耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病治療進(jìn)展*

舒向榮，吳劍涓

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病，曾在全球廣泛流行，在發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物前是危害人類的主要?dú)⑹帧?882年科赫發(fā)現(xiàn)了結(jié)核病的病原菌為結(jié)核桿菌，但由于尚未研制出有效的治療藥物，結(jié)核病依然在全球廣泛流行。自上世紀(jì)50年代以來，不斷發(fā)現(xiàn)有效的抗結(jié)核藥物和新的治療方案，使結(jié)核病的流行得到了一定的控制[1]。但是，上世紀(jì)80年代以來，由于不少國(guó)家對(duì)結(jié)核病的忽視，減少財(cái)政投入，耐藥結(jié)核病(尤其是耐多藥結(jié)核病)發(fā)病率的不斷上升及艾滋病毒的傳播，且近40年來幾乎沒有新機(jī)制的抗結(jié)核藥物問世等因素，導(dǎo)致結(jié)核病疫情再度上升，重新成為全球重大公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。

耐多藥結(jié)核病的定義為：從病人分離出的結(jié)核菌至少耐異煙肼及利福平或兩種以上一線抗結(jié)核藥物。嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的定義為：在耐多藥結(jié)核病的基礎(chǔ)上，還對(duì)氟喹諾酮類藥物中的一種以及至少對(duì)以下三種注射藥物卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素中的一種產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病[2]。以上兩種情況的出現(xiàn)，使得結(jié)核病的治療變得更加復(fù)雜，增加了病死率。本文將對(duì)使用抗結(jié)核藥物治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的進(jìn)展做一總結(jié)。

1 一線抗結(jié)核藥物

一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和比嗪酰胺。

1.1異煙肼 一般情況下，異煙肼對(duì)耐多藥結(jié)核病是無效的。但是近來有學(xué)者進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，受試者在對(duì)耐多藥結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)化治療過程中，給予高劑量的異煙肼的試驗(yàn)組，6個(gè)月后治愈率高于沒有給予高劑量異煙肼的對(duì)照組，而且未見異煙肼所導(dǎo)致的毒性作用[3]。這種方法雖然不在WHO的耐多藥結(jié)核病治療指南中，但是可以在確定患者所攜帶的結(jié)核桿菌菌株對(duì)高劑量異煙肼敏感的前提下，考慮使用這種方法。

1.2利福霉素類 已上市的利福霉素類藥物有利福平、利福噴丁和利福布丁。已有的研究結(jié)果顯示，大多情況下，耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病對(duì)利福平具有耐藥性的同時(shí)，還對(duì)利福噴丁具有耐藥性。但是其中15%～20%的患者體內(nèi)分離出的結(jié)核桿菌菌株對(duì)利福布丁是敏感的[4]。這給治療耐多藥結(jié)核病提供了一種選擇。

1.3吡嗪酰胺 吡嗪酰胺是《WHO耐多藥結(jié)核治療指南》中的推薦藥物，建議在治療全過程中使用該藥物。

1.4乙胺丁醇 乙胺丁醇價(jià)廉，低毒，有良好的耐受性，是WHO耐多藥結(jié)核治療指南中的推薦藥物。在對(duì)異煙肼耐藥的耐多藥結(jié)核病患者中進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，仍有部分患者對(duì)乙胺丁醇敏感，但是在已經(jīng)確定對(duì)吡嗪酰胺耐藥的情況下例外。

2 氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物是治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的主要藥物，目前臨床常用的主要有環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星。到目前為止，體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明莫西沙星和加替沙星是氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性最強(qiáng)的藥物之一[5]。體外實(shí)驗(yàn)中，氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核分枝桿菌活性強(qiáng)弱順序?yàn)椋耗魃承?左氧氟沙星>氧氟沙星>環(huán)丙沙星[6]。陳瑛等[7]臨床實(shí)踐證明，莫西沙星臨床效果優(yōu)于左氧氟沙星。耐藥性研究表明，氟喹諾酮類藥物中，以莫西沙星的抗菌活性最高，耐藥率最低，其次為左氧氟沙星，最差為環(huán)丙沙星，耐藥率最高[8]。氟喹諾酮類藥物作用機(jī)制均是抑制DNA回旋酶，具有很高抗結(jié)核分枝桿菌活性，包括對(duì)一線抗結(jié)核藥物耐藥的菌株也具有良好的治療效果。雖然氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)制相似，但是其交叉耐藥性不像想象的那么嚴(yán)重。對(duì)氧氟沙星耐藥的菌株中，有一半對(duì)莫西沙星和高劑量的左氧氟沙星敏感[9]。

在治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病時(shí)，WHO推薦使用左氧氟沙星治療，但治療劑量為1 000 mg/d,而不是標(biāo)準(zhǔn)治療劑量750 mg/d。但該方案作用較弱[6]，針對(duì)我國(guó)的現(xiàn)狀，在一線抗結(jié)核藥物耐藥或者不良反應(yīng)較大時(shí)，可以考慮使用高劑量的左氧氟沙星或莫西沙星進(jìn)行治療。

