炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合縮宮素預(yù)防藥物流產(chǎn)出血的應(yīng)用效果

郭秋萍 韓杰

藥物流產(chǎn)是指用藥物終止3個(gè)月內(nèi)的妊娠[1]。藥物流產(chǎn)常作為避孕失敗導(dǎo)致意外妊娠的補(bǔ)救措施，也用于因孕婦患有疾病不宜繼續(xù)妊娠、預(yù)防先天性畸形或者遺傳性疾病需要終止妊娠者。終止妊娠主要方法包括藥物流產(chǎn)、鉗刮流產(chǎn)和吸宮術(shù)[2]。其中藥物流產(chǎn)多采用米非司酮配伍米索前列醇，其簡單、有效，顯著減輕患者痛苦，流產(chǎn)后恢復(fù)快，受到婦產(chǎn)科醫(yī)生青睞[3]。但藥物流產(chǎn)出血量多，出血持續(xù)時(shí)間長，若得不到有效控制會(huì)導(dǎo)致陰道感染、貧血及月經(jīng)失調(diào)，甚至出現(xiàn)不孕，嚴(yán)重影響女性身心健康[4]。宮縮乏力是導(dǎo)致產(chǎn)后出血最重要的原因之一，而縮宮素可間接刺激并引起子宮平滑肌收縮，可將收縮力廣泛傳至子宮全表面，模擬正常分娩時(shí)子宮收縮作用，從根本上解決宮縮乏力[5]。有研究報(bào)道人工流產(chǎn)術(shù)后及時(shí)服用口服避孕藥能有效降低重復(fù)流產(chǎn)率及月經(jīng)不調(diào)、貧血等并發(fā)癥的發(fā)生率[6]。為此，本研究將炔雌醇環(huán)丙孕酮片和縮宮素聯(lián)合用于預(yù)防藥物流產(chǎn)出血，觀察其臨床效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月～2019年2月在我院行藥物流產(chǎn)終止妊娠患者100例為研究對象，年齡17～49歲，平均（22.1±3.4）歲。按照隨機(jī)數(shù)表法將100例患者分為對照組和觀察組。對照組50例，年齡17～46歲，平均（22.3±3.5）歲；觀察組50例，年齡18～49歲，平均（21.9±3.6）歲。兩組患者年齡、體重、月經(jīng)周期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。患者或其直系親屬簽署相關(guān)知情同意書，本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 體重（kg） 月經(jīng)周期（d） 經(jīng)期（d） 孕期（周） 孕囊直徑（cm） 流產(chǎn)（次）對照組（n=50） 22.3±3.5 50.6±4.5 27.3±2.5 5.5±2.1 6.3±0.5 0.83±0.10 1.8±0.5觀察組（n=50） 21.9±3.6 51.1±4.6 28.1±2.3 5.7±2.3 6.2±0.4 0.84±0.09 2.0±0.4 t 0.563 0.487 1.665 0.454 0.327 0.315 2.209 P 0.574 0.612 0.099 0.651 0.781 0.743 0.187

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)婦科檢查、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）及B超確診為宮內(nèi)孕，且妊娠在7周內(nèi)[7]；②胎兒存在先天性畸形或者遺傳性疾病，要求終止妊娠且無各種疾病急性期等禁忌證；③無口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片及縮宮素禁忌證；④無心肝腎等重要臟器及精神疾患；⑤對口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片及縮宮素副作用知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性心肌梗死、急性肝炎等各種疾病的急性期階段者；②伴陰道炎及宮頸炎等生殖器官炎癥或急慢性盆腔炎及性傳播疾病者[8]；③伴重度貧血或凝血功能異常者；④無法配合此治療方案者。

1.4 用藥方法 兩組患者均采用米非司酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000648，規(guī)格10mg×3片×10板/盒）配伍米索前列醇（北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000668，規(guī)格0.2mg×3片）進(jìn)行藥物流產(chǎn)。采用分次頓服法，即于終止妊娠當(dāng)天早晚空腹服米非司酮25mg，連服3天，于第4天早上空腹服米索前列醇600μg，注意服藥前后禁水2h，并密切觀察6h。流產(chǎn)后進(jìn)行常規(guī)護(hù)理并口服抗生素1周抗感染，具體服用方法：頭孢克肟片（江蘇正大清江制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061245，0.1g×8片/盒），每次1片；口服甲硝唑片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020379，0.2g×10片×4板/盒），每次2片，每日3次。

1.4.1 對照組 藥物流產(chǎn)后靜脈滴注縮宮素（深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059993，規(guī)格1ml：10U），每次將20U縮宮素加入0.9%氯化鈉注射液中行靜脈滴注，共計(jì)3次，每次間隔24h。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加用炔雌醇環(huán)丙孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065479，規(guī)格2mg：0.035mg×21片/盒），流產(chǎn)當(dāng)天開始口服，每晚1片，連用21天。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.5.1 子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué) 采用通用GE彩色多普勒超聲診斷儀LOGIQ C9（美國通用電氣醫(yī)療集團(tuán)生產(chǎn)），陰道探頭頻率為5.0MHz。測定藥物流產(chǎn)前及藥物流產(chǎn)后的子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)，包括螺旋動(dòng)脈直徑（D）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期血流峰值速度（PSV）及搏動(dòng)指數(shù)（PI）[9]。

