阿司匹林小結(jié)晶規(guī)格產(chǎn)品的工藝優(yōu)化

楊全文

（山東魯新醫(yī)藥化工設(shè)計有限公司，山東淄博 255000）

1 引言

新華制藥阿司匹林產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模為亞洲最大的阿司匹林原料藥生產(chǎn)企業(yè)，產(chǎn)品主要銷往北美洲和歐洲，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，很受顧客歡迎。但隨著市場需求的多樣化，需要阿司匹林產(chǎn)品規(guī)格種類越來越多，而每種規(guī)格產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝都有其各種關(guān)鍵控制點，如：反應(yīng)物配比、反應(yīng)時間控制、反應(yīng)溫度控制、降溫結(jié)晶速度的控制等，都直接影響著產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。其中，阿司匹林小結(jié)晶規(guī)格產(chǎn)品為企業(yè)的拳頭產(chǎn)品，但阿司匹林小結(jié)晶規(guī)格產(chǎn)品存在著收率不穩(wěn)定，晶型不好的實際問題，因此，優(yōu)化其生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量，對企業(yè)發(fā)展來說是非常必要的。

（注：阿司匹林小結(jié)晶，是相對大結(jié)晶而言，指其結(jié)晶顆粒規(guī)格外形尺寸介于80目～300目左右。其優(yōu)點是顆粒細小均勻，純度更高，便于歐美藥企客戶直接包裝銷售或生產(chǎn)相關(guān)制劑產(chǎn)品。）

2 阿司匹林結(jié)晶理論和方法

2.1 結(jié)晶理論

溶質(zhì)從溶液中析出的過程，可分為晶核生成（成核）和晶體生長兩個階段，兩個階段的推動力都是溶液的過飽和度（溶液中溶質(zhì)的濃度超過其飽和溶解度之值）。晶核的生成有三種形式：即初級均相成核、初級非均相成核及二次成核。在高過飽和度下，溶液自發(fā)地生成晶核的過程，稱為初級均相成核；溶液在外來物（如：大氣中的微塵）的誘導(dǎo)下生成晶核的過程，稱為初級非均相成核；而在含有溶質(zhì)晶體的溶液中的成核過程，稱為二次成核。二次成核也屬于非均相成核過程，它是在晶體之間或晶體與其他固體（器壁、攪拌器等）碰撞時所產(chǎn)生的微小晶粒的誘導(dǎo)下發(fā)生的。

對結(jié)晶操作的要求是制取純凈而又有一定粒度分布的晶體。晶體產(chǎn)品的粒度及其分布，主要取決于晶核生成速率(單位時間內(nèi)單位體積溶液中產(chǎn)生的晶核數(shù))、晶體生長速率（單位時間內(nèi)晶體某線性尺寸的增加量）及晶體在結(jié)晶器中的平均停留時間。溶液的過飽和度，與晶核生成速率和晶體生長速率都有關(guān)系，因而對結(jié)晶產(chǎn)品的粒度及其分布有重要影響。在低過飽和度的溶液中，晶體生長速率與晶核生成速率之比值較大，因而所得晶體較大，晶形也較完整，但結(jié)晶速率很慢。在工業(yè)結(jié)晶器內(nèi)，過飽和度通?？刂圃诮榉€(wěn)區(qū)內(nèi)，此時結(jié)晶器具有較高的生產(chǎn)能力，又可得到一定大小的晶體產(chǎn)品。

晶體在一定條件下所形成的特定晶形，稱為晶習。向溶液添加或自溶液中除去某種物質(zhì)(稱為晶習改變劑)可以改變晶習，使所得晶體具有另一種形狀。這對工業(yè)結(jié)晶有一定的意義。晶習改變劑通常是一些表面活性物質(zhì)以及金屬或非金屬離子。

阿司匹林對晶體產(chǎn)品的粒度及其分布要求非常嚴格，控制好晶核生產(chǎn)速率（單位時間內(nèi)單位體積溶液中產(chǎn)生的晶核數(shù)）、晶體生長速率（單位時間內(nèi)晶體某線性尺寸的增加量）及晶體在結(jié)晶器中的平均停留時間是工藝技術(shù)的關(guān)鍵。

2.2 結(jié)晶方法

按產(chǎn)生過飽和度的手段分以下三種：①冷卻結(jié)晶。將溶液冷卻，使之成為過飽和。此法對于溶解度隨溫度降低而顯著減小的物系尤為適用。②蒸發(fā)結(jié)晶。除去部分溶劑使溶液成為過飽和。此法適用于溫度變化對溶解度影響不大或具有逆溶解度（溶解度隨溫度下降而增大）的物系。③真空結(jié)晶。將溶液在真空下閃急蒸發(fā)，溶液在濃縮和冷卻雙重作用下達到過飽和，此法在工業(yè)結(jié)晶中應(yīng)用最廣。此外，還有鹽析結(jié)晶（向溶液中加入溶解度大的鹽類，以降低被結(jié)晶溶質(zhì)的溶解度，使達到過飽和）等其他方法。

阿司匹林產(chǎn)品屬于溶解度隨溫度降低而顯著減小的物系，因此，生產(chǎn)中采用冷卻結(jié)晶的方法。

3 阿司匹林小結(jié)晶產(chǎn)品的工藝現(xiàn)狀

阿司匹林小結(jié)晶產(chǎn)品是新華制藥廠最近幾年根據(jù)國外市場的需求，依據(jù)原有大結(jié)晶生產(chǎn)實踐中出現(xiàn)的細小結(jié)晶批號，對這些批號進行比較和反復(fù)實驗，并結(jié)合上面介紹的結(jié)晶理論和方法，開發(fā)出的新規(guī)格產(chǎn)品工藝。

