中國道地藥材研究進(jìn)展

韓邦興 彭華勝 黃璐琦

①副教授，江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013；②副教授，安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，合肥 230031；中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700；③研究員，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

道地藥材是中醫(yī)藥的精華和中華民族的瑰寶，在醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展中具有舉足輕重的地位。近年來，道地藥材的研究與創(chuàng)新取得了一系列成果，體現(xiàn)在質(zhì)量評價與鑒定技術(shù)不斷發(fā)展，形成機(jī)理研究逐步深入，可持續(xù)利用理論框架形成與實(shí)踐等方面。

1 引言

中藥材是中醫(yī)防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，其質(zhì)量好壞直接影響臨床療效。在長期醫(yī)療實(shí)踐過程中，“道地藥材”成為優(yōu)質(zhì)中藥材的代名詞，成為評價中藥材品質(zhì)的綜合性標(biāo)準(zhǔn)［1－2］。所謂道地藥材（dao－di herbs）是指經(jīng)過中醫(yī)臨床長期優(yōu)選出來的，在特定地域，通過特定生產(chǎn)過程所產(chǎn)的，較其他地區(qū)所產(chǎn)的同種藥材品質(zhì)佳、療效好，具有較高知名度的藥材（第390次香山科學(xué)會議）。道地藥材的產(chǎn)生是以實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)，經(jīng)得起臨床的考驗(yàn)，有著豐富的科學(xué)內(nèi)涵，國家相關(guān)部門和科研院所的學(xué)者對其支持和研究方興未艾。1986年國家中醫(yī)藥管理局首次確立了“中藥道地藥材研究”課題，1988年道地藥材項(xiàng)目首次獲國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助，1989年中國中醫(yī)研究院胡世林教授的《中國道地藥材》出版，同年10月在山東省泰安市召開了首屆全國道地藥材學(xué)術(shù)研討會。從此全國性的道地藥材研究蓬勃展開?！熬盼濉薄ⅰ笆濉?、“十一五”期間，國家相繼通過“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)、“973”計(jì)劃、“863”計(jì)劃、國家科技支撐計(jì)劃、科技資源平臺建設(shè)專項(xiàng)、自然科學(xué)基金等項(xiàng)目，支持了諸多道地藥材的研究與創(chuàng)新，取得了一系列成果，使道地藥材質(zhì)量評價與鑒定技術(shù)不斷發(fā)展，形成機(jī)理研究逐步深入，可持續(xù)利用理論框架的形成與實(shí)踐。

2 道地藥材的歷史

“道地藥材”一詞最早見于明代戲劇《牡丹亭》［3］。但中醫(yī)藥家注重中藥材質(zhì)量的傳統(tǒng)源遠(yuǎn)流長。道地藥材的概念最早可追溯到東漢末年（約公元200年）成書的中國最早的中藥專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中記載“土地所出，真?zhèn)涡玛悾⒏饔蟹ā?，?qiáng)調(diào)了中藥產(chǎn)地的重要性，其中所載部分藥物帶有地名，有濃厚的道地色彩，如巴戟天、秦椒、吳茱萸等（巴、秦、吳是古國地名）。此后在《名醫(yī)別錄》中，大量藥物注明產(chǎn)地，甚至土壤環(huán)境，如地黃“生咸陽川澤黃土地者佳”等?！睹t(yī)別錄》載有產(chǎn)地的很多中藥，后來發(fā)展成久負(fù)盛名的道地藥材，如東阿阿膠等。此時，具有真正意義上的“道地藥材”已經(jīng)產(chǎn)生。

