中藥青蒿聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究＊

李 燕，周京國(guó)，于學(xué)軍，胡俊平，巫婷婷

(1.中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610021; 2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)為一種累及全身大小關(guān)節(jié)的慢性侵蝕破壞性自身免疫性疾病，目前西醫(yī)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療往往采取非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、慢作用抗風(fēng)濕藥等一種或多種藥物聯(lián)合治療，而這些藥物不良反應(yīng)較大，許多患者不能耐受長(zhǎng)期服用。筆者采用中藥青蒿聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，取得較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2007年3月至11月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕科就診的活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者50例，隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組。治療組 25例中男 8例，女 17例;年齡 16～63歲，平均(42.3±12.0)歲;病程 3 月至 14 年，平均(2.9 ±3.5)年;參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)4例。對(duì)照組25例中男 6例，女 19例;年齡 20～65歲，平均(43.2±11.6)歲;病程 3月至10年，平均(2.9±3.3)年;關(guān)節(jié)功能分級(jí)Ⅰ級(jí)1例，Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)2例。兩組患者在性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)功能分級(jí)方面均無顯著性差異(P ＞0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):診斷均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn)[1]。疾病活動(dòng)程度評(píng)價(jià)選用28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分(DAS 28)，參照DAS改善的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)擬訂[2]。DAS 28＜3.2為低等病情活動(dòng)度;3.2＜DAS 28＜5.1為中等病情活動(dòng)度;DAS 28＞5.1為高等病情活動(dòng)度。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn):以國(guó)家十五攻關(guān)課題“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方案研究”中標(biāo)準(zhǔn)診斷為依據(jù)。主癥為關(guān)節(jié)腫痛，皮色發(fā)紅;關(guān)節(jié)發(fā)熱，重著，屈伸不利。次癥為發(fā)熱;口渴不欲飲;小便黃濁;煩悶不安。

應(yīng)用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，用 χ2檢驗(yàn)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，選擇雙側(cè) P＜0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。服從正態(tài)分布用 t檢驗(yàn)，不舌脈象為舌質(zhì)紅，苔黃膩;脈濡數(shù)或滑數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)為主癥2項(xiàng)+舌脈象或主癥1項(xiàng)+次癥1項(xiàng)+舌脈象。

排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)試驗(yàn)藥物過敏或過敏體質(zhì)者;合并肝、心、腎、腦、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者;妊娠期、哺乳期女性或近期準(zhǔn)備生育的患者;4周內(nèi)接受過慢作用藥物治療或者激素治療的患者。

1.3 治療方法與觀察指標(biāo)

對(duì)照組口服雙氯芬酸鈉腸溶片(天津赫素制藥有限公司)75 mg，2次/d，餐后服，當(dāng)急性炎癥得到控制后停用;口服甲氨蝶呤(浙江萬馬藥業(yè)有限公司)10 mg，1次/周。治療組在此基礎(chǔ)上加服中藥青蒿20 g，水煎服，每日1劑。兩組均治療12周。在治療前及治療12周后，對(duì)雙手平均握力、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、目視10 cm模擬標(biāo)尺法(VAS)進(jìn)行患者評(píng)分和醫(yī)生評(píng)分，檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便隱血、肝功能、腎功能、血壓、心電圖等指標(biāo)，觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)

各指標(biāo)的改善百分率=(治療前值－治療后值)/治療前值×100%。將各項(xiàng)指標(biāo)的改善百分率相加，求均值得總改善百分率，對(duì)療效進(jìn)行綜合評(píng)估。臨床癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善百分率不到30%為無效，在30% ～49%(含30%)為改善，在50% ～74%(含50%)為進(jìn)步，不低于75%為明顯進(jìn)步?？傆行?(改善+進(jìn)步+明顯進(jìn)步)/總病例數(shù)×100%[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

服從正態(tài)分布用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效與觀察指標(biāo)變化

兩組患者的療效及治療前后觀察指標(biāo)變化情況見表1和表2。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)的變化(±s)

表2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)的變化(±s)