首先，小結(jié)晶工藝調(diào)整了大結(jié)晶工藝的原料配比，根據(jù)實驗及結(jié)晶環(huán)境要求，把原先的1:1配比（水楊酸和醋酐的摩爾比）做了調(diào)整，減少原料醋酐的投入量，使一次反應(yīng)中產(chǎn)生的阿司匹林數(shù)量減少，從而減少過飽和態(tài)時晶核的數(shù)量，進而在二次結(jié)晶降溫后，盡量減少晶核生長而促使新晶核生成，這是小結(jié)晶工藝的理論基礎(chǔ)。

再者，調(diào)整二次降溫梯度曲線，根據(jù)結(jié)晶過程中的晶核生長和產(chǎn)生的相互依存性，為促使新晶核的產(chǎn)生，減慢晶核生長速度，將降溫梯度調(diào)整為10℃/h以上，并根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，從出現(xiàn)結(jié)晶開始，調(diào)整降溫梯度曲線（如下圖）。

降溫結(jié)晶梯度圖（℃/h）

最后，調(diào)整離心洗滌時間和洗滌液用量，為了有效控制好母液中阿司匹林產(chǎn)品的損失量及產(chǎn)品粒度分布之間矛盾，減少洗滌液用量而增加了洗滌時間，根據(jù)實驗總結(jié)，確立了合適的洗滌劑用量和洗滌時間。

4 阿司匹林小結(jié)晶產(chǎn)品的工藝優(yōu)化

阿司匹林小結(jié)晶生產(chǎn)工藝過程分為一次投料反應(yīng)和二次投料反應(yīng)，一次投入整批物料的2/3并進行反應(yīng)，反應(yīng)后物料轉(zhuǎn)移到結(jié)晶釜進行降溫結(jié)晶，當溶液達到過飽和態(tài)時，通過溫度顯示和視覺觀察控制每批料的一次成核數(shù)量，并繼續(xù)降溫，保證成核速率低于晶核生產(chǎn)速率，達到一定溫度后保溫，再進行二次投料，投入整批物料的剩余部分并進行反應(yīng)，反應(yīng)后物料轉(zhuǎn)移到一次結(jié)晶釜進行二次降溫結(jié)晶，目的是維持一定的結(jié)晶環(huán)境來養(yǎng)晶，而使晶核生長更均勻，并通過降溫速度生產(chǎn)出各種規(guī)格的小結(jié)晶產(chǎn)品。

根據(jù)以上結(jié)晶理論和方法，并結(jié)合多年來的生產(chǎn)實踐，對阿司匹林小結(jié)晶工藝提出了一些優(yōu)化方法和途徑。

首先，控制好二次成核數(shù)量。根據(jù)二次成核條件及實驗數(shù)據(jù)，通過提高結(jié)晶器的攪拌轉(zhuǎn)數(shù)，加快二次成核速率，并通過設(shè)置合適保溫溫度點和保溫時間，控制好晶核的成長，保證阿司匹林的粒度分布合適，并根據(jù)不同小結(jié)晶規(guī)格進行適當調(diào)整。如，可在70℃以上設(shè)置保溫點并保溫1小時，使產(chǎn)品收率得到了一定程度的提高。

再者，細化二次降溫梯度曲線。由于小結(jié)晶產(chǎn)品規(guī)格的多樣化，盡量減少工藝操作的復(fù)雜性，將降溫速度控制在一個范圍值，并通過取樣分析和觀察，調(diào)整溫度梯度和適時進行保溫。這樣以來，提高了工藝操作的可操作性。

再有，增加母液套用量。為了減少環(huán)境污染和節(jié)約成本，根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，適量增加阿司匹林母液套用量，由原來每批套用1000 L，增加到1200 ～ 1400 L。這樣調(diào)整后大大減少了母液回收崗位母液處理量，從而有效地節(jié)約了成本，并緩解了廢液給環(huán)保帶來的壓力。

最后，調(diào)整過篩篩網(wǎng)分布。為了提高產(chǎn)品收率和獲得更好的粒度分布，根據(jù)實際生產(chǎn)經(jīng)驗和篩網(wǎng)分布實驗，對每種規(guī)格的產(chǎn)品調(diào)整篩網(wǎng)分布，使產(chǎn)品收率得到了進一步提高，平均收率可提高5%，經(jīng)濟效益相當可觀。

5 結(jié)束語

通過以上工藝優(yōu)化的方法和途徑，進而完善了阿司匹林小結(jié)晶工藝操作法，并有效提高了產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。但對阿司匹林產(chǎn)品目前生產(chǎn)來說，生產(chǎn)過程勞動量大，工藝操作精細化高，自動控制水平相對較低等問題還沒有得到有效解決，這些問題也阻礙了阿司匹林產(chǎn)品和企業(yè)的發(fā)展速度。因此，對阿司匹林產(chǎn)品工藝的優(yōu)化和改進還有很多的路要走，期待更多的技術(shù)人員去研究和實踐，使阿司匹林產(chǎn)品工藝技術(shù)更加的先進和成熟。

參考資料：

[1] 《山東新華醫(yī)藥集團新華制藥廠207車間阿司匹林產(chǎn)品工藝規(guī)程》.

[2] 《山東新華醫(yī)藥集團新華制藥廠207車間阿司匹林大結(jié)晶產(chǎn)品SOP》.

[3] 《山東新華醫(yī)藥集團新華制藥廠207車間阿司匹林小結(jié)晶產(chǎn)品SOP》.

[4] J.W.Mullin,Crystallisation,2nd ed.,Butter-worths,London，1972.