3 注射用抗結(jié)核藥物

注射劑也是抗感染過程中主要應(yīng)用的藥物，包括氨基糖苷類藥物(阿米卡星、鏈霉素、卡那霉素)和多肽類藥物(卷曲霉素和紫霉素)。這類藥物均通過影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮殺菌作用。在治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的過程中，應(yīng)參照患者對(duì)藥物的敏感程度選擇合適的注射劑進(jìn)行治療。有研究表明，為了避免交叉耐藥性的產(chǎn)生，該類藥物使用順序應(yīng)為鏈霉素、卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星[10]。值得注意的是，鏈霉素不應(yīng)用于治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病，即使藥敏實(shí)驗(yàn)證明細(xì)菌對(duì)鏈霉素敏感的情況下，也不應(yīng)使用，因?yàn)殒溍顾啬退幮允制毡閇12]。阿米卡星作用廣泛而強(qiáng)大，但考慮到其容易產(chǎn)生耐藥性，一般不作為首選的治療藥物?？敲顾睾途砬顾?，臨床使用時(shí)不良反應(yīng)多見于耳毒性和腎毒性，在鏈霉素耐藥的情況下可以考慮使用，但是需嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)的發(fā)生[12，13]。

4 二線抗結(jié)核藥物

該類藥物包括乙硫異酰胺、丙硫異酰胺、環(huán)絲氨酸、苯環(huán)絲氨酸和氨基水楊酸類藥物(對(duì)氨柳酸鈉)等。WHO的治療指南中建議首先選用乙硫異酰胺或丙硫異酰胺，因?yàn)槠淇咕钚愿撸投?。隨后應(yīng)選用環(huán)絲氨酸等藥物，接下來選用水楊酸類藥物。但是二線抗結(jié)核藥物的藥效低于一線抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類藥物和上述的注射劑。

乙硫異酰胺和丙硫異酰胺單用極易產(chǎn)生耐藥性，且兩者之間完全交叉耐藥，但兩者仍然作為抗耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的基礎(chǔ)用藥，在治療耐多藥結(jié)核病中廣泛應(yīng)用[15]。

環(huán)絲氨酸對(duì)胃的刺激性較其他二線抗結(jié)核藥物小，也很少與其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，但是容易引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，因此應(yīng)用受到一定限制。在治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病時(shí)，環(huán)絲氨酸仍不失為一種有效的基礎(chǔ)治療藥物[14]。

氨基水楊酸類藥物也廣泛用于治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病。由于氨基水楊酸鹽對(duì)胃刺激性較大，臨床應(yīng)用受到一定限制?，F(xiàn)在臨床上或者將其制成腸溶片，或者直接使用氨基水楊酸，后者不但可以減少副作用，而且可以降低治療時(shí)的給藥劑量[15]。

5 其他藥物

本組藥物一般作為輔助治療藥物，因?yàn)轶w內(nèi)研究資料尚不完全，因此可能具有抗菌活性低、毒性大等缺點(diǎn)。包括利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑、氯苯吩嗪、碳青霉烯類藥物和克拉霉素等。本組藥物不作為WHO治療指南中的推薦藥物使用。

5.1利奈唑胺 臨床研究表明，利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病療效確切。然而利奈唑胺價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期應(yīng)用副作用較大，高達(dá)25%～45%的患者長(zhǎng)期應(yīng)用利奈唑胺治療后，出現(xiàn)視神經(jīng)病變、血小板減少和貧血等癥狀。因此，在使用利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病時(shí)，要嚴(yán)密監(jiān)控副作用的發(fā)生。當(dāng)利奈唑胺的用量降低時(shí)，毒副作用會(huì)隨之降低，但是治療效果也隨之降低。應(yīng)用低劑量利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的臨床數(shù)據(jù)較少，有待進(jìn)一步的深入研究[16-19]。

5.2阿莫西林克拉維酸鉀 β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)耐多藥結(jié)核病無效，但是當(dāng)β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合成復(fù)方制劑后，在體外和體內(nèi)對(duì)耐多藥結(jié)核病都顯示活性，并且治愈多例患者[20]。雖然β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機(jī)制尚不明確，但仍可作為治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的一種選擇。

5.3碳青霉稀類藥物 碳青霉烯類藥物合用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以治療β-內(nèi)酰胺類抗生素抵抗的耐多藥結(jié)核病。已有數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南和美洛培南合用克拉維酸鉀可以用來治療耐多藥結(jié)核病[21,22]。由于該類藥物價(jià)格較高，且長(zhǎng)期應(yīng)用的毒性未知，所以僅在重癥時(shí)選擇使用。

