度米芬的熔點(diǎn)測定方法研究＊

(重慶市藥品檢驗(yàn)所，重慶 401121)

度米芬為2005年版《中國藥典(二部)》收載品種[1]，屬季銨鹽類消毒防腐藥，具有廣譜、高效特點(diǎn)，對革蘭陽性、陰性細(xì)菌和真菌都有殺滅作用，酚系數(shù)為469(金黃色葡萄球菌)[2]。除中國藥典(2005年版)外，英國藥典(BP 2008)亦收載其無水物。BP 2008中有度米芬的熔點(diǎn)測定(106～116℃)，方法為毛細(xì)管法，而中國藥典未作規(guī)定。熔點(diǎn)是化合物或單質(zhì)固－液兩相具有相同蒸氣壓時(shí)的溫度。熔點(diǎn)測定方法主要有毛細(xì)管法和熱分析法。熔點(diǎn)是鑒定物質(zhì)或檢驗(yàn)物質(zhì)純度的重要依據(jù)之一[3]。筆者對度米芬的熔點(diǎn)測定方法進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

YRT－3型藥物熔點(diǎn)儀(天大天發(fā)科技有限公司);Binder真空減壓干燥箱(德國);TGA/DSC1/1100LF型同步熱分析儀(德國Mettler公司)。度米芬對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為100455－200401);度米芬原料(重慶青陽藥業(yè)有限公司，批號為080701，080702，080703，100201，100202，100203，091101，080402);度米芬試劑(德國ABCR公司，含量為97%，批號為1102957，標(biāo)示熔點(diǎn)117～118℃);度米芬試劑(美國Sigma－aldrich公司，含量為97%，批號為S45137－068);氦氣，硅油(分析純)。

2 方法與結(jié)果

2.1 毛細(xì)管法

2.1.1 樣品干燥處理

BP2008中的度米芬無結(jié)晶水，而中國藥典中的度米芬有1分子結(jié)晶水。因水分對熔點(diǎn)測定影響很大，先分別采用4種不同干燥條件(80℃減壓5 h、80℃恒壓至恒重、90℃減壓至恒重、90℃恒壓至恒重)處理本品，然后再測定熔點(diǎn)。結(jié)果表明，在上述各條件下干燥后，熔點(diǎn)無明顯差異。因此，確定80℃減壓5 h為干燥條件。

2.1.2 測定

按2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅥC方法測定溶點(diǎn)。分別以1.5，2.0，3.0℃ /min 升溫速率考察熔點(diǎn)。結(jié)果見表 1?？梢姡鳂悠啡埸c(diǎn)無明顯差異，因此確定升溫速率為1.5℃ /min。

2.2 熱分析法

2.2.1 樣品干燥處理

取樣品，80℃下減壓干燥5 h，置干燥器中備用。

2.2.2 測定

氦氣保護(hù)，升溫速率為10℃ /min。結(jié)果見表1。熱分析曲線見圖1。

表1 毛細(xì)管法和熱分析法熔點(diǎn)測定結(jié)果(℃)

3 討論

在2010年版《中國藥典(二部)》的度米芬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草工作中，按照2005年版《中國藥典(二部)》的相關(guān)規(guī)定，參考英國藥典和相關(guān)文獻(xiàn)[4]，用毛細(xì)管法測定本品的熔點(diǎn)，并擬在度米芬原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂熔點(diǎn)測定。因度米芬原料樣品的熔點(diǎn)測定值偏高，終熔溫度均超過了BP 2007的上限116℃，故增訂的度米芬熔點(diǎn)限度為108～118℃，比BP 2008(106～116℃，收載的是無結(jié)晶水)提高了2℃。按照藥典委員會(huì)的要求，進(jìn)一步收集樣品進(jìn)行試驗(yàn)研究，分別進(jìn)行了毛細(xì)管熔點(diǎn)測定和熱分析測定[5]，以考察兩種方法的差異。結(jié)果毛細(xì)管法和熱分析法測得的熔點(diǎn)基本一致，但均高于BP規(guī)定的上限(116℃)。

圖1 度米芬熱分析曲線(青陽公司，批號為080701)

各批樣品用熱分析法和毛細(xì)管法測得的終熔溫度基本無差異，初熔溫度有一定差異(熱分析法測得的初熔溫度比毛細(xì)管法的初熔溫度低1℃左右)。因?yàn)樗幍湟?guī)定以終熔溫度作為熔點(diǎn)，所以各批樣品的熔點(diǎn)結(jié)果較為一致。用毛細(xì)管法可測定度米芬的熔點(diǎn)，熔點(diǎn)設(shè)為108～118℃。

熱分析法測得的熔點(diǎn)結(jié)果系通過外推法所得，不是從曲線圖上直接觀察而得。用差示熱分析(DSC)法測得的初熔溫度較毛細(xì)管法測得的略早，原因是晶體熔化需要滿足兩個(gè)條件:一是達(dá)到熔點(diǎn)，二是持續(xù)受熱。到達(dá)熔點(diǎn)和熔化間的時(shí)間長短與樣品本身有關(guān)，也與測定方法有關(guān)。在測定熔點(diǎn)時(shí)，毛細(xì)管法是以樣品受熱時(shí)透光能力的變化為判斷依據(jù)，而DSC熱分析法是以比熱容的變化為判斷依據(jù)。當(dāng)純度大的樣品在DSC曲線上開始表現(xiàn)為吸熱時(shí)，樣品還沒有熔化，這時(shí)光透過率很小或?yàn)榱?，因此毛?xì)管法沒有熔點(diǎn)數(shù)據(jù)。持續(xù)受熱一段時(shí)間后才開始熔化，再繼續(xù)加熱，最后完全熔化變?yōu)橥该魅垡?，此時(shí)數(shù)字熔點(diǎn)儀上光透過率變大，直至最大而得到熔點(diǎn)數(shù)據(jù)，因此DSC曲線上出現(xiàn)明顯吸熱變化的溫度比毛細(xì)管法測得的初熔溫度早[6]。

用兩種方法測得的度米芬熔點(diǎn)無明顯差異。但毛細(xì)管法操作簡單、快捷，結(jié)果重復(fù)性好，儀器造價(jià)低，因此該法可作為度米芬的熔點(diǎn)測定方法。因本品含結(jié)晶水，易吸濕，用毛細(xì)管法測熔點(diǎn)時(shí)，樣品一定要用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行干燥處理。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:445－446.

[2]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典1990年版二部藥典注釋[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1993:579－581.

[3]武 克.熱分析法觀測Na2CrO4熔點(diǎn)[J].理化檢驗(yàn)·化學(xué)分冊，2001，37(5):198－199.

[4]吳小平.中、英、德合成樟腦熔點(diǎn)測定方法的比較[J].福建化工，1996(4):35－37.

[5]劉振源.分析化學(xué)手冊第八分冊:熱分析[M].第2版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1999:42－45，73－74.

[6]龐承煥，林木良.低分子有機(jī)物熔點(diǎn)測定的兩種方法研究[J].廣州化工，2008，36(5):66－68.