合理應(yīng)用抗炎保肝藥物，提高慢性乙肝治療效果

劉春文，楊沛華，周觀林

江西省贛州市第五人民醫(yī)院肝病科，江西贛州 341000

慢性乙型肝炎是我國常見傳染病，抗炎保肝治療是重要的輔助治療方法，本文筆者從慢性乙型肝炎發(fā)病機制、治療關(guān)鍵、抗炎保肝的必要性及指征、常用抗炎保肝藥物及作用機制等方面進行綜述，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 慢性乙型肝炎的發(fā)病機制

乙型肝炎病毒侵入人體后，未被單核-吞噬細胞系統(tǒng)清除的病毒到達肝臟，病毒包膜與肝細胞膜融合，導(dǎo)致病毒侵入。乙型肝炎病毒進入肝細胞后即開始其復(fù)制過程，HBVDNA進入細胞核形成cccDNA，以cccDNA為模板合成前基因組mRNA，前基因組mRNA進入胞漿作為模板合成負鏈DNA，再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA，兩者形成完整的HBVDNA。乙型肝炎病毒復(fù)制過程非常特殊：細胞核內(nèi)有穩(wěn)定的cccDNA池存在；并有一個反轉(zhuǎn)錄步驟，即從HBVm-RNA反轉(zhuǎn)錄成HBVDNA。乙型肝炎發(fā)病機制極為復(fù)雜，迄今尚未完全明了。肝細胞病變主要取決于機體的免疫應(yīng)答，尤其是細胞免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答既可清除病毒，同時亦導(dǎo)致肝細胞損傷，甚至誘導(dǎo)病毒變異。機體免疫反應(yīng)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異。過去認為當機體處于免疫耐受狀態(tài)，如圍生期獲得HBV感染，由于小兒的免疫系統(tǒng)尚未成熟，不發(fā)生免疫應(yīng)答，多為無癥狀攜帶者，但目前認為實際上系能透過胎盤的病毒蛋白（HBeAg）所誘導(dǎo)的Th細胞及CTL無應(yīng)答所致；當機體免疫功能正常時，多表現(xiàn)為急性肝炎經(jīng)過，成年人感染HBV者多屬于這種情況，大部分患者可徹底清除HBV而痊愈；當機體免疫反應(yīng)不足，或反應(yīng)不當（包括不完全免疫耐受、自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生、HBV基因突變逃避免疫清除等情況），可導(dǎo)致慢性肝炎；當機體處于變態(tài)反應(yīng)，大量抗原-抗體復(fù)合物產(chǎn)生并激活補體系統(tǒng)，以及在腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6、趨化因子、細胞間黏附分子、內(nèi)毒素等參與下，導(dǎo)致大片肝細胞壞死，發(fā)生重型肝炎。

HBV感染后的免疫應(yīng)答是控制HBV感染的主要因素，不同的免疫應(yīng)答導(dǎo)致不同的預(yù)后，而不同免疫應(yīng)答可能是免疫遺傳學(xué)差異所造成的。之所以部分人群接種乙型肝炎疫苗后無應(yīng)答，部分成人感染HBV后轉(zhuǎn)為慢性肝炎，可能與其基因中缺乏對HBV的特異性免疫應(yīng)答 （包括免疫識別與免疫應(yīng)答）有關(guān)。

乙型肝炎基本病理變化包括肝細胞變性、壞死及凋亡，炎細胞浸潤，肝細胞再生，Kupffer細胞、小膽管及纖維組織增生，慢性肝炎基本病變?yōu)樾∪~內(nèi)除有不同程度肝細胞變性和壞死外，門管區(qū)及門管區(qū)周圍炎癥明顯，常伴有不同程度的纖維化，主要病變?yōu)檠装Y壞死及纖維化[1]。

慢性乙型肝炎患者肝細胞核內(nèi)穩(wěn)定的cccDNA池存在決定了病毒感染的長期性；而缺乏校正功能的反轉(zhuǎn)錄步驟，即從HBVmRNA反轉(zhuǎn)錄成HBVDNA決定了病毒變異的普遍性。

2 慢性乙型肝炎治療抗病毒是關(guān)鍵

2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》明確指出：慢性乙型肝炎治療總體目標是最大限度地長期抑制乙肝病毒，減輕肝細胞炎癥及肝纖維化、延緩和減少肝臟的失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療[2]。

