妊娠中期唐氏篩查在高齡孕婦產(chǎn)前診斷中必要性探討

宋桂寧,梁梅英,張顏秋,張 ,徐 紅,任梅宏

（北京大學(xué)人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心,北京 100044）

隨著社會的發(fā)展和人們觀念的轉(zhuǎn)變,特別是最近十年以來,高齡孕婦所占的妊娠比例越來越高[1]。以我院2008年至今前來進行介入性產(chǎn)前診斷即行羊膜腔穿刺所統(tǒng)計的1 877人次中,高齡孕婦占899人次,所占比例為47.90%,幾乎接近一半的人數(shù)為高齡孕婦。隨著孕婦年齡的增加,胎兒所患染色體病的概率也隨之增加,特別是所患唐氏綜合征的概率隨之增加[2]。因此,是否對高齡孕婦進行唐氏篩查,還是僅僅根據(jù)孕婦年齡直接對其進行介入性產(chǎn)前診斷是產(chǎn)前診斷工作者所面臨的實際問題。胎兒染色體病的產(chǎn)前診斷仍以胎兒染色體核型分析為主,陸國輝等[3]認為對胎兒細胞的核型分析可以診斷出幾乎100%的染色體數(shù)目異常和大部分明顯的染色體結(jié)構(gòu)異?！，F(xiàn)對唐氏篩查在高齡孕婦產(chǎn)前診斷中的價值探討如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2008年1月在北京大學(xué)人民醫(yī)院做產(chǎn)前診斷孕婦年齡在35-44歲之間的高齡孕婦,孕周為17到25周,孕中期采集母血清檢測甲胎蛋白（AFP）和游離性雌三醇（uE3）以及游離β-HCG三項生化指標,結(jié)合孕母年齡和病史,用唐氏篩查風(fēng)險軟件（Perkin Elmer公司隨即附送LifeCycle3.0軟件）,計算風(fēng)險,唐氏綜合征風(fēng)險≥270為篩查陽性）

1.2 方法 孕周在17-25周的孕婦選擇常規(guī)二維超聲引導(dǎo)下,經(jīng)羊膜腔穿刺術(shù)取羊水20m l,并對羊水細胞進行細胞培養(yǎng),在適當時機收獲細胞,經(jīng)過低滲、固定等染色體制備過程,G顯帶,常規(guī)染色體核型分析。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)前篩查結(jié)果

在899例高齡孕婦中,接受唐氏篩查的人數(shù)為149人次,其中唐氏高風(fēng)險人數(shù)為146人次。

2.2 產(chǎn)前診斷結(jié)果

在899例高齡孕婦中,唐氏高風(fēng)險人群中,唐氏綜合征發(fā)生率為4.11%（6/146）,而未行唐氏篩查,僅以高齡為產(chǎn)前診斷指征的高齡孕婦,唐氏綜合征的發(fā)生率為0.67%（5/750）。兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.276;P＜0.05）。見表1。