1.5.2 藥物流產(chǎn)后出血持續(xù)時(shí)間及出血量 藥物流產(chǎn)后每周復(fù)查1次，共復(fù)查4次，記錄每次出血持續(xù)時(shí)間及出血量，最后求平均值，分為<7d、7～14d及>14d；注意復(fù)查的時(shí)間應(yīng)與月經(jīng)期間隔5d以上。出血量監(jiān)測：患者住院或在門診觀察期間，由2名經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士用彎盤收集可能出現(xiàn)的高峰期出血；出院或門診觀察期之后，用預(yù)先稱重的紗布壓迫止血，用過的衛(wèi)生巾及紗布均放入收集袋中，密封、防止蒸發(fā)，出血量（ml）=紗布、衛(wèi)生巾的濕重與干重之差（g）×1.050。

1.5.3 尿HCG轉(zhuǎn)陰率及子宮內(nèi)膜厚度 尿HCG采用酶標(biāo)免疫單抗體法測定[9]，子宮內(nèi)膜厚度采用GE彩色多普勒超聲診斷儀LOGIQ C9（美國通用電氣醫(yī)療集團(tuán)生產(chǎn)）檢測。

1.5.4 并發(fā)癥發(fā)生率 記錄兩組患者藥物流產(chǎn)后感染、不全流產(chǎn)及月經(jīng)失調(diào)的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Matlab2009a對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，出血量等計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)；尿HCG轉(zhuǎn)陰率及陰道出血持續(xù)各時(shí)間段的患者比例等以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物流產(chǎn)后陰道出血持續(xù)時(shí)間及出血量比較 觀察組出血持續(xù)時(shí)間較對照組短，觀察組陰道出血量較對照組少（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者藥物流產(chǎn)后陰道出血持續(xù)時(shí)間及出血量比較[n（%）]

2.2 藥物流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較 兩組藥物流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)D及PSV較流產(chǎn)前增加，RI及PI較流產(chǎn)前降低（P<0.05）；觀察組藥物流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改善較對照組更為顯著（P<0.05），見表3。

表3 兩組藥物流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

表3 兩組藥物流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

注：與本組流產(chǎn)前比較，aP<0.05；與對照組流產(chǎn)后比較，bP<0.05

組別 D（mm） RI PI PSV（cm/s）對照組（n=50）流產(chǎn)前 17.25±1.21 0.78±0.12 0.78±0.07 10.52±1.08流產(chǎn)后 21.03±0.97a0.63±0.08a0.69±0.03a14.52±1.34a觀察組（n=50）流產(chǎn)前 17.31±1.25 0.81±0.14 0.89±0.04 10.47±1.12流產(chǎn)后 24.12±1.12ab0.54±0.07ab0.68±0.05ab16.87±1.31ab

2.3 藥物流產(chǎn)后尿HCG轉(zhuǎn)陰率及子宮內(nèi)膜厚度比較 觀察組藥物流產(chǎn)后HCG轉(zhuǎn)陰率較對照組高，子宮內(nèi)膜厚度較對照組厚（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者藥物流產(chǎn)后尿HCG轉(zhuǎn)陰率及子宮內(nèi)膜厚度比較[n（%）]

2.4 藥物流產(chǎn)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組藥物流產(chǎn)后感染、不全流產(chǎn)及月經(jīng)失調(diào)發(fā)生率均較對照組低（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

近年來，我國選擇藥物流產(chǎn)的女性越來越趨于年輕化[10]。我國每年流產(chǎn)1 300萬人次，是世界上藥物流產(chǎn)率最高的國家之一，47.5%的藥物流產(chǎn)女性年齡在25歲以下，未婚女性高達(dá)49.7%[11]。藥物流產(chǎn)能有效達(dá)到終止妊娠的目的，但藥物流產(chǎn)后會(huì)產(chǎn)生月經(jīng)周期紊亂、子宮內(nèi)膜損傷等一系列并發(fā)癥，還會(huì)給患者帶來不良情緒和一定的心理壓力，嚴(yán)重影響身體健康及生活質(zhì)量[12，13]。盡管米非司酮配伍米索前列醇等藥物流產(chǎn)方式與鉗刮流產(chǎn)和吸宮術(shù)相比，具有減緩患者疼痛、流產(chǎn)后恢復(fù)快及終止7周以內(nèi)妊娠成功率高達(dá)95.0%等優(yōu)勢，但是藥物流產(chǎn)后出血得不到有效控制會(huì)發(fā)生感染、貧血及不孕等并發(fā)癥[14]。