晨僵時(shí)間(min)雙手握力(kPa)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)患者VAS評(píng)價(jià)醫(yī)生VAS評(píng)價(jià)ESR(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/mL)DAS28(分)169.40 ± 69.81 4.03 ± 2.21 11.60 ± 2.40 11.20 ± 2.60 8.12 ± 0.74 8.38 ± 0.74 42.60 ± 13.90 31.36 ± 14.50 173.39 ± 67.05 4.78 ± 0.46 38.00 ±13.60＊15.69 ±4.85＊3.60 ± 1.60＊2.50 ± 1.90＊2.74 ± 0.81＊2.50 ± 0.89＊14.45 ±5.60＊5.44 ± 2.35＊96.51 ±33.92＊2.77 ± 0.63＊177.23 ± 40.90 4.35 ± 1.72 11.40 ± 2.30 10.50 ± 2.40 8.00 ± 0.76 8.48 ± 0.87 41.90 ± 10.10 30.13 ± 11.93 165.19 ± 43.67 4.92 ± 0.49 58.80 ± 18.30 7.22 ± 2.13 6.30 ± 1.90 6.90 ± 1.90 4.16 ± 1.07 4.68 ± 0.90 23.40 ± 11.80 12.14 ± 9.91 130.24 ± 53.10 4.01 ± 0.55

2.2 不良反應(yīng)

治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，均為中度不良反應(yīng)，發(fā)生率為12.00%;對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，均為中度不良反應(yīng)，發(fā)生率為16.00%。主要表現(xiàn)為皮疹、消化不良、腹瀉、惡心、口腔潰瘍、脫發(fā)、血細(xì)胞減少、肝功能損害。未經(jīng)處理或?qū)ΠY處理后，均能完成12周療程。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.953，P ＞0.05)。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為持久反復(fù)發(fā)作的滑膜炎，滑膜細(xì)胞過度增殖、關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞等。目前，臨床上主張盡早使用改善病情的慢作用藥物，以期較快控制病情，阻止骨質(zhì)的進(jìn)一步破壞。

青蒿是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，味苦性寒，入肝、膽經(jīng)，功能清熱除濕。其氣稟芳香，其味苦而不傷陽(yáng)，寒而不礙濕。氣芳香而化濁，質(zhì)輕清而透邪。無論邪在衛(wèi)、氣、營(yíng)、血各個(gè)階段，不論上、中、下焦，均可相機(jī)應(yīng)用。《滇南本草》謂本品可“去濕熱”，《醫(yī)林纂要》謂“清血中濕熱”?！侗窘?jīng)》謂本品能治“留熱在骨節(jié)之間”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，青蒿中所含的青蒿素類成分對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞均具有免疫調(diào)節(jié)作用[4]。青蒿中各種成分也各有作用。其中，蒿甲醚在體外可抑制刀豆蛋白A或同種異體抗原誘導(dǎo)的脾細(xì)胞分化，影響白細(xì)胞介素2和干擾素－γ的產(chǎn)生，并通過G0/G1轉(zhuǎn)換而抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程[5]。青蒿琥酯可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移而抑制新生血管的生成，減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體Flt－1和KDR/flk－1的表達(dá)[6－8];另一方面又可明顯降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠外周血腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6水平，阻止淋巴細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，使淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，從而發(fā)揮其免疫抑制作用[9－10];還可顯著降低滑膜細(xì)胞的Bcl－2基因和NF－κB轉(zhuǎn)錄因子的蛋白表達(dá)，從而在一定程度上促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡，減少炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，起到減輕滑膜細(xì)胞增生的作用，進(jìn)而改善佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的滑膜病變[11－13]。這為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療提供了依據(jù)。以上研究證明，青蒿中所含的青蒿素類成分可通過減少炎癥介質(zhì)，抑制血管增生，降低細(xì)胞因子表達(dá)和誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡，從而阻止炎癥對(duì)骨與軟骨的侵蝕，使得關(guān)節(jié)變形和致殘率大大降低。臨床觀察表明，青蒿聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤的總有效率(96.00%)優(yōu)于單用甲氨蝶呤(72.00%)，且能更明顯地改善患者的臨床癥狀和體征，降低患者血清中ESR和CRP水平。這表明青蒿能改善患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，減輕滑膜炎癥，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。在本研究中沒有設(shè)中藥組(單用中藥青蒿)，主要是考慮到患者的臨床療效及接受與理解程度。

中藥青蒿同甲氨蝶呤合用可針對(duì)患者滑膜細(xì)胞增殖周期，使其增殖速度減慢，同時(shí)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，使免疫代謝趨于平衡，更符合對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因病理的治療。臨床觀察表明，甲氨蝶呤聯(lián)合中藥青蒿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎總有效率優(yōu)于單獨(dú)使用甲氨蝶呤。針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎慢性反復(fù)發(fā)作特點(diǎn)，治療應(yīng)提倡個(gè)體化，但小劑量甲氨蝶呤和中藥青蒿聯(lián)合使用，不失為一種可行的治療方法，但甲氨蝶呤的給藥方式(口服或靜脈推注)及中藥青蒿的劑量、減量、停藥的時(shí)間間隔，仍有待進(jìn)一步探討，其大樣本試驗(yàn)仍在進(jìn)一步的觀察中。

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