以上表述進一步明確了抗病毒在慢性乙型肝炎治療中的中心地位。隨著普通干擾素、聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，慢性乙型肝炎治療效果明顯提高，慢性乙型肝炎患者的預(yù)后改善，可以預(yù)見更多、更強的抗病毒藥將應(yīng)用于臨床，將改變慢性乙型肝炎治療格局，為慢性乙型肝炎患者帶來福音。

肝臟的炎癥、壞死及其所致的肝纖維化是慢性乙型肝炎疾病進展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，抗病毒是慢性乙型肝炎治療的根本方法，但是慢性乙型肝炎的發(fā)病是病毒與宿主相互作用的過程，包括宿主的抗病毒免疫反應(yīng)、細胞因子釋放、細胞凋亡、脂質(zhì)過氧化等多種機制，針對肝臟炎癥發(fā)生的各個環(huán)節(jié)，恰當應(yīng)用抗炎保肝藥物是治療慢性乙型肝炎重要的對癥治療的輔助方法。

3 慢性乙型肝炎治療抗炎保肝很必要

近年來慢性乙型肝炎治療，在重視抗病毒同時，對抗炎保肝治療有所忽視[3]，表現(xiàn)在：需要抗炎保肝輔助治療時，不用或少用；或者選擇抗炎保肝藥物品種、劑量及療程沒有針對性，導(dǎo)致療效的降低。臨床需要應(yīng)用抗炎保肝藥物的原因很多，歸納為：①病毒復(fù)制只是慢性乙型肝炎病理生理過程中的重要啟動因子，炎癥已經(jīng)長期、反復(fù)啟動后，形成了后續(xù)效應(yīng)（瀑布效應(yīng)），肝臟的炎癥和壞死持續(xù)發(fā)展，與病毒復(fù)制已無直接關(guān)系；②核苷類藥物抗病毒主要控制病毒復(fù)制，干擾素主要通過免疫調(diào)節(jié)抗病毒，對已經(jīng)形成的炎癥無直接作用，特別是應(yīng)用干擾素，初期還會加重肝臟的炎癥；③慢性乙型肝炎患者由于免疫缺陷，缺乏強有力的免疫應(yīng)答，決定了抗病毒治療的長期性，即使堅持抗病毒治療，干擾素有效率低，核苷類藥誘發(fā)耐藥，都可能導(dǎo)致抗病毒治療效益的喪失，而抗炎保肝藥物作為對癥治療可持續(xù)應(yīng)用，對抗病毒治療失敗者有特殊意義；④目前抗病毒治療有明確的適應(yīng)證及禁忌證，以及受經(jīng)濟條件等原因限制，接受規(guī)范抗病毒治療的患者有限，未接受抗病毒治療患者只能通過抗炎保肝、抗纖維化等修復(fù)肝細胞損傷，阻止疾病進展；⑤肝纖維化掃描提示在炎癥時肝纖維化程度明顯提高，且常持續(xù)一定時間，說明控制炎癥是阻止肝纖維化的重要措施；⑥常見病毒抑制后，轉(zhuǎn)氨酶仍增高（需排除病毒耐藥），說明病毒復(fù)制不是肝臟炎癥壞死唯一因素，需抗炎護肝對癥治療；⑦合并代謝綜合征、脂肪肝、肝硬化等，抗病毒治療效果減弱，更需綜合處理；⑧肝炎重癥化時，病毒誘發(fā)的強烈的免疫反應(yīng)是基本病理生理，抗病毒治療不能阻止病程進展、提高近期生存率，抗炎保肝是主要的措施。上述理由說明，在慢性乙型肝炎治療中，病因治療不能代替對癥治療，抗炎保肝藥物有重要價值。

