98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)文獻(xiàn)分析

鄺俊健

（梧州市中醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西 梧州 543002）

頭孢哌酮(Cefoperazone)為第三代頭孢菌素類抗菌藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，能抑制乙醛脫氫酶的活性，使飲酒者血中乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛不能繼續(xù)氧化而蓄積，產(chǎn)生類似于應(yīng)用戒酒藥物（雙硫侖）后的雙硫侖(Disulfiram)樣反應(yīng)[1]。近年來隨著頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑的廣泛應(yīng)用，由其引發(fā)的雙硫侖樣反應(yīng)報道日益增多。為更深入了解頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣的規(guī)律，更好地指導(dǎo)臨床用藥，對2005-2010年國內(nèi)文獻(xiàn)報道的頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑相關(guān)的肝損害98例個案病例進(jìn)行了資料研究和分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

檢索CNKI（2005-2010年）、維普（2005-2010年）數(shù)據(jù)庫，以“頭孢哌酮鈉”或“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”、“雙硫侖樣反應(yīng)”為主題詞檢索頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)有關(guān)的文獻(xiàn)，剔除綜述性文獻(xiàn)及重復(fù)病例報告等，納入頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)的個案報道，共檢索到文獻(xiàn)74篇，涉及個案病例共98例。將納入統(tǒng)計分析的頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)按患者性別及年齡分布、原患疾病情況、累及系統(tǒng)-器官分布、患者使用含醇制品情況、并用其他藥品的情況、反應(yīng)出現(xiàn)時間以及治療時間、再激發(fā)現(xiàn)象、用藥關(guān)聯(lián)性評價、治療與轉(zhuǎn)歸等分別進(jìn)行統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

98例患者中，男性85例，女性13例，年齡最小7個月，最大92歲。男女比例為9∶1，以男性居多，41～50歲的年齡組為發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的高發(fā)人群（占30.61%），見表1。

表1 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)患者的年齡分布

2.2 原患疾病情況

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)的患者原患疾病分布（表2）。

2.3 累及系統(tǒng)-器官分布

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中主要累及全身反應(yīng)（29.49%），表現(xiàn)為全身乏力、盜汗、發(fā)熱、過敏性休克、寒戰(zhàn)、頭痛頭暈、感覺異樣、面色潮紅、藥物熱、水腫；心血管系統(tǒng)（27.24%），表現(xiàn)為心悸、胸悶、心慌、血壓降低；呼吸系統(tǒng)（14.42%），表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、氣緊；胃腸道系統(tǒng)（12.82%），表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、便秘、腹痛、腸鳴音增加等（表3）。

表2 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)涉及原患疾病分布

2.4 患者使用含醇制品情況

98例病例中，除因同時使用含醇藥物 (氫化可的松、跌打酒)3例、服用藿香正氣液2例、使用乙醇消毒1例，使用含醇食物（酒心糖）1例外，其余均為飲酒引起的雙硫侖樣反應(yīng)。飲酒種類包括白酒、啤酒、紅酒與果酒等。

2.5 并用其他藥品致雙硫侖樣反應(yīng)

98例均為靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)，其中15例懷疑靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑引起雙硫侖樣反應(yīng)的同時并用了其他的藥品，其中3例是與甲硝唑注射液并用，2例與口服藿香正氣水并用，2例與口服頭孢克洛片并用，2例是由于同時外用含醇制劑（跌打酒、75%酒精）所引起的雙硫侖反應(yīng)。并用其他藥品致雙硫侖反應(yīng)所累及系統(tǒng)-器官主要是全身反應(yīng)，其次是心血管系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害等。見表5。

表3 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

表4 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)病例中飲酒量與相關(guān)檢查數(shù)據(jù)

2.6 反應(yīng)出現(xiàn)時間以及治療時間

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中，用藥期間或用藥后出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，1例相隔8小時后即出現(xiàn)雙硫侖反應(yīng)，2例相隔2小時后出現(xiàn)，其余均為1分鐘～1小時內(nèi)出現(xiàn)。98例患者中，對癥治療后，最快20分鐘癥狀達(dá)到緩解，最長1周時間痊愈，大部分在30分鐘～3小時能得到好轉(zhuǎn)。

