新煙堿類化合物幾何構(gòu)型優(yōu)化方法的選擇

王輝憲，彭鑫林，姜暉霞，王玲，陶亞

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，湖南 長沙 410128）

新煙堿類化合物對害蟲高效，而對高等動物低毒，符合環(huán)保對農(nóng)藥高效低毒的要求，因而受到廣泛關(guān)注[1]。但新煙堿類化合物的殺蟲作用機(jī)制研究并不完善，其構(gòu)效關(guān)系的研究還停留在初級階段[2]。要深入研究新煙堿類殺蟲劑與受體的微觀作用機(jī)制，定量研究化合物電子結(jié)構(gòu)與其活性間的關(guān)系，得到準(zhǔn)確的化合物電子結(jié)構(gòu)模型是基礎(chǔ)。而分子幾何構(gòu)型優(yōu)化的可靠性是一切精確計(jì)算的基本保證[3]。由于理論上對于分子幾何構(gòu)型優(yōu)化尚無規(guī)律和系統(tǒng)方法可循，只能通過一些系統(tǒng)性的比較來探討。Pople等[4]提出的Gn系列方法、微擾MPn理論能達(dá)到很高的精確度，但考慮到研究體系的分子較大，計(jì)算量大，費(fèi)用昂貴，尋找一種計(jì)算量適中而結(jié)果又相對可靠的計(jì)算方法具有實(shí)踐意義。另外，新煙堿類化合物分子結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，合成困難，通常缺乏晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，它們的分子構(gòu)型必須選用恰當(dāng)?shù)牧孔踊瘜W(xué)方法進(jìn)行幾何優(yōu)化，依靠理論預(yù)測得到。筆者選用具有晶體結(jié)構(gòu)實(shí)測數(shù)據(jù)的2種新煙堿類化合物分子（化合物1為吡蟲啉，化合物2為吡蟲啉的N3位甲基取代物）[5]的構(gòu)型為基點(diǎn)，采用AM1[6]、RHF[7]和B3LYP[8-9]等3種方法，在6-31G、6-31G（d）2種基組水平上進(jìn)行優(yōu)化，比較優(yōu)化所得優(yōu)勢構(gòu)型與實(shí)測的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)間的差別，結(jié)合考查所需計(jì)算精度與時(shí)間，選擇適合的優(yōu)化方法，以期為新煙堿類化合物空間構(gòu)象考察以及量子化學(xué)與定量構(gòu)效關(guān)系研究提供依據(jù)。

1 試驗(yàn)與方法

1.1 紅外光譜掃描與計(jì)算

采用溴化鉀壓片法在QWF-310傅立葉交換紅外光譜儀（日本島津公司）上測定吡蟲啉（IMI）標(biāo)準(zhǔn)品（純度99.2%，購自Sigma公司）的紅外光譜。

1.2 分子構(gòu)型的幾何優(yōu)化方法

利用Gaussview3.07構(gòu)建2種目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)。用Hyperchem7.0軟件中的MM+方法對化合物進(jìn)行幾何優(yōu)化，得到初始幾何構(gòu)型；利用Gaussian03軟件中的AMl、RHF、B3LYP，借助Berny能量梯度法進(jìn)一步優(yōu)化，得到目標(biāo)分子的5種理論優(yōu)勢構(gòu)型，并進(jìn)行頻率檢查驗(yàn)證。計(jì)算機(jī)運(yùn)行環(huán)境為Windows XP系統(tǒng)。

2 結(jié)果與討論

2.1 分子振動頻率

對2種目標(biāo)化合物不同方法優(yōu)化后的振動頻率進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果表明，它們均沒有振動虛頻，說明所得分子構(gòu)型均是相對穩(wěn)定的狀態(tài)，而不是過渡態(tài)[10-11]。

