大劑量阿糖胞苷治療兒童急性髓性白血病的發(fā)展現(xiàn)狀

胡靜雯，于雅蓮，黃家珍

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110004

白血病是兒童最常見(jiàn)的惡性血液腫瘤，我國(guó)15歲以下小兒每年患白血病的發(fā)病數(shù)估計(jì)有15 000例，90%為急性白血病，其中急性髓性白血?。ˋML）占兒童白血病的30%[1]。隨著近30年醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，通過(guò)長(zhǎng)期序貫聯(lián)合化療，大多數(shù)患兒可以獲得完全緩解（CR），其中AML的長(zhǎng)期無(wú)病生存率可以40%以上[2]。大劑量阿糖胞苷（HD-Ara-C）是目前治療AML有效手段之一。現(xiàn)將HD-Ara-C治療兒童急性髓性白血病的發(fā)展現(xiàn)狀作一綜述。

1 AML診斷標(biāo)準(zhǔn)

AML確診主要依靠骨髓涂片檢查和細(xì)胞組織化學(xué)[2]。多數(shù)患兒骨髓有核細(xì)胞增生活躍，明顯活躍或極度活躍，原始和幼稚細(xì)胞＞30%，一般多在50%以上，極個(gè)別可能增生低下或不見(jiàn)幼稚細(xì)胞，再結(jié)合臨床表現(xiàn)和病史進(jìn)行綜合分析。血象、骨髓象、細(xì)胞免疫學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查有助于進(jìn)一步確診AML及AML分型。

2 AML治療手段

目前治療AML以化療和干細(xì)胞移植為主。AML的化療方案的選擇要依據(jù)患兒年齡、全身狀況、既往病史和既往藥物治療史而定。目前各家公認(rèn)的兒童AML誘導(dǎo)緩解化療方案為 IA、DAE、MA、TA、HA、VM26+Ara-C、HD-Ara-C 等[3]。緩解后治療目前主要采用HD-Ara-C單用或聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)，m-AMSA，VP-16D等化療方案。對(duì)于AML的干細(xì)胞移植治療，多數(shù)人主張CR后進(jìn)行骨髓移植，其中異基因骨髓移植效果最好，但HLA配型限制，難以尋找合適的供髓者。而自體骨髓移植用于沒(méi)有合適HLA的患兒，但自體骨髓移植復(fù)發(fā)率較高。

3 HD-Ara-C在AML治療中的作用

阿糖胞苷（Ara-C）是嘧啶抗代謝藥，是治療兒童急性白血病使用的藥物之一。目前對(duì)于Ara-C作用機(jī)制的研究表明，Ara-C的抗細(xì)胞代謝作用在于其活性代謝產(chǎn)物Ara-CTP（三磷酸阿糖胞苷）能夠抑制脫氧核糖核酸聚合酶的活性，為S期特異性藥物。

HD-Ara-C與常規(guī)劑量Ara-C相比，主要通過(guò)提升藥物血濃度，提高兒童難治型惡性血液腫瘤的遠(yuǎn)期療效。常規(guī)劑量的Ara-C靜脈應(yīng)用時(shí)，所達(dá)血漿峰濃度為0.5～1.0 μmol/L，而HD-Ara-C血漿濃度可高達(dá)20～200 μmol/L。當(dāng)Ara-C血漿濃度＜5～10 μmol/L時(shí)，通過(guò)跨膜核苷載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)＞5～10 μmol/L時(shí)還可通過(guò)單純彌散機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。殘留白血病細(xì)胞對(duì)常規(guī)劑量的Ara-C耐藥是因其存在跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使Ara-C進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少和增加使Ara-C轉(zhuǎn)化為阿糖尿苷的胞嘧啶/脫氧胞嘧啶脫氨酶活性，致使其在血液中分解加速，影響其細(xì)胞毒作用。HD-Ara-C通過(guò)產(chǎn)生滲透濃度增加白血病細(xì)胞的攝入，并激活胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶使細(xì)胞內(nèi)的磷酸化濃度增加，達(dá)到克服耐藥的目的[4-5]。國(guó)外的臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明Ara-C進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟脫氨酶的作用下失活，在使用HD-Ara-C后，肝臟脫氨酶活性達(dá)到飽和狀態(tài)，這就使Ara-C失活減少，從而使Ara-C達(dá)到有效藥物濃度[6]。Morra等[7]報(bào)道HD-Ara-C也可通過(guò)血腦屏障，使腦脊液中Ara-C的濃度明顯提高，且腦脊液中的脫氨酶活性低，可以是長(zhǎng)時(shí)間維持Ara-C的濃度穩(wěn)定，起到防治CNSL的作用。