6 中藥輔助治療

有學(xué)者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，治療肺結(jié)核時(shí)，在應(yīng)用常規(guī)的抗結(jié)核治療的同時(shí)，使用痰熱清注射液中藥制劑，療效較使用頭孢噻肟等抗生素好。痰熱清注射液主要成分由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，黃芩為君藥，具有清熱燥濕、瀉火清毒之功效；熊膽粉、山羊角為臣藥，熊膽粉具有抑菌、解痙、平喘、祛痰作用，山羊角具有顯著的解熱、增強(qiáng)免疫作用；金銀花為佐藥，有廣譜抗菌作用，可清熱解毒、宣肺化痰；連翹為使藥，具有清熱散結(jié)作用，其中黃芩、連翹也是結(jié)核病中醫(yī)治療中的主要藥物[23]。痰熱清的抗菌作用遠(yuǎn)不及頭孢類抗生素，但是臨床治療效果卻更好。提示可以從傳統(tǒng)中藥中篩選出一些可用于臨床治療結(jié)核病的藥物，在抗結(jié)核病藥物耐藥性越發(fā)顯著的今天，為結(jié)核病治療提供新的思路和方法。

7 結(jié)論

只要合理選擇、組合和使用各種抗結(jié)核藥物，在大多數(shù)情況下，耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病都是可以治愈的。治療時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化治療，嚴(yán)格按照藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗結(jié)核藥物，監(jiān)測(cè)藥物長(zhǎng)期使用可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥的原則[24]。上述藥物中，在臨床使用時(shí)要結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況選擇合適的藥物，臨床醫(yī)生應(yīng)了解各種藥物的用法、用量和禁忌證，堅(jiān)持早期、規(guī)律、全程、聯(lián)用和適量的用藥原則，才能更合理有效的對(duì)結(jié)核病進(jìn)行治療。

1 Fox W, Ellard G A, Mitchison D A. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units, 1946-1986, with relevant subsequent publications. Int J Tuberc Lung Dis，1999，3 (s2): 231

2 Eker B, Ortmann J, Migliori G B,etal. Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis, Germany. Emerg Infect Dis，2008，14: 1700

3 Katiyar SK, Bihari S, Prakash S.etal.A randomised controlled trial of high-dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis，2008，12: 129

4 Uzun M, Erturan Z, Ang. Investigation of cross-resistance between rifampin and rifabutin in Mycobacterium tuberculosis complex strains. Int J Tuberc Lung Dis，2002，6: 164

5 Veziris N,C Truffot-Pornot，A Aubry,etal. F1uoroquinolono--containing third-Iine regimen against Mycobaeterium tuberculosis in vivo．Antimicrob．Agents Chemother，47：3117

6 符志軍. 氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核作用的評(píng)價(jià). 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006,25(3)：204

7 陳瑛，張曉，張會(huì)民. 莫西沙星與左氧氟沙星治療廣泛耐多藥肺結(jié)核療效比較. 臨床醫(yī)學(xué),2009，29(5):49

8 彭德虎,蔡杏珊,胡錦興，等.新一代氟喹諾酮類藥物在抗結(jié)核治療中的作用. 臨床肺科雜志,2010,15(5):722

9 Cheng AFB, Yew WW, Chan EWC,etal. Multiplex PCR amplimer conformation analysis for rapid detection of gyrA mutations in fl uoroquinolone-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates.Antimicrob Agents Chemother，2004，48: 596

10 José A Caminero, Giovanni Sotgiu, Alimuddin Zumla,etal. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis，2010，10: 621

11 Kim S J. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and eliability of results. Eur Respir J，2005，25: 564

12 王生偉. 氨基甙類藥物在抗結(jié)核治療中的腎毒性評(píng)估. 陸床肺科雜志，2004,9(3):285

13 高三友,王國(guó)斌,伍學(xué)強(qiáng). 靜脈滴注硫酸卷曲霉素治療復(fù)治肺結(jié)核臨床療效觀察. 中國(guó)新藥雜志，2000,9(9):635

14 Caminero J A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung Dis, 2006，10: 829

15 Peloquin C A, Henshaw T L, Huitt G A,etal. Pharmacokinetic evaluation of para-aminosalicylic acid granuels. Pharmacotherapy ,1994,14: 40

16 Park I N, Hong S B, Oh Y M,etal. Effi cacy and tolerability of dailyhalf dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother, 2006,58: 701

17 Migliori G B, Eker B, Richardson M D,etal. A retrospective TBNET assessment of linezolid safety, tolerability and effi cacy in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J, 2009,34: 387

18 Koh WJ, Kwon OJ, Gwak H,etal. Daily 300 mg dose of linezolid for the treatment of intractable multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother ,2009,64: 388

19 FoItun J，Martin-Davila P，Navas E，etal．Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis．J Antimicrob Chemother，2005，56：180

20 Nadler J P, Berger J, Nord J A,etal. Amoxicillinclavulanic acid for treating drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Chest, 1991,99: 1025

21 Chambers H F, Turner J, Schecter G F,etal.Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans. Antimicrob Agents Chemother ,2005,49: 2816

22 Hugonnet J, Tremblay L, Boshoff H I,etal. Meropenem-clavulanate is eff ective against extensively drugresistant Mycobacterium tuberculosis. Science，2009，323: 1215

23 王婷萍,劉曉,阮漢利.痰熱清注射液治療肺結(jié)核并發(fā)下呼吸道感染. 藥物流行病學(xué)雜志,2006,15(4),206

24 M Berry, O M Kon. Multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis:an emerging threat. Eur Respir Rev, 2009,18: 114, 195