除菌過濾器完整性檢測及風(fēng)險(xiǎn)評估

鄭 軍 鄭金旺

（上海東富龍科技股份有限公司，上海 201108）

1 引言

除菌過濾器的完整性檢測通常有以下四種方案：離線手動檢測、離線自動檢測、在線手動檢測與在線自動檢測。檢測方案的每一步發(fā)展對藥品生產(chǎn)可能產(chǎn)生的污染及交叉污染都在減少。但是，從檢測方案的風(fēng)險(xiǎn)評估表中可以看出還是沒有達(dá)到最大限度的降低風(fēng)險(xiǎn)。本文中提出的除菌過濾器在線完整性檢測方案是在在線自動檢測的基礎(chǔ)上從軟件與硬件兩方面改進(jìn)而來的。它能最大限度的降低整個(gè)檢測過程對藥品生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

2 過濾器完整性檢測相關(guān)的規(guī)定

2.1 我國新版GMP

附錄1《無菌藥品》第四十二條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如：壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。

附錄1《無菌藥品》第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求，第三點(diǎn) 除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

2.2 歐盟GMP

應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒▽Τ^濾器在使用前的完好性進(jìn)行檢查，并在使用后立即確認(rèn)其完好性。常用的方法有：起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

2.3 PDA 技術(shù)報(bào)告NO.26 2008：第7節(jié) 完整性檢測

建議使用前與過濾后（使用后）完整性檢測。

2.4 FDA

正常情況下，過濾器應(yīng)在過濾器前，及組裝好后，且滅菌后執(zhí)行完整性檢測。

在過濾器后對過濾器進(jìn)行完整性檢測，從而查看過濾器是否泄露和膜已破損。

3 除菌過濾器的定義

FDA關(guān)于除菌級過濾器的定義：“一個(gè)除菌級過濾器必須是當(dāng)以>107cfu/cm2假單胞菌(Brevundimonas diminuta) 進(jìn)行挑戰(zhàn)時(shí)下游濾出液無菌的過濾器?！倍鳳DA的細(xì)菌截留試驗(yàn)使用每平方厘米5 ×108cfu B. diminuta 挑戰(zhàn)0.2 μm 級的膜。圖1所示為細(xì)菌截留試驗(yàn)。

圖1 過濾器細(xì)菌截留試驗(yàn)

不管是哪種標(biāo)準(zhǔn)，只要過濾器能夠在如此極端惡劣情況下濾出的無菌液體，就可以把這個(gè)過濾器稱之為除菌過濾器，而不考慮它的孔徑大小。

這種試驗(yàn)對于過濾器來說是破壞性試驗(yàn)，由過濾器供應(yīng)商完成。在線使用的除菌過濾器不能使用這種方案檢測其完整性。完整性檢測只能是非破壞性的物理性檢測。非破壞性的物理性檢測數(shù)據(jù)必須能夠與破壞性的細(xì)菌截留試驗(yàn)相關(guān)聯(lián)。通常有前進(jìn)流檢測，起泡點(diǎn)檢測，壓力衰減，也可以進(jìn)行前進(jìn)流與起泡點(diǎn)的聯(lián)合檢測。

完整性檢測可以人工實(shí)施，或使用完整性檢測自動工具進(jìn)行。根據(jù)是否使用完整性檢測自動工具與是否在線，完整性檢測有以下幾種方案，一是離線手動檢測，二是離線自動檢測，三是在線手動檢測，四是在線自動檢測。下面四章將分別介紹這四種檢測方案。

4 離線手動檢測

圖2所示的是離線手動前進(jìn)流檢測方案。前進(jìn)流檢測需要三個(gè)參數(shù)，檢測壓力，檢測時(shí)間，最大流量。三個(gè)參數(shù)由過濾器供應(yīng)商提供。檢測前過濾器需要充分的濕潤。上游關(guān)閉，在過濾器中通入可調(diào)的穩(wěn)定氣源。在一定的時(shí)間內(nèi)，通過過濾器芯的測量擴(kuò)散流氣體體積與標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)比較，可以檢測過濾器芯的完整性。