2.7 再激發(fā)現(xiàn)象

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中有再激發(fā)現(xiàn)象者3例。如1例[2]35歲的患者，因急性化膿性扁桃體炎，給予患者靜脈滴注頭孢哌酮鈉3 g/日，2007年7月28日靜滴完畢無不良反應(yīng)，晚上與朋友就餐，飲啤酒約1瓶后，面部潮紅，四肢指(趾)間及面部發(fā)癢，口干，流淚，視物模糊，即停止飲酒，半小時后，感頭痛、眩暈、心悸、氣促、呼吸困難、惡心、嘔吐、心前區(qū)疼痛，急診入院。查體：體溫36.8℃，脈搏100次/m in，呼吸36次/min，血壓130/80mmHg，精神差，面部潮紅，呼吸急促，雙肺呼吸音粗糙、心音清晰、腹部體征正常，心電圖檢查II導(dǎo)聯(lián)、aVF導(dǎo)聯(lián)ST-T低平?；颊哂?007年8月3日，飲啤酒約400m L后再次出現(xiàn)面部潮紅，視物模糊，眩暈、全身乏力、心悸、暈厥，急診入院，急診心圖檢查：ST-T低平。給予對癥處理后，約2小時后逐漸緩解，次日康復(fù)出院。

表5 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑并用其他藥品致雙硫侖樣反應(yīng)

2.8 用藥關(guān)聯(lián)性評價

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中，除了15例同時并用其他藥品外，其余均肯定為單獨(dú)靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑引起雙硫侖樣反應(yīng)。

2.9 治療與轉(zhuǎn)歸

98例患者多采用地西泮注射液、多巴胺注射液、腎上腺素注射液、地塞米松注射液等加入葡萄糖液中靜滴或靜推，補(bǔ)液及利尿，并根據(jù)病情給予血管活性藥物治療等對癥治療。98例患者經(jīng)過治療后，34例患者痊愈，63例患者好轉(zhuǎn)，1例經(jīng)救治無效死亡[3]。

3 討論

3.1 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)臨床特點(diǎn)分析

對上述98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)病例臨床特點(diǎn)分析可見：①臨床癥狀多為為全身反應(yīng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等損害，表現(xiàn)為乏力、盜汗、面色潮紅、頭痛頭暈、心悸、胸悶、心慌、血壓降低、惡心、嘔吐等；臨床癥狀相關(guān)數(shù)據(jù)檢查多以低血壓、心電圖異常為主要表現(xiàn)。②大部分為靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑后飲酒致雙硫侖樣反應(yīng)，發(fā)生時間多數(shù)在1分鐘～1小時內(nèi)出現(xiàn)，而治療時間大部分在30分鐘～3小時能得到好轉(zhuǎn)。③及時救治大多數(shù)預(yù)后良好，但也存在救治無效死亡的風(fēng)險。④有再激發(fā)現(xiàn)象，在靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑期間因飲酒致雙硫侖樣反應(yīng)后，再次飲酒導(dǎo)致再次發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。⑤雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生以男性居多，多發(fā)生在40～50歲的年齡組。

3.2 雙硫侖反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制與藥物構(gòu)效關(guān)系

雙硫侖是一種戒酒藥物，本身對機(jī)體不產(chǎn)生作用，但由于該藥抑制乙醛脫氫酶，服用該藥后即使少量飲酒，也會產(chǎn)生不適，使嗜酒者產(chǎn)生戒酒的念頭，故作為戒酒藥。一些藥物特別是某些頭孢類抗菌藥物，也可抑制乙醛脫氫酶，而導(dǎo)致雙硫侖相似反應(yīng)，臨床上統(tǒng)稱為雙硫侖反應(yīng)。在正常情況下，乙醇進(jìn)入人體后，在肝臟內(nèi)乙醇脫氫酶的作用下氧化為乙醛，再經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙酸，乙酸進(jìn)入枸櫞酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸己退?。而雙硫侖可抑制乙醛脫氫酶使乙醛不能氧化成乙酸，致使乙醛在體內(nèi)蓄積。頭孢哌酮可引起雙硫侖樣反應(yīng)，主要機(jī)制是其化學(xué)結(jié)構(gòu)存在與雙硫侖分子結(jié)構(gòu)類似的甲硫四氮唑側(cè)鏈，正是這一特性產(chǎn)生雙硫侖樣作用。當(dāng)患者飲酒前輸注含有甲硫四氮唑側(cè)鏈的頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑期間，將抑制肝臟線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶活性，使乙醛代謝受阻，導(dǎo)致體內(nèi)的乙醛蓄積，血中乙醛濃度升高，而出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，嚴(yán)重者可有血壓下降，心率加速及心電圖ST-T段缺血改變[4]。