探索出血量少且并發(fā)癥發(fā)生率低的藥物流產(chǎn)方法，成為婦產(chǎn)科醫(yī)務(wù)工作者亟需解決的問題。有研究報(bào)道[15]，將縮宮素與卡前列素氨丁三醇、米索前列醇聯(lián)用，對產(chǎn)后出血的治療有效率達(dá)92.73%；另有研究對235例未婚的人流術(shù)患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)服用短效避孕藥的患者，術(shù)后第3周尿HCG轉(zhuǎn)陰率高達(dá)98.2%[16]。然而使用縮宮素?zé)o法降低重復(fù)流產(chǎn)率及短期內(nèi)再次藥物流產(chǎn)率，而炔雌醇環(huán)丙孕酮既可用于避孕，又可治療子宮內(nèi)膜異位癥，并且國內(nèi)關(guān)于炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合縮宮素用于預(yù)防藥物流產(chǎn)出血的報(bào)道較少，故本研究考慮將二者聯(lián)合應(yīng)用，探討其對預(yù)防藥物流產(chǎn)出血的價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，單用縮宮素預(yù)防出血的患者出血持續(xù)時(shí)間平均為（8.8±1.2）d，陰道出血量平均為（75.3±5.6）ml，而采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合縮宮素的患者，出血持續(xù)時(shí)間為（4.5±1.3）d，出血量為（41.4±4.8）ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。究其原因可能是縮宮素通過與縮宮素受體結(jié)合，通過模擬正常分娩時(shí)的子宮平滑肌收縮，將收縮力廣泛傳至整個(gè)子宮表面從而阻止子宮出血[17]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片也稱達(dá)英-35，是上世紀(jì)60年代上市的目前使用最廣泛的避孕藥之一，該藥物中含雌激素和孕激素相關(guān)成分，雌激素能夠促進(jìn)子宮肌細(xì)胞增生和肥大、子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生和修復(fù)，使子宮內(nèi)膜創(chuàng)面盡快得到修復(fù)進(jìn)而減少子宮出血；有學(xué)者認(rèn)為子宮蛻膜絨毛膜脫落速度慢是藥物流產(chǎn)后子宮出血的影響因素之一[18]，孕激素在雌激素作用的基礎(chǔ)上，使增生期的子宮內(nèi)膜迅速轉(zhuǎn)化為分泌期，促使內(nèi)膜迅速脫落，以減少出血持續(xù)時(shí)間。

子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈是營養(yǎng)子宮內(nèi)膜的主要血管，內(nèi)膜厚度與之密切相關(guān)，而且有研究稱子宮異常出血患者的血流動(dòng)力學(xué)變化主要表現(xiàn)在子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈[19]。本研究采用GE彩色多普勒超聲診斷儀LOGIQ C9監(jiān)測患者的子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示無論是單用縮宮素還是炔雌醇環(huán)丙孕酮片與縮宮素聯(lián)用，患者藥物流產(chǎn)后的子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)均有明顯改善，且藥物聯(lián)用患者改善更為顯著。盡管縮宮素能夠使子宮平滑肌收縮，增加血管阻力，但縮宮素的代謝周期約為12h，藥物流產(chǎn)后復(fù)查時(shí)縮宮素已代謝完全，這時(shí)子宮內(nèi)膜增加血流已達(dá)到自我修復(fù)；而聯(lián)用炔雌醇環(huán)丙孕酮片的患者，激素加速內(nèi)膜的修復(fù)與增生，并且增加了動(dòng)脈血流量；而且藥物流產(chǎn)后的子宮內(nèi)膜厚度為（9.7±0.7）mm，大于單用縮宮素患者的（8.4±0.8）mm，與血流動(dòng)力學(xué)改善顯著相互佐證。

炔雌醇環(huán)丙孕酮片與縮宮素聯(lián)用不僅能有效減少藥物流產(chǎn)后的出血量，還能降低患者藥物流產(chǎn)后并發(fā)癥發(fā)生率。藥物流產(chǎn)后，聯(lián)用藥物患者的感染、不全流產(chǎn)及月經(jīng)失調(diào)發(fā)生率低于單用縮宮素患者。這與聯(lián)用炔雌醇環(huán)丙孕酮片和縮宮素能降低患者藥物流產(chǎn)后出血持續(xù)時(shí)間及出血量密切相關(guān)，而且雌激素能刺激陰道上皮細(xì)胞增生和角化，增加細(xì)胞內(nèi)的糖原含量，使陰道保持酸性環(huán)境，有利于降低感染發(fā)生率。

本研究存在不足之處，如樣本量??；服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片時(shí)，不能排除米非司酮及米索前列醇對藥效的干擾等。

綜上所述，炔雌醇環(huán)丙孕酮片與縮宮素聯(lián)合用于預(yù)防藥物流產(chǎn)出血，效果較好，可有效減少出血持續(xù)時(shí)間及出血量，降低感染、不全流產(chǎn)及月經(jīng)失調(diào)發(fā)生率。