圖2 離線手動前進(jìn)流檢測

相對完整性檢測儀自動檢測手動檢測有以下缺點(diǎn)：敏感度低，結(jié)果的重復(fù)性低，下游的污染風(fēng)險(xiǎn)大。

5 離線自動檢測

圖3所示的是離線自動前進(jìn)流檢測方案。過濾器上游關(guān)閉，下游開口，過濾器芯充分的濕潤。完整性檢測進(jìn)口接入可調(diào)氣源，壓力在儀器可承受范圍內(nèi)，在儀器面板輸入檢測參數(shù)，啟動前進(jìn)流檢測即可。完整性檢測儀不僅提供通入過濾器內(nèi)的穩(wěn)壓的氣源，也負(fù)責(zé)測量通過過濾器芯的擴(kuò)散流氣體體積。檢測結(jié)束后，完整性檢測儀根據(jù)設(shè)定的參數(shù)自動判斷檢測結(jié)果。

完整性檢測儀有檢測結(jié)果可打印存檔，軟件安全性好，操作簡單，且有電子簽名等優(yōu)點(diǎn)。

圖3 離線自動前進(jìn)流檢測

6 在線手動檢測

圖4所示的是在線手動前進(jìn)流檢測方案。

在線手動檢測與離線自動檢測的區(qū)別只有前者是在線檢測，后者是下線檢測。這里的手動指的是濕潤過程與啟動完整性檢測手動。

在線檢測與離線檢測最大的區(qū)別：在線檢測不僅能夠檢測過濾器的完整性也能夠檢測過濾器安裝的完整性；在線檢測降低了過濾器轉(zhuǎn)移過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)與損壞風(fēng)險(xiǎn)。

圖4 在線手動前進(jìn)流檢測

7 在線自動檢測

圖5所示的是在線自動前進(jìn)流檢測方案。這個(gè)方案中，過濾器的濕潤、參數(shù)的設(shè)定、檢測的啟動都是自動進(jìn)行的，一鍵操作即可完成整個(gè)操作過程。

SCADA在系統(tǒng)中的作用是，參數(shù)的設(shè)定，歷史數(shù)據(jù)的記錄，檢測的啟動，過程的監(jiān)控檢測，結(jié)果的顯示與記錄。PLC的作用是，與完整性檢測儀的通訊，檢測流程的執(zhí)行。

圖5 在線自動前進(jìn)流檢測

濕潤的過程是，過濾器濕潤流程開始，打開過濾器濕潤閥，打開溢流閥，濕潤溶液在壓縮空氣的壓力下進(jìn)入過濾器。濕潤用溶液可以通過液位計(jì)LS調(diào)整，浸泡時(shí)間也可以自由控制。浸泡完成后，濕潤溶液通過排出閥排掉，即可進(jìn)入檢測階段。

全自動控制的完整性檢測較手動控制，有以下優(yōu)點(diǎn)：操作更加簡單；數(shù)據(jù)記錄轉(zhuǎn)入SCADA，保存時(shí)間更久，可記入批記錄；濕潤的過程減少人的操作，降低污染風(fēng)險(xiǎn)。

8 四種檢測方案的風(fēng)險(xiǎn)評估

適用于生產(chǎn)用過濾器檢測的以上四種方案，離線自動檢測與在線手動檢測應(yīng)用最普遍。離線手動檢測不僅有諸多弊端，而且不能進(jìn)行電子簽名與電子記錄，基本上淘汰。而在線自動檢測因?yàn)橛布耐度氡容^大，主要應(yīng)用在高端凍干機(jī)上。