4 HD-Ara-C在治療過(guò)程中的使用

AML的化療過(guò)程分為初始誘導(dǎo)治療和緩解后治療。其中，初始誘導(dǎo)治療又分為誘導(dǎo)化療和鞏固治療兩個(gè)階段。目前臨床使用Ara-C治療AML，在誘導(dǎo)化療階段，仍采用紅比霉素（Daunorabicin）[2]與常規(guī)劑量Ara-C聯(lián)合應(yīng)用，然后在鞏固階段采用HD-Ara-C化療方案。

鞏固治療全部結(jié)束后，獲得緩解的患兒，頭2年內(nèi)建議每月檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，其后的5年內(nèi)建議每3個(gè)月檢查1次。一般不推薦定期行骨髓檢查，若發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常時(shí)可再行骨髓檢查[8]。

5 HD-Ara-C在AML治療中的問(wèn)題

患兒因存在不良核型以及骨髓增生異常的較多，多藥耐藥的發(fā)生率也相對(duì)較高，所以增大Ara-C用量可以解決耐藥問(wèn)題。但是當(dāng)HD-Ara-C在體內(nèi)達(dá)到有效治療時(shí)，其細(xì)胞毒性和髓外毒性也相應(yīng)增加，例如骨髓抑制，并發(fā)感染，神經(jīng)系統(tǒng)毒性，消化道反應(yīng)，藥物熱，皮疹，腎毒性，角膜炎和阿糖胞苷綜合征[5，9-10]等各種毒副作用隨之出現(xiàn)，并嚴(yán)重影響AML的預(yù)后療效和長(zhǎng)期無(wú)病生存率。

6 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HD-Ara-C在AML治療問(wèn)題的解決方法

Ara-C在化療過(guò)程中，常規(guī)使用劑量是100～300 mg/m2。HD-Ara-C在AML治療中的使用劑量及相應(yīng)使用療程是解決問(wèn)題的關(guān)鍵，王耀平等[11]和祝輝等[6]報(bào)道每次1 g/m2，1次/12 h的大劑量Ara-C可達(dá)到有效濃度，且能降低藥物的毒副作用。國(guó)外曾有報(bào)道，其大最耐受劑量是3 g/m2，1次/12 h[12]，而衛(wèi)鳳桂等[12]報(bào)道應(yīng)用的Ara-C總劑量達(dá)108 g/m2，是目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的最大劑量。也有研究表明，由于初治時(shí)原發(fā)耐藥的白血病細(xì)胞少，故HD-Ara-C誘導(dǎo)緩解治療效果并不優(yōu)于常規(guī)劑量Ara-C，但在完全緩解后的長(zhǎng)期治療過(guò)程中，體內(nèi)產(chǎn)生獲得性耐藥的白血病細(xì)胞亞群，因而HD-Ara-C在全緩解后的強(qiáng)化治療過(guò)程中使用更加合理[13]。

7 展望

在臨床上治療AML廣泛使用以DAE作為誘導(dǎo)方案，以大劑量Ara-C鞏固治療為主。使用HD-Ara-C治療AML的最佳劑量并降低藥物毒副作用是目前研究的重點(diǎn)。如何科學(xué)合理地利用分子生物學(xué)等檢測(cè)手段監(jiān)測(cè)AML個(gè)體化治療時(shí)HD-Ara-C藥物血濃度，也是解決藥物所引起不良反應(yīng)的主要方法之一。近年來(lái)有關(guān)研究猜想Ara-C的相關(guān)代謝酶DCK和CDA的活性表達(dá)，可以作為調(diào)整HD-Ara-C藥物血濃度有效參考指標(biāo)[14]。針對(duì)個(gè)體差異，來(lái)制訂合適的臨床Ara-C用藥劑量，發(fā)揮最好療效，減少或避免藥物的毒副作用。同時(shí)，人們也應(yīng)注重患兒的生存質(zhì)量及心理健康。總之，在治療兒童AML過(guò)程中，如何在合適的化療階段使用HD-Ara-C的最佳劑量是我們亟待解決的課題。

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