4 抗炎保肝應(yīng)用指征

臨床慢性乙型肝炎治療應(yīng)用抗炎保肝藥物尚沒有專家共識，對適應(yīng)證沒有明確規(guī)定，經(jīng)驗認為下列情況為應(yīng)用指征：①沒有經(jīng)濟條件或不愿接受抗病毒治療的患者，根據(jù)病情和患者意愿適當選用抗炎保肝藥物治療，定期行肝功能、病毒定量、免疫學(xué)標志、甲胎蛋白及影像學(xué)檢查，有條件者，爭取行肝穿活組織檢查；②不能耐受干擾素的不良反應(yīng)或歸屬于干擾素治療絕對禁忌證者（妊娠、嚴重抑郁癥、未控制癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未控制的自身免疫性疾病、失代償肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞＜0.5×109/L、血小板計數(shù)＜30×109/L），轉(zhuǎn)氨酶異常者；③暫不適宜用核苷類藥物的慢性乙型肝炎患者（兒童及妊娠婦女），轉(zhuǎn)氨酶異常者；④抗病毒治療開始時，轉(zhuǎn)氨酶明顯升高（>10倍正常值上限或總膽紅素升高）或肝組織學(xué)明顯炎癥、壞死者，可適當選用抗炎保肝藥物，盡快控制肝細胞炎癥壞死；⑤由于目前抗病毒藥物不能徹底清除病毒，部分患者病毒抑制后，肝臟病變?nèi)杂羞M展，需要通過保肝抗炎藥物支持；⑥在應(yīng)用干擾素或核苷類抗病毒治療過程中，肝功能持續(xù)波動或反彈者，需輔助保肝抗炎藥，盡可能使抗病毒治療安全、正規(guī)、足量、足療程完成；⑦抗病毒治療中，乙肝病毒原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥，抗病毒效益喪失者，需應(yīng)用抗炎保肝藥物阻止病情進展。

5 抗炎保肝藥物的作用機制

所謂“抗炎保肝治療”概念并不明確，一般認為，能針對肝細胞炎癥壞死某些環(huán)節(jié)起作用，能維護肝細胞功能的穩(wěn)定，減少肝臟組織的炎癥程度的藥物都為抗炎保肝藥物，臨床常用的抗炎保肝藥物品種繁多，但每種藥物的作用機制各有側(cè)重。早在上世紀40年代，日本弘好文、森喜一氏等人發(fā)表用含有甘草酸制劑治療猩紅熱引起的肝功能損害得以改善的報道后，引起臨床對甘草酸保肝作用的重視。1958年山本氏首先用復(fù)方甘草甜素治療慢性肝炎，1977年鈴木宏采用多中心、雙盲法對復(fù)方甘草甜素治療慢性肝炎進行療效觀察。1986年日野邦彥、宮川潔等人經(jīng)肝組織活檢病理證實復(fù)方甘草甜素改善慢性肝炎的效果。之后甘草酸類制劑廣泛應(yīng)用于臨床，初步發(fā)現(xiàn)甘草酸制劑可與類固醇激素的靶細胞受體結(jié)合，具有類固醇樣作用，表現(xiàn)為抗炎、保護溶酶體膜結(jié)構(gòu)、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)及抑制鈣離子內(nèi)流作用，副作用也與類固醇樣作用有關(guān)[4]。氧自由基的損傷作用是慢性肝炎發(fā)病機制之一。庫普弗細胞（kupffer cell）和中性粒細胞是肝內(nèi)、外產(chǎn)生氧自由基的主要細胞。這兩種炎癥細胞都產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)和細胞毒介質(zhì)，參與肝臟病理損傷的復(fù)雜連鎖過程，引起細胞成分特別是線粒體、溶酶體、蛋白質(zhì)和核酸的損害，甚至導(dǎo)致肝細胞凋亡、壞死和炎癥反應(yīng)，正常情況下體內(nèi)有豐富的細胞保護機制，慢性肝炎時，肝臟氧自由基產(chǎn)生增多、清除減少，針對氧自由基肝損傷的保肝藥物有還原型谷胱甘肽[5]、硫普羅寧等。慢性肝炎使肝細胞實質(zhì)改變，表現(xiàn)為肝細胞變性、壞死、凋亡及不同程度炎癥浸潤，浸潤的炎性細胞主要為淋巴細胞、單核細胞、漿細胞和組織細胞，這些細胞可浸潤于肝小葉壞死區(qū)或肝細胞索之間，更多見于匯管區(qū)，而雙環(huán)醇對四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、撲熱息痛引起的急性肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶升高有降低作用，可改善肝臟組織病理形態(tài)損害，保護肝細胞核、減少肝細胞凋亡[6]。各種原因引起的慢性肝病均會對肝臟產(chǎn)生不同程度的損害，但最終的病理變化都可表現(xiàn)為肝細胞膜和細胞器膜受損，膜磷脂的喪失，肝細胞生物膜受損，必然導(dǎo)致肝細胞的壞死及功能的減弱，所以保護肝細胞膜類的藥物可以修復(fù)肝臟功能，代表藥物有多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸。肝臟是人體最大和最復(fù)雜的生化器官，也是人體內(nèi)物質(zhì)代謝、清除毒物的最大反應(yīng)器，肝臟在維持人體代謝的內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)揮重要的中樞性作用，慢性肝病時，機體可表現(xiàn)出各種代謝紊亂，盡管原發(fā)病因不同，肝臟的功能損害相似，因此促進肝臟代謝解毒類藥物可調(diào)節(jié)和改善肝臟功能，代表藥物有腺苷蛋氨酸（思美泰）[7]、門冬氨酸鉀鎂。