2.2 不同量化方法對鍵長的影響

在不同的基組水平上，采用AMl，RHF和B3LYP 3種方法優(yōu)化得到2種目標(biāo)化合物的鍵長參數(shù)見表1、表2，并與文獻(xiàn)值[5]相比較。從整體看來，AM1方法優(yōu)化所得到的鍵長參數(shù)明顯偏離試驗(yàn)值，RHF方法偏離程度次之，而密度泛函方法優(yōu)化得的結(jié)果與試驗(yàn)值最為吻合。用AM1方法優(yōu)化化合物1的鍵長平均偏差為0.056 1 ?，其中差別最大在N2–C7鍵上，其計(jì)算值為1.430 8 ?，與試驗(yàn)測量值偏差達(dá)0.090 8 ?。許多文獻(xiàn)報(bào)道，N2原子是吡蟲啉重要的活性結(jié)構(gòu)之一[12]，所以這種偏差的存在勢必給新煙堿類化合物的量子化學(xué)研究造成較大影響?；衔?的鍵長平均偏差略小，但仍有0.038 4 ?。

表1 不同方法優(yōu)化所得的化合物1主要鍵長的理論值和試驗(yàn)值Table 1 Bond lengths of compound 1 in different methods ?

表2 不同方法優(yōu)化所得的化合物2主要鍵長的理論值和試驗(yàn)值Table 2 Bond lengths of compound 2 in different methods ?

在同一計(jì)算水平下，不同基組上優(yōu)化計(jì)算的精度不同。相同的RHF方法，選用對外層d軌道極化的基組優(yōu)化2種目標(biāo)化合物的鍵長，平均偏差小于未添加極化函數(shù)的基組優(yōu)化的結(jié)果，這種符合程度的提高，在目標(biāo)化合物2的C1–Cl鍵上尤為明顯，這可能與氯元素參與吡啶環(huán)共軛有關(guān)。對于B3LYP方法，也具有同樣的趨勢，其中B3LYP/6-31G（d）方法的結(jié)果更為合理，在此方法中，吡蟲啉的鍵長平均偏差僅為0.003 4 ?，化合物2僅為0.004 6 ?，二者的最大偏差均小于0.020 0 ?（吡蟲啉的C1–Cl為0.018 2 ?，化合物2的C4–C5為0.019 1 ?）；因此，可以認(rèn)為使用的基組越大，其計(jì)算結(jié)果越精確，越接近試驗(yàn)值，所得的分子優(yōu)勢構(gòu)型更為準(zhǔn)確可靠。

為了更直觀地顯示鍵長理論計(jì)算值與試驗(yàn)值的相關(guān)性，以試驗(yàn)值為x軸，計(jì)算值為y軸，對它們

進(jìn)行線性回歸。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，相關(guān)系數(shù)的平方（R2）能很好地反映各種優(yōu)勢構(gòu)型與晶體結(jié)構(gòu)的符合程度。表3結(jié)果表明，對于吡蟲啉，在B3LYP/6-31G（d）水平上，R2為0.992 5，可見它們之間的相關(guān)性良好。AMl的相關(guān)性系數(shù)僅為0.725 4。而對于RHF和B3LYP方法，大基組計(jì)算結(jié)果比小基組計(jì)算結(jié)果精度高，與試驗(yàn)值相關(guān)性更好；因此，這些方法在優(yōu)化吡蟲啉時(shí)幾何鍵長表現(xiàn)出的優(yōu)劣順序是：B3LYP/6-31G（d）、RHF/6-31G（d）、B3LYP/6-31G、RHF/6-31G、AM1。分析化合物2鍵長試驗(yàn)值與理論值的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，基組和方法對分子構(gòu)型的影響趨勢與吡蟲啉基本一致。AM1方法最為粗劣，B3LYP/6-31G（d）得出的優(yōu)勢構(gòu)型與晶體結(jié)構(gòu)符合程度最高。

表3 不同方法得到的鍵長理論值和試驗(yàn)值的相關(guān)系數(shù)Table 3 Correlation coefficients between the theoretical and the experimental bond lengths in different methods