唐宋時期，道地藥材得到進(jìn)一步發(fā)展與完善。唐朝經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)、文化活躍，出現(xiàn)了世界上第一部藥典——官方修訂的《新修本草》，書中記載：“動植形生……離其本土，則質(zhì)同而效異?！标U明特定的生態(tài)環(huán)境對同一藥材質(zhì)量的影響。此后出現(xiàn)大量本草著作也論述了道地藥材，如孫思邈的《千金翼方》，唐慎微的《證類本草》，寇宗奭的《本草衍義》等。明清以來，本草著作中道地藥材的論述日趨豐富。明初著名藥學(xué)家陳嘉謨闡述了藥物產(chǎn)地的重要性：“凡諸草本、昆蟲，各有相宜產(chǎn)地，氣味功必，自異尋?！豢纱?。”同時也簡明扼要地介紹各地藥材，與現(xiàn)代道地藥材十分接近。明代偉大醫(yī)藥學(xué)家李時珍十分注重道地藥材，所著《本草綱目》載藥1892種，大部分均標(biāo)明其出產(chǎn)地，道地藥材常表明最勝、為上、最佳、第一、為最等詞語。近代，道地藥材研究發(fā)展較快。1959年出版了《中藥材手冊》、《藥材資料匯編》，不僅收集了全國老藥工的藥材鑒別經(jīng)驗(yàn)資料，后者還按西懷類、川漢類、南廣類、山浙類等類別收錄各藥材，充分體現(xiàn)了道地藥材區(qū)劃的思想。1989年，胡世林教授主編的中國第一部論述道地藥材的專著——《中國道地藥材》出版，該書圍繞道地藥材的形成與發(fā)展、傳統(tǒng)集散地、栽培與養(yǎng)殖、產(chǎn)地加工與貯藏、質(zhì)量分析與評價等進(jìn)行了系統(tǒng)論述。

近二十多年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，道地藥材研究在質(zhì)量評價與鑒定技術(shù)、形成機(jī)理、可持續(xù)利用理論與實(shí)踐等方面取得了一系列進(jìn)展。

3 道地藥材質(zhì)量評價與鑒定技術(shù)不斷發(fā)展

基原鑒定、性狀鑒定、顯微鑒定和理化鑒定是中藥鑒定的四大經(jīng)典方法。近年來，各種分析技術(shù)與方法發(fā)展迅速，分子生物學(xué)、各種譜學(xué)技術(shù)等不斷引入道地藥材質(zhì)量評價與鑒定的研究中，使道地藥材質(zhì)量評價與鑒定技術(shù)蓬勃發(fā)展，如分子鑒定、指紋圖譜、近紅外光譜技術(shù)、電子鼻技術(shù)、生物效價檢測等。

3.1 道地藥材的指紋圖譜技術(shù)

中藥所含的化學(xué)成分是其產(chǎn)生臨床療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。中藥品質(zhì)評價一般采用化學(xué)成分含量測定，其結(jié)果精確可靠。但相當(dāng)一部分中藥化學(xué)成分復(fù)雜，或藥效與成分間的關(guān)系不明確，或不易建立相應(yīng)的分析定量方法，僅僅對中藥一個或幾個化學(xué)成分進(jìn)行定量檢測，缺乏對中藥質(zhì)量的整體性評價，不能完全反映中藥的質(zhì)量。因此，用中藥指紋圖譜評價中藥質(zhì)量的技術(shù)成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

中藥指紋圖譜是指中藥材或中成藥經(jīng)適當(dāng)?shù)奶幚砗螅捎靡欢ǖ姆治鍪侄?，得到的能夠?biāo)識該中藥特性的共有峰的圖譜。整體性和模糊性是它的基本屬性。目前中藥指紋圖譜的建立方法主要有：①光譜法：紫外光譜法（UV）、紅外光譜法（IR）、熒光光譜法（FS）等；②色譜法：薄層色譜法（TLC）、液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）、毛細(xì)管電泳法（CE）及其各種色譜質(zhì)譜聯(lián)用等；③其他方法：X射線衍射法、核磁共振法（NMR）、電子鼻（EN）等。其中，薄層色譜法、氣相色譜法、液相色譜法是中藥指紋圖譜的主要研究方向。

薄層色譜法是利用中藥各成分在薄層上層析分離及分離后相對位移不同進(jìn)行鑒別的方法。謝培山在1987年就報道了人參、西洋參、三七等藥材的高效薄層色譜指紋圖譜熒光彩色圖像分析，可以在同板上直觀地比較各個樣品異同［4］?，F(xiàn)在中國藥典廣泛采用薄層色譜法作為鑒定中藥的方法之一。