以上四種方案從無菌生產(chǎn)的角度考慮都有各自的缺點(diǎn)，是存在風(fēng)險(xiǎn)的檢測方案，下面是四種檢測方案的風(fēng)險(xiǎn)評估。

表1 過濾器完整性檢測四種方案風(fēng)險(xiǎn)評估

為了降低過濾器的風(fēng)險(xiǎn)，我國新版GMP規(guī)定宜安裝第二支過濾器。第一支過濾器是主過濾器，如果第一支過濾器檢測合格，第二支過濾器就不需要檢測；第一支過濾器檢測不合格，第二支過濾器如果檢測合格，還是承認(rèn)過濾器的過濾效果，從而對本批藥放行。兩支過濾器在檢測過程中對無菌性的要求不同，主要表現(xiàn)在過濾器上游的無菌性。第一支檢測時(shí)對無菌性的要求比較低，第二支檢測時(shí)對無菌性的要求比較高，因?yàn)榈诙У臋z測會影響到第一支下游的無菌性。

所以，表1所述的方案的風(fēng)險(xiǎn)評估，尤其是在線檢測的風(fēng)險(xiǎn)評估，針對第一支過濾器上游的所有風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)降低，而第二支過濾器上游的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)則升高。

9 完善后的除菌過濾器在線完整性檢測

通過表1可以看出在線自動檢測的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)最低，即使如此還是有很多的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)，為儲溶液罐的消毒，濕潤用溶液的無菌，進(jìn)溶液管道的消毒，注入溶液到儲罐的無菌操作，氣體的無菌，進(jìn)氣管道，檢測儀，下游開口。其中風(fēng)險(xiǎn)比較大的是下游開口，儲罐的消毒，檢測用介質(zhì)的無菌。

我國新版GMP第一章總則第三條：本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。

基于以上原則，有必要通過改進(jìn)系統(tǒng)降低除菌過濾器完整性檢測中的風(fēng)險(xiǎn)。完善后的除菌過濾器在線完整性檢測是在在線自動檢測系統(tǒng)的基礎(chǔ)上做些改進(jìn)，包括硬件上與軟件上的。

10 需要做的改進(jìn)說明

10.1 針對每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)硬件上做以下修改，如表2。

10.2 軟件上的修改

軟件上主要是檢測的流程及報(bào)警保護(hù)上需要做一些改進(jìn)。比如首次檢測失敗，第二次檢測時(shí)采用更大的壓力，更長的時(shí)間濕潤以排除濕潤不當(dāng)造成的檢測失敗。更多的報(bào)警與連鎖，防止流程進(jìn)入死循環(huán)，以確保檢測能順利的進(jìn)行。

表2 硬件改進(jìn)措施

11 結(jié)論

本文回顧了除菌過濾器完整性檢測的四種方案，并且進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評估，不管是哪種方案對無菌生產(chǎn)都有一定的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)我國新版GMP的指導(dǎo)原則，有必要做些改進(jìn)以確保最大限度的降低藥品生產(chǎn)中的污染及交叉污染。

在第十章中，針對風(fēng)險(xiǎn)給出了一些建議。當(dāng)然有些風(fēng)險(xiǎn)只能降低不能消除，比如檢測儀帶來的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)闄z測儀本身的氣體管道不能夠消毒滅菌。如果在檢測儀與過濾器之間增加設(shè)備截留細(xì)菌，首先要從理論上解決這種檢測方案與細(xì)菌截留試驗(yàn)的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)。

即使有些風(fēng)險(xiǎn)不能消除，我們還是要努力采取措施，最大限度的降低風(fēng)險(xiǎn)，使除菌過濾器在線完整性檢測對系統(tǒng)產(chǎn)生污染、交叉污染最大降低。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品認(rèn)證管理中心. 歐盟藥品GMP指南[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.

[3] 過濾器制藥協(xié)會. 技術(shù)報(bào)告No. 26 (2008 修訂版).

[4] 美國FDA. 無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2004).