藥理實驗證明，抗炎保肝藥物可通過抗氧化作用穩(wěn)定細胞膜，或通過控制炎癥因子和免疫因子而發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，還可以對線粒體、細胞核等細胞器起作用，促進特定蛋白質(zhì)的合成，從而抵抗肝細胞的凋亡，臨床觀察也證實抗炎保肝藥物具有確切的減輕肝細胞炎癥，降低血清轉(zhuǎn)氨酶和消退黃疸作用。

6 抗炎保肝藥物種類

按照藥物的作用機制分為：①抗炎類保肝藥，如甘草酸制劑；②修復(fù)肝細胞膜性結(jié)構(gòu)、抑制凋亡類藥物，如多烯磷脂酰膽堿；③解毒保肝藥物，如還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等；④抗炎及抗纖維化類藥物如雙環(huán)醇、水飛薊素制劑；⑤利膽保肝藥物，如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。具體藥物有：①甘草酸制劑，有類皮質(zhì)激素作用，抗炎、抗過敏，該類藥品可阻止四氯化碳等毒物所致的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，明顯減輕D-半乳糖胺對肝臟的損害，改善肝功能，通過控制炎癥因子和免疫因子發(fā)揮抗炎作用，并且有刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)，誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生并增強自然殺傷細胞活性，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[8]。主要包括復(fù)方甘草甜素（美能）、異甘草酸鎂（天晴甘美）等藥物，推薦4周1個療程，可酌情調(diào)整用法、劑量、療程，不良反應(yīng)有變態(tài)反應(yīng)、假性醛固酮增多癥以及消化系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等不良反應(yīng)，其中假性醛固酮增多癥如低鉀、水鈉潴留、浮腫值得重視；②水飛薊素，有明顯保護及穩(wěn)定肝細胞膜作用，對四氯化碳引起的肝損害具有保護作用，并能增強細胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性，刺激細胞內(nèi)的核糖體核糖核酸，增加蛋白質(zhì)的合成；③多烯磷脂酰膽堿，可進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞膜組織再生，并且將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式，還有減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，抑制肝細胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細胞活化，防治肝纖維化等功能，從多個方面保護肝細胞免受損害；④雙環(huán)醇，可保護肝細胞，減輕炎癥損傷，藥理研究顯示雙環(huán)醇通過抗氧化作用抑制自由基與膜分子的共價結(jié)合，從而維持肝細胞膜的穩(wěn)定性，對線粒體損傷及細胞粒具有保護作用，并促進蛋白質(zhì)合成，抵抗肝細胞凋亡，減輕肝細胞炎癥壞死[9]；⑤還原型谷胱甘肽，參與體內(nèi)三羥酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細胞的代謝過程，減輕肝組織損傷[10]；⑥腺苷蛋氨酸，是存在于人體所有組織和體液中的生理活性分子，能調(diào)節(jié)肝細胞膜的流動性，促進解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。有助于恢復(fù)肝細胞功能，促進肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達到退黃、降酶作用；⑦硫普羅寧，可使肝細胞線粒體中的ATP酶活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)，改善肝細胞功能，并能清除自由基，抗氧化。對抗四氯化碳、毒蕈及對乙酰氨基酚對肝臟損害，加快乙醇、乙醛的降解，具有解毒及促進肝細胞再生作用；⑧熊去氧膽酸，增加膽汁酸分泌，拮抗疏水性膽酸的細胞毒性作用，具有利膽和免疫調(diào)節(jié)作用。廣泛應(yīng)用的中醫(yī)藥制劑為中國肝病臨床治療特色，在群眾中有一定影響，但其療效、作用機制、副作用需進一步觀察和研究。