藥物分子結(jié)構(gòu)中母核7氨基頭孢烷酸(7ACA)環(huán)的3位上存在與雙硫侖分子結(jié)構(gòu)類似的甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)活性基，可引起雙硫侖樣反應(yīng)。如頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、頭孢孟多、拉氧頭孢、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢甲肟、頭孢尼西、頭孢替安、頭孢他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢克肟、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮(痢特靈)、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素、磺脲類降糖藥如氯磺丙脲、格列齊特、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍、華法林、三氟拉嗪、妥拉蘇林、胰島素等。頭孢曲松、頭孢噻肟雖不具有甲硫氫唑側(cè)鏈，但頭孢曲松具有甲硫三嗪側(cè)鏈、頭孢噻肟具有氨基噻唑側(cè)鏈，也可引起此類反應(yīng)。使用上述藥物后飲酒(如白酒、紅酒、黃酒、啤酒)、服用含有乙醇的藥物，如糖漿類(棕色合劑、藿香正氣水、氫化可的松等)或酊劑，食用某些食物(如酒心巧克力、乳酪、動物肝臟、沙丁魚等富含酪胺、苯丙胺酸、色胺酸的食物和含乙醇的飲料)、乙醇外用(如乙醇擦浴、消毒)和作光量子治療等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)[5-6]。

3.3 關(guān)于禁止飲酒的時間

在詳細(xì)說明用藥與飲酒時間關(guān)系的報道中，對于飲酒的時間文獻(xiàn)報道不一，多數(shù)認(rèn)為服藥期間和服藥后5～7日內(nèi)，禁止飲酒。本次調(diào)查，除了1例于用藥前30分鐘、2例于用藥前2小時飲酒發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)外，用藥期間飲酒發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)（69例）約占全部病例的71.42%，停藥后飲酒（23例）約占全部病例的23.46%。停藥后飲酒引發(fā)反應(yīng)，大多停留在3～4日內(nèi)，但有2例分別在停藥后第8日飲酒發(fā)生反應(yīng)。提示應(yīng)注意這種差異，由于藥物在體內(nèi)的消除需要一定的時間，被抑制的乙醛脫氫酶恢復(fù)也需要一定的時間，因此應(yīng)告誡患者在用藥期間及停藥后10日內(nèi)避免飲酒或進(jìn)食含乙醇的飲料、食物、藥物。對于有心血管疾病、肝功能異常（包括脂肪肝）、腎功能不全、年老體弱的患者應(yīng)尤為注意，因為他們出現(xiàn)反應(yīng)的程度往往更嚴(yán)重，持續(xù)時間更久。

4 建議

頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病急，臨床癥狀復(fù)雜，加之醫(yī)生對本病認(rèn)識不足，缺乏抗菌藥與飲酒之間相互作用的知識或因詢問病史不詳細(xì)，對本病很容易誤診。對雙硫侖樣反應(yīng)的診斷，一般不難，應(yīng)用可致雙硫侖樣反應(yīng)的頭孢菌素等藥物的患者，如飲酒后出現(xiàn)上述癥狀和體征，應(yīng)考慮雙硫侖樣反應(yīng)的可能。但要注意與乙醇中毒、感染性疾病、心血管疾病等鑒別。本文患者所用藥物既往均無類似反應(yīng)，均在靜滴頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑期間內(nèi)飲酒(包括白酒、啤酒、含酒精的飲料和糖果)、口服、肌注或靜脈應(yīng)用含乙醇的藥品、用乙醇進(jìn)行皮膚消毒或擦洗降溫后均可產(chǎn)生雙硫侖反應(yīng)，避免應(yīng)用后不再出現(xiàn)該反應(yīng)?；鶎俞t(yī)院已廣泛應(yīng)用頭孢類抗菌藥于臨床，臨床上應(yīng)該警惕。凡引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物，生產(chǎn)廠家應(yīng)在說明書、包裝瓶或盒的顯要位置注明或用顯色標(biāo)志指出。同時，醫(yī)護(hù)人員在給患者使用頭孢類抗菌藥時，除仔細(xì)詢問過敏史外，還要警惕雙硫侖樣反應(yīng)的副作用，叮囑患者使用頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑等抗菌藥治療期間及治療完10日內(nèi)應(yīng)避免飲酒或使用酒精類的藥品，從而有效預(yù)防嚴(yán)重的雙硫侖樣反應(yīng)的副作用，以免造成嚴(yán)重不良后果。

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