表1 兩組高齡孕婦唐氏綜合征綜合征發(fā)生率對照情況

3 討論

唐氏篩查原理是孕婦14-20周,隨孕周的增加,血中AFP（血清甲胎蛋白）水平明顯增高,AFP是一種a糖蛋白,妊娠早期由卵黃囊分泌,中期由胎肝分泌。而β-HCG（游離人絨毛膜促性腺激素β亞單位）明顯下降。而β-HCG最初由受精卵的滋養(yǎng)層細胞分泌,繼而由胎盤組織產(chǎn)生,它是唯一在妊娠中期均有特異性的血清標記物。唐氏綜合征患兒較正常胎兒生長發(fā)育遲緩,故孕婦血清中AFP增加相對較慢,低于同孕周的平均水平,而β-HCG下降也相對較慢,高于同孕周的平均水平。如果胎兒發(fā)育異常（非唐氏征因素）,導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育遲緩,同樣可造成血清AFP相對較低,而β-HCG相對較高,通常,21三體時AFP和uE3（游離性雌三醇）值均降低,而HCG明顯升高,即所謂“兩低一高”,其中以HCG的敏感性最大[4].作為唐氏高風(fēng)險孕婦被篩查出來。此種篩查方法早已于20世紀80年代后期由Wald等[5]報道過即懷唐氏征患兒的孕婦血清AFP水平下降,未結(jié)合雌激素（uE3）水平也下降,而Free-βHCG水平則升高。并且1992年Haddw[6]的研究結(jié)果證實了用AFP,uE3和Free-βHCG結(jié)合孕婦年齡作為產(chǎn)前篩查唐氏征患兒的有效性。據(jù)報道,我國每年至少有 10萬染色體異常嬰兒出生,約占活嬰兒的0.5%[7],而其中唐氏綜合征是一種最常見的染色體病,其發(fā)生率約1/600-800[8]。唐氏綜合征是最常見的一種染色體病。最主要的癥狀是胎兒嚴重智力低下,特異性臉容及一些主要臨床癥狀[9]。將會給家庭 社會帶來沉重的負擔(dān)。因此,唐氏綜合征產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷顯得尤為重要。在對胎兒唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查廣泛開展之前,對于高齡孕婦常規(guī)是在孕中期時進行羊膜腔穿刺,行羊水細胞染色體檢查。隨著高齡孕婦人數(shù)的不斷增加和產(chǎn)前篩查手段的不斷進步,僅僅根據(jù)孕婦年齡對其進行介入性產(chǎn)前診斷的策略受到質(zhì)疑[10-13]。2001年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）建議對35歲以下的孕婦行產(chǎn)前篩查,對35歲以上的高齡孕婦以及篩查陽性的高齡孕婦進行介入性產(chǎn)前診斷[14]。但在2007年ACOG則指出應(yīng)對所有孕婦進行產(chǎn)前篩查,無論孕婦年齡大小[15]?；诖俗兓?高齡孕婦的產(chǎn)前篩查必要性得到肯定。本研究中涉及的899例高齡孕婦中,進行唐氏篩查表現(xiàn)為唐氏高風(fēng)險的人群中,唐氏綜合征發(fā)生率為4.11%（6/146）,而未行唐氏篩查,僅以高齡作為產(chǎn)前診斷指征的高齡孕婦,唐氏綜合征發(fā)生率為0.67%（5/750）,唐氏高危組孕婦中胎兒唐氏綜合征發(fā)生率是未行唐氏篩查高齡組孕婦中胎兒唐氏綜合征發(fā)生率的6.13倍,說明經(jīng)過唐氏篩查的高齡孕婦,其唐氏綜合征發(fā)生率明顯高于未篩查的高齡孕婦,此結(jié)論支持率ACOG于2007年修改的應(yīng)對所有孕婦進行產(chǎn)前篩查,不論年齡大小的觀點。而國內(nèi)有的學(xué)者如周玉春等[16]研究則表明,35歲以上孕婦可以作為一個獨立的產(chǎn)前診斷指征,沒有必要先進行孕婦血清篩查再根據(jù)篩查結(jié)果決定是否行產(chǎn)前診斷。

對高齡孕婦進行孕中期血清學(xué)指標篩查能夠提高對胎兒唐氏綜合征的檢出率,有效降低介入性產(chǎn)前診斷[2]。另外,本研究成果還提示,采用孕中期血清型三聯(lián)指標篩查的方案優(yōu)于將年齡作為單一指標的篩查方案,而僅僅以年齡作為篩查指標,顯然其篩查效率是低下的。

在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)假陰性病例。其原因可能與樣品數(shù)量較小有關(guān)。對于唐氏綜合征血清學(xué)篩查而言,出現(xiàn)假陰性的結(jié)果不可避免地會發(fā)生。關(guān)鍵要加強對篩查各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制,盡量避免假陰性的發(fā)生。特別是孕周是否屬實尤為重要。因孕中期血清中的AFP隨孕周增長而增加,而β-hCG隨孕周增加而下降,孕周的核實直接關(guān)系到孕中期唐氏綜合征的篩查值。