2.3 不同量化方法對鍵角的影響

不同方法和基組計(jì)算的鍵角值和試驗(yàn)值列于表4、表5。結(jié)果表明，AMl方法計(jì)算的大部分鍵角與試驗(yàn)值差別都很大，只有個(gè)別鍵角與試驗(yàn)值相近。這說明AMl方法由于理論不嚴(yán)謹(jǐn)存在可信度差的缺點(diǎn)。RHF和B3LYP要優(yōu)于AM1方法，但個(gè)別鍵角偏差較大，在2°～3°左右。這種偏差很大程度上可能是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)測量的晶體結(jié)構(gòu)包含了較強(qiáng)的分子間相互作用，而量子化學(xué)計(jì)算出的是氣態(tài)下的孤立分子結(jié)構(gòu)。由于分子中鍵角彎曲振動模式的力常數(shù)一般總是比伸縮模式小得多，因此鍵角優(yōu)化的誤差對總能量的影響是一個(gè)次要因素。所以這種情況的偏差應(yīng)該不會對一般分子的計(jì)算帶來較大的誤差。從相關(guān)系數(shù)（表6）來看，對于同一基組，同一方法（RHF或B3LYP），從小基組到大基組，相關(guān)性增大。其中B3LYP/6-31G（d）得出的相關(guān)系數(shù)最大，吡蟲啉的R2為0.957 3，化合物2的R2為0.945 7，所得結(jié)論最為可靠。鍵角的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果與鍵長的情形相仿；因此，對于這3種理論方法而言，無論是吡蟲啉或是化合物2，AMl法最粗略，B3LYP/6-31G（d）方法可信度最高，是新煙堿類殺蟲劑分子構(gòu)型優(yōu)化最好方法。

表4 不同方法優(yōu)化所得化合物1主要鍵角的理論值和試驗(yàn)值Table 4 Bond angles of compound 1 in different methods （°）

表5 不同方法優(yōu)化所得化合物2主要鍵角的理論值和試驗(yàn)值Table 5 Bond angles of compound 2 in different methods （°）

續(xù)表

表6 不同方法得到鍵角理論值和試驗(yàn)值的相關(guān)系數(shù)Table 6 Correlation coefficients between the theoretical and the experimental bond Angles in differentm ethods

綜合考慮鍵長和鍵角，AMl計(jì)算量雖較小，但由于它做了不同程度近似因而結(jié)果并不可靠；RHF方法沒有考慮電子的相關(guān)效應(yīng)，引起不可忽視的誤差；B3LYP方法有效彌補(bǔ)了這一點(diǎn)，從而優(yōu)化結(jié)果最為精確，有著其他方法不可比擬的優(yōu)越性。特別是考慮了d軌道極化的B3LYP/6-31G（d）方法計(jì)算結(jié)果和試驗(yàn)值十分吻合。

2.4 不同量化方法對二面角的影響

通過對2種目標(biāo)化合物晶體結(jié)構(gòu)的比較分析發(fā)現(xiàn)，二者的二面角參數(shù)存在相當(dāng)大的差異，這種差異主要體現(xiàn)在幾個(gè)反映2種目標(biāo)化合物硝基亞胺平面與相連雜環(huán)平面共面性的二面角上，化合物1的二面角N2—C7—N4—N5、N3—C7—N4—N5、C7—N4—N5—O1、C7—N4—N5—O2分別為176.3′、-3.0′、0.0′、179.4′，而化合物2與之對應(yīng)的二面角為67.2′、-121.7′、-171.3′、8.5′。由此可看出，吡蟲啉的亞硝基亞胺平面與相連雜環(huán)平面的共面性大大強(qiáng)于化合物2，而吡蟲啉的活性（log（1/Ki）=6.00）大大高于化合物2（log（1/Ki）=3.86）[12]。由此可得出，新煙堿化合物分子中的強(qiáng)負(fù)電性基團(tuán)所處的平面和與之相連的雜環(huán)平面之間的共面性對殺蟲活性有非常要的影響。這些強(qiáng)負(fù)電性基團(tuán)包括硝基亞胺基（—C==NNO2）、硝基亞甲基（—C==CHNO2）、氰基脒（—C—NCN）等。這與Tomizawa等[13]的觀點(diǎn)是一致的。鑒于此，在選擇計(jì)算方法時(shí)，進(jìn)一步考察不同方法對目標(biāo)化合物二面角參數(shù)的影響顯得十分重要。