7 抗炎保肝應(yīng)用原則

目前對抗炎保肝藥物作用缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，在臨床實踐中未形成規(guī)范性共識，導(dǎo)致對抗炎保肝藥物忽視與濫用共存、不合理使用常見。筆者總結(jié)慢性乙型肝炎治療合理應(yīng)用抗炎保肝藥物原則：①免疫耐受期不宜用抗炎保肝藥，免疫耐受期肝細胞無明顯炎癥及肝纖維化，抗炎保肝缺乏指征，并且抑制轉(zhuǎn)氨酶增高，可能造成免疫清除期患者漏診，耽誤抗病毒治療機會，臨床判斷困難時，建議做肝活檢以明確診斷；②抗病毒治療初期，肝功能輕度異常，可不用抗炎保肝藥，因為抗病毒藥物抑制乙肝病毒復(fù)制后，肝功能可恢復(fù)正常；③抗病毒治療的禁忌證患者，主要應(yīng)用保肝藥治療；④乙型肝炎急性期或慢性乙型肝炎首次轉(zhuǎn)氨酶升高，不急于用抗病毒藥物，可予休息，抗炎保肝，等待免疫清除，超過3個月或6個月，肝功能仍不穩(wěn)定者再考慮抗病毒；⑤抗病毒治療開始，轉(zhuǎn)氨酶升高＞10倍正常上限，伴總膽紅素升高；或抗病毒治療起效后，病毒無反彈而肝功能出現(xiàn)異常，可配合抗炎保肝治療；⑥乙型肝炎肝硬化患者，常常需要抗病毒配合抗炎保肝抗纖維化治療，靜止、代償期肝硬化可不配合抗炎保肝藥物；活動性或失代償期肝硬化，應(yīng)配合使用；密切監(jiān)測肝功能、血常規(guī)、腹部彩超、肝臟彈性測定，病情進展者酌情處理；⑦重型肝炎肝衰竭患者主要依靠抗炎保肝支持等綜合治療，抗病毒不提高近期生存率；⑧熟悉各類抗炎保肝藥物的性能、作用機制及副作用，根據(jù)具體病情合理規(guī)范用藥。甘草酸制劑抑制免疫和抗炎因子，機體炎癥免疫反應(yīng)較重時優(yōu)先考慮，對老年人、有腹水者、血壓血糖異常者慎用；還原型谷胱甘肽可作為基礎(chǔ)藥應(yīng)用；水飛薊素護肝解毒，增加蛋白質(zhì)合成；多烯磷脂酰膽堿可增加肝細胞膜和線粒體膜的完整性，對合并脂肪肝者效果較好；雙環(huán)醇穩(wěn)定降低谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶，并增加抗病毒藥效果[11]；硫普羅寧解毒護肝，加快乙醇及乙醛降解，應(yīng)用于合并有酒精性肝損害者；腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸利膽退黃，用于合并黃疸的慢性乙型肝炎及肝硬化患者；⑨不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，因為藥物之間相互作用復(fù)雜，可引起不良反應(yīng)，容易加重肝臟負擔；⑩用藥期間定期觀察患者的癥狀、體征和肝功能變化，必要時重復(fù)做肝穿活檢以評估效果，必要時調(diào)整方案，肝功能恢復(fù)或肝組織病理好轉(zhuǎn)后，不可驟然停藥，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量，避免病情反復(fù)。

抗炎保肝藥物的概念、種類，每種藥物的功效、作用機制，藥物的選擇、劑量、療程，不同藥物的聯(lián)合使用，都有很多不清楚的問題，目前臨床都是經(jīng)驗性應(yīng)用，沒有高級別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，需要做大量嚴謹、艱苦的工作。

長期的臨床實踐證實，抗炎保肝治療安全有效，是慢性乙型肝炎綜合治療中的重要組成部分，與抗病毒治療相輔相成，互有優(yōu)勢，因此臨床應(yīng)該合理應(yīng)用抗炎保肝藥物，盡可能發(fā)揮其最大作用，以獲得綜合治療的最佳效果，為慢性乙型肝炎患者提供更有力的治療[12]。

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