反應(yīng)中止治療者2例。治療方法為每個(gè)月前3 d采用甲基潑尼松龍(MP)靜脈滴注1.0 g/d,連續(xù)3個(gè)月,MP靜脈滴注3 d后繼以潑尼松口服,起始劑量30～40 mg/d,3個(gè)月后減至20～30 mg/d,6個(gè)月后減至10～20 mg/d,12個(gè)月后改為5～10 mg/d維持，與口服潑尼松同步,來氟米特首次口服劑量50 mg/d,共3 d,然后以30 mg/d維持整個(gè)療程，治療期間不用其他免疫抑制劑。應(yīng)用來氟米特聯(lián)合MP沖擊治療12個(gè)月后，完全緩解者26例(61.9%)，部分緩解12例(28.6%),總有效率為90.5%。

3 不良反應(yīng)

3.1白細(xì)胞下降 池迎迎[13]報(bào)道1例女性患者,55歲，因系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和支氣管擴(kuò)張伴感染入院,經(jīng)抗感染、注射甲基強(qiáng)的松龍40 mg, 1次/d、抗凝治療,后改為潑尼松片40 mg, 1次/d,并加服來氟米特片40 mg,1次/d,3 d后改為30 mg，1次/d,癥狀緩解后1個(gè)月,WBC下降至2.5×109/L(治療前WBC為11.8×109/L),即予停服來氟米特,WBC逐漸恢復(fù)正常。

3.2肺纖維化 石鵬報(bào)道[14]來氟米特引起肺纖維化1例,患者4月前胸部X檢查,未發(fā)現(xiàn)肺纖維化，且長(zhǎng)期服用藥物為潑尼松及來氟米特, 潑尼松為治療肺纖維化藥物,不考慮其引起,故考慮肺纖維化由來氟米特引起。

3.3嚴(yán)重皮疹 宋慧[15]報(bào)道1例女性患者因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,繼發(fā)性干燥綜合征,服來氟米特10 mg/d治療,2周后雙手和足散發(fā)皮疹,伴瘙癢、脫屑,繼續(xù)服藥1個(gè)月，皮疹發(fā)展至四肢及軀干,呈對(duì)稱性。體檢可見四肢、軀干及面部對(duì)稱性、圍堰樣、地圖樣皮疹，界清,有脫屑,大小不等,面部皮疹融合呈蝶狀，雙手、雙肘、膝伸屈受限。停用來氟米特,口服潑尼松10 mg/d。2周后皮疹漸退,瘙癢緩解,色素沉著變淡，無脫屑。

黃殿軍[16]報(bào)道患者女,40歲,患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎7年，口服來氟米特最初3日服50 mg/次, 1次/d,之后服20 mg/次, 1次/d，連服30 d后,類風(fēng)濕癥狀好轉(zhuǎn)，未見不良反應(yīng)。從第31日開始每次服10 mg,至第35日患者感到顏面部及胸背部疼痛, 發(fā)熱,頭面、軀干相繼出現(xiàn)紅斑、腫脹，風(fēng)團(tuán)融合成片,色澤紅,稍隆起。囑其停服來氟米特，予賽庚啶4 mg, 3次/d口服,靜注癢苦樂民20 ml及維生素C 2 g,經(jīng)3日治療后皮疹消失。2周后患者又自服來氟米特10 mg,12 h后皮膚復(fù)見大小不等紅斑、風(fēng)團(tuán)，立即停藥，予抗過敏治療后皮疹消失?；颊叻脕矸滋仄陂g未使用其他藥物,亦排除食物過敏,故考慮為來氟米特遲發(fā)性過敏反應(yīng)所致。

3.4繼發(fā)性間質(zhì)性肺炎及藥物性肝炎 閻仁智[17]報(bào)道1例62歲診斷為繼發(fā)性間質(zhì)性肺炎及藥物性肝炎女性患者，之前患者曾服來氟米特片10 mg,1次/d近8個(gè)月,服藥前無氣促及活動(dòng)后呼吸困難,各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均正常?？紤]系服用來氟米特所致,即停該藥,給予甲潑尼龍片4 mg,1次/d口服,多烯磷酯酰膽堿10 ml加入50% GS注射液250 ml中,1次/d，靜脈滴注，用藥近20 d,臨床癥狀逐漸消失。黃志文[18]報(bào)道1例老年女性患者，確診原發(fā)性腎病綜合征、輕度系膜增生性腎小球腎炎,服用來氟米特片(20 mg/d)50 d后出現(xiàn)咳嗽、氣促；胸部CT示大片磨玻璃樣改變；動(dòng)脈血?dú)馓崾緡?yán)重低氧血癥。開始考慮為“重癥肺部感染”,但經(jīng)抗生素治療,病情無改善，而且患者無發(fā)熱、無膿性痰及白細(xì)胞升高等細(xì)菌感染臨床特征。查閱文獻(xiàn)，國(guó)外有來氟米特引起間質(zhì)性肺炎的報(bào)道,考慮患者呼吸系統(tǒng)癥狀可能為來氟米特引起。通過以全身性糖皮質(zhì)激素治療為主的綜合治療,病情逐漸穩(wěn)定、好轉(zhuǎn)出院?；仡櫥颊叩呐R床特征和治療經(jīng)過,臨床診斷“ 藥物性急性間質(zhì)性肺炎”成立。

3.5繼發(fā)性閉經(jīng) 閔偉琪[19]報(bào)道1例女性患者,38歲,因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎入院，開始給予依托度酸400 mg,口服, 1次/d, 來氟米特20 mg,1次/d,及甲氨蝶呤7.5 mg, 1次/周。5個(gè)月后第4次復(fù)診時(shí)患者關(guān)節(jié)腫痛明顯緩解?；颊咴V近2個(gè)月月經(jīng)周期明顯延長(zhǎng),由原來的25d延長(zhǎng)至35～40 d,月經(jīng)量明顯減少。繼續(xù)服藥并嚴(yán)密隨訪，2個(gè)月后再次復(fù)查時(shí)訴已停經(jīng)2個(gè)月,由于關(guān)節(jié)腫痛已完全緩解,治療7個(gè)月時(shí)停用來氟米特,繼續(xù)使用MTX, 2個(gè)月后月經(jīng)恢復(fù)。

來氟米特作為一種新型的免疫抑制劑,在我國(guó)已得到了廣泛的應(yīng)用，臨床醫(yī)務(wù)工作者不僅要利用其良好的治療效果為患者治病,同時(shí)也應(yīng)關(guān)注其在治療中所引起的各種不良反應(yīng),做到合理應(yīng)用。

1 謝志安.來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎36例臨床觀察．臨床合理用藥,2010,3(6):41

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