不同方法和基組計(jì)算的二面角值和試驗(yàn)值列于表7、表8。不難看出，各方法和基組對二面角參數(shù)的影響與鍵長、鍵角是一致的。鑒于上述結(jié)果，只著重分析B3LYP/6-31G（d）方法所得到的各二面角計(jì)算值與試驗(yàn)值的符合情況。由表7、表8可知，在B3LYP/6-31G（d）方法下，吡蟲啉的二面角計(jì)算值的平均偏差僅為0.678′，4個(gè)主要二面角N2—C7—N4—N5、N3—C7—N4—N5、C7—N4—N5—O1、C7—N4—N5—O2的偏差分別為0.452′、0.084′、0.507′、0.467′，均小于平均偏差?；衔?的二面角計(jì)算值的平均偏差略大，為1.110′，4個(gè)主要二面角N2—C7—N4—N5、N3—C7—N4—N5、C7—N4—N5—O1、C7—N4—N5—O2的偏差分別為0.662′、0.216′、0.068′、1.433′。整體上，用B3LYP/6-31G（d）方法得到的二面角結(jié)果與試驗(yàn)值十分吻合。

表7 不同方法優(yōu)化所得化合物1主要二面角的理論值和試驗(yàn)值Table 7 Theoretical and the experimental parameter in different methods of compound 1 （°）

表8 不同方法優(yōu)化所得化合物2主要二面角的理論值和試驗(yàn)值Table 8 Theoretical and the experimental parameter in different methods of compound 2 （°）

2.5 各種方法優(yōu)化后單點(diǎn)能的比較分析

從能量的角度來考察各種方法的優(yōu)化效果，各種方法優(yōu)化后的單點(diǎn)能列于表9。從表9可見，由于B3LYP理論考慮了電子相關(guān)能效應(yīng)，因此選擇各種基組的計(jì)算能量值都低于RHF，且隨著基組的增大，能量降低。從能量角度考慮在B3LYP理論水平上，選擇6-31G（d）基組進(jìn)行構(gòu)型優(yōu)化，也是一個(gè)獲得合理計(jì)算結(jié)果的方法。

表9 不同水平和基組優(yōu)化的目標(biāo)化合物單點(diǎn)能Table 9 Single energy of compounds in different method J/mol

2.6 紅外光譜分析

從圖1中可看出，IMI分子有7個(gè)強(qiáng)特征峰，不同方法計(jì)算所得相應(yīng)的7個(gè)特征峰波數(shù)列于表10。用B3LYP/6-31G（d）方法得到的IMI的7個(gè)強(qiáng)特征峰波數(shù)與試驗(yàn)值最接近，差值最小。為更直觀反映不同方法對新煙堿類化合物紅外光譜的影響，筆者計(jì)算了不同方法下7個(gè)強(qiáng)特征峰波數(shù)的相對誤差（相對誤差=（（計(jì)算值－實(shí)驗(yàn)值）/實(shí)驗(yàn)值×100%）及平均值，結(jié)果列于表11。由表11可知，B3LYP/6-31G（d）方法的相對誤差最小。在B3LYP理論水平上，選擇6-31G（d）基組對新煙堿類化合物進(jìn)行構(gòu)型優(yōu)化，所得的理論構(gòu)型與真實(shí)構(gòu)型最為吻合，本研究3種方法相比較，B3LYP/6-31G（d）是新煙堿類化合物量子

圖1 ⅠMⅠ標(biāo)準(zhǔn)品的紅外光譜Fig.1 ⅠR spectrum of ⅠMⅠ

化學(xué)研究的最佳方法選擇。

表10 ⅠMⅠ 7個(gè)強(qiáng)特征峰波數(shù)的試驗(yàn)值與理論計(jì)算值Table 10 Experienced and calculated wavenumbers of ⅠMⅠ cm-1

表11 ⅠMⅠ 7個(gè)強(qiáng)特征峰波數(shù)理論計(jì)算值的相對誤差Table 11 Statistical error experienced and calculated wavenumbers of ⅠMⅠ %

2.7 3種方法所需CPU時(shí)間的比較

表12列出了不同方法優(yōu)化和單點(diǎn)計(jì)算目標(biāo)化合物各自所需的CPU時(shí)間。由于計(jì)算體系比較大，對稱性低，加之分子數(shù)量較多，需要考慮計(jì)算所耗費(fèi)的時(shí)間成本。由表12可知，當(dāng)計(jì)算機(jī)內(nèi)存有限，同時(shí)又要保證計(jì)算精度的前提下，B3LYP/6-31G（d）無疑是一種省時(shí)可行的方法。

表12 不同方法所需的CPU時(shí)間Table 12 The CPU time of different methods s

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