另外,本研究顯示,在高齡孕婦唐氏篩查中出現(xiàn)的6例染色體異常均為唐氏綜合征患兒,說明高齡孕婦中唐氏篩查的針對性還是較強的。但隨著病例的增加,高齡孕婦中唐氏篩查出現(xiàn)的非唐氏綜合征因素應(yīng)該來說是會出現(xiàn)的,已有報道顯示血清篩查可查出除唐氏綜合征以外的其他染色體異常[17]。而在未做唐氏篩查的750人中,非唐氏綜合征檢出7例,說明在高齡孕婦中只以年齡作為單一產(chǎn)前診斷篩查指征還可檢出非唐氏綜合征患兒。

綜上所述,對于目前高齡孕婦不斷增長的趨勢,先對高齡孕婦進行無創(chuàng)性產(chǎn)前篩查,特別是唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查,據(jù)篩查結(jié)果再行有創(chuàng)性的產(chǎn)前診斷,如羊膜腔穿刺,對于降低有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷合并征發(fā)生率和檢出高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)生是十分必要的。

[1]Herffner LJ.Advanced maternal age-bow old is too old[J]?N Engl J Med,2004,351:1927.

[2]戚慶煒,蔣宇林,劉俊濤,等.對高齡孕婦于孕中期行血清學(xué)二聯(lián)指標篩查胎兒唐氏綜合征的多中心前瞻性研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2008,43（10）:737.

[3]陸國輝,陳天健,黃尚志,等。產(chǎn)前診斷及其國內(nèi)應(yīng)用的分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2003,11（1）:1.

[4]陸國輝主編.產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷[M].第1版.廣州:廣東科技出版社,2002.164.

[5]Wald NJ,et al.Serum screening for Down′s syndrome between 8 and 14 weeksof pregnancy[J].Br.JObstetGynecol,1996,103:407.

[6]Haddw JE,Palomaki GE,Knight GT et al.Prenatal screening for Down′s Syndromewith use ofmaternal serum markers[J].N Engl JMed,1992,327（9）:588.

[7]候紅英,李小毛,騰奔騎,等.妊娠中晚期羊水細胞核型分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2006,14（8）:42.

[8]李 璞.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)[M].第2版.重慶:重慶大學(xué)出版社,2006.171.

[9]劉權(quán)章主編,臨床遺傳學(xué)彩色圖譜,第2版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2006.205.

[10]DommerguesM,Audibert F,Benaltar C,et al.Is routine amniocentesis for advanced maternal age still indicated[J]?Fetal Diagn Ther,2001,16:372.

[11]Benn PA,Egan JFX,Fang M et al.Changes in the utilization of prenatal diagnosis[J].ObstetGynecol,2004,103:1255.

[12]Johnson JP,Streets K,Fitzgerald J,et al.Influenceof triplemarker screen risk versusa priori risk in decision for amniocentesis in women of advancedmaternal age[J].Prenat Diagn,1998,18:979.

[13]HodgesRJ,WallaceEM.Testing for Down'ssyndrome in the olderwomen a risky business[J]?Aust N Z JObstetGyneol,2006,46:370.

[14]ACOGePractice Bulletin Clinicalmanagementguidelines for obstetriciangynecolostists.Prenatal diagnosisof fetal chromosomalabnormalities[J].ObstertGynecol,2001,97:1.

[15]ACOG Practics Bulletin Screening for fetal chromosomal abnormalities[J].Obstet Gynecol,2007,109:217.

[16]周玉春,王 華,黃定梅,等.1 034例羊水細胞染色體核型分析[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2006,9（6）:421.

[17]商 敏.唐氏綜合征血清篩查[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2003,6（3）:190.