氣相色譜（GC）技術(shù)在具體應(yīng)用時多與質(zhì)譜（MS）聯(lián)用，以獲得各色譜峰的分子結(jié)構(gòu)信息。GC－MS聯(lián)用技術(shù)具有分離效能及靈敏度高的特點(diǎn)，適用于中藥易揮發(fā)性成分的分析。如GC－MS對道地藥材茅蒼術(shù)的指紋圖譜及揮發(fā)油組成特征研究［5－6］。

高效液相色譜（HPLC）是目前中藥指紋圖譜中應(yīng)用最多的方法，具有高柱效、高選擇性、高靈敏度、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，適合中藥復(fù)雜體系的分析，目前廣泛應(yīng)用于各道地藥材的質(zhì)量評價與鑒定。近年來，超高效液相色譜（UPLC）等新技術(shù)也開始應(yīng)用于中藥指紋圖譜中［7］。HPLC－MS聯(lián)用技術(shù)集液相色譜的高分離度與質(zhì)譜的高靈敏度于一體，應(yīng)用日趨廣泛［8］。此外，近紅外光譜技術(shù)和電子鼻技術(shù)在道地藥材品質(zhì)評價和鑒定中也具有明顯的優(yōu)勢［9－11］。針對中藥各種指紋圖譜技術(shù)僅反映的是中藥中的化學(xué)信息的特點(diǎn)，余伯陽提出“譜效整合指紋譜”概念。譜效整合指紋譜形成“成分－峰－效”的對應(yīng)表觀形式以闡明物質(zhì)與功能之間的相關(guān)性，可以全面直觀地實(shí)現(xiàn)對中藥質(zhì)量的綜合評價［12］。

3.2 道地藥材的生物效價檢測技術(shù)

肖小河通過分析現(xiàn)行中藥質(zhì)量模式的局限性，提出了生物效價檢測法［13］和中醫(yī)藥熱力學(xué)［14］進(jìn)行中藥質(zhì)量控制與評價的觀點(diǎn)，并將這種觀點(diǎn)和方法應(yīng)用于中藥板藍(lán)根［15］、忍冬［16］、黃連［17］等 道地藥材的質(zhì)量 生物 評價。生物效價檢測方法用于道地藥材的品質(zhì)評價，不僅可以鑒定道地藥材的品種，還可以評價藥效和毒性，對成分復(fù)雜甚至是成分不明確的中藥更為適用。生物效價檢測補(bǔ)充和完善了“惟成分論”的藥材質(zhì)量控制和評價方法。

3.3 道地藥材的分子鑒定技術(shù)

1995年，黃璐琦在“展望分子生物技術(shù)在生藥學(xué)中的應(yīng)用”一文中首次提出了“分子生藥學(xué)”的概念，認(rèn)為分子生物技術(shù)在藥材鑒定、生產(chǎn)和有效成分獲取等方面有著廣泛的運(yùn)用前景［18］。2000年，《分子生藥學(xué)》一書出版［19］，2006年，第二版《分子 生藥 學(xué)》出版［20］，同年，《分子生藥學(xué)》進(jìn)入本科生教材系列。分子生藥學(xué)最常用的技術(shù)有基于PCR與電泳技術(shù)相結(jié)合的RAPD，SSR，AR－PCR，MARMS，APAPD 和PCR－RFLP等［21］，基于DNA測序的SNP技術(shù)和DNA條形碼技術(shù)。根據(jù)國家科技期刊數(shù)據(jù)庫和SCIE檢索結(jié)果，近年來，生藥分子鑒定的文獻(xiàn)處于快速增長階段。目前，道地藥材分子鑒定涉及到天花粉［22］、人參［23］、石斛［24］、柴胡［25］、木瓜［26］等諸多生藥。金錢白花蛇、烏梢蛇及酒烏梢蛇、蘄蛇及酒蘄蛇的分子鑒定方法應(yīng)用于2010年版《中國藥典》［27］，這是《中國藥典》首次采用分子標(biāo)記方法鑒定藥材，并且該方法申報的國家發(fā)明專利榮獲第十二屆中國專利獎優(yōu)秀獎。DNA條形碼是2003年由加拿大動物學(xué)家Hebert首次提出［28］。陳士林認(rèn)為DNA條形碼技術(shù)在藥用植物鑒定中的成功應(yīng)用是中藥鑒定方法的革命性突破［29］，目前DNA條形碼鑒定技術(shù)在藥用動植物方面取得了階段性成果［30－33］。分子生藥學(xué)學(xué)科的出現(xiàn)大大促進(jìn)了分子生物技術(shù)在道地藥材中的深入研究。

4 道地藥材形成機(jī)理研究逐步深入

近年來，不少學(xué)者就道地藥材形成機(jī)理及科學(xué)內(nèi)涵等方面問題展開研究和討論，并已取得卓有成效的研究結(jié)果，使道地藥材形成機(jī)理研究逐步深入。

肖小河認(rèn)為中藥系統(tǒng)演進(jìn)的基本規(guī)律是用進(jìn)廢退，去偽存真，優(yōu)勝劣汰，擇優(yōu)而立，道地自成。根據(jù)中藥系統(tǒng)演進(jìn)的三大動力——遺傳變異、環(huán)境飾變和人文作用（生產(chǎn)技術(shù)、臨床選擇、文化傳播、市場交通、社會政治等）及其對道地藥材形成的貢獻(xiàn)大小，將道地藥材形成模式分為生態(tài)環(huán)境主導(dǎo)型、生物物種主導(dǎo)型、生產(chǎn)技術(shù)主導(dǎo)型、人文傳統(tǒng)主導(dǎo)型、多因子關(guān)聯(lián)決定型。如冬蟲夏草屬于生態(tài)環(huán)境主導(dǎo)型，有川草、藏草、滇草之分；郁金屬于生物物種主導(dǎo)型，有川郁金、溫郁金、桂郁金之分；四川江油附子則屬于生產(chǎn)技術(shù)主導(dǎo)型等［34］。

近年來，黃璐琦課題組開展了系統(tǒng)的道地藥材形成機(jī)理研究。從生物學(xué)角度闡明道地藥材的表型是由自身的遺傳本質(zhì)基因型所決定的，并受特定的生境條件影響。道地藥材的形成應(yīng)是基因型與生境之間相互作用的產(chǎn)物，可用公式表示：表型＝基因型＋生境飾變。所謂表型，指道地藥材可被觀察到的結(jié)構(gòu)和功能特性的總和，包括藥材性狀、組織結(jié)構(gòu)、有效成分含量及療效等?；蛐椭傅赖厮幉脑诨蛩降淖儺?，生境飾變是指由生境引起的表型的任何不遺傳的變化［35］。通過分析和總結(jié)前人的研究成果，黃璐琦提出“道地藥材的道地性越明顯，其基因特化越明顯”、“邊緣效應(yīng)能促進(jìn)道地藥材的形成”、“道地藥材的化學(xué)組成有其獨(dú)特的自適應(yīng)特征”等道地藥材形成的三個假說［36］，賦予了道地藥材新的科學(xué)內(nèi)涵。圍繞上述問題，研究人員在道地藥材遺傳多樣性研究及分子鑒別，道地藥材遺傳分化及進(jìn)化遺傳學(xué)研究，道地藥材地理變異及環(huán)境適應(yīng)性研究，道地藥材種質(zhì)資源評價及品種選育，道地藥材功能基因表達(dá)及調(diào)控研究，道地藥材轉(zhuǎn)基因及生物安全性評價等相關(guān)領(lǐng)域開展了相關(guān)研究。黃璐琦指出道地性的遺傳本質(zhì)在居群水平通常是個量變的過程，它與種內(nèi)其他非道地藥材區(qū)別主要表現(xiàn)為居群內(nèi)基因型頻率的改變；在個體水平表現(xiàn)為微效多基因控制的數(shù)量遺傳，或是微效多基因和主基因聯(lián)合控制的數(shù)量性狀［37］。并提出以道地藥材丹參（Salvia miltiorrhiza）為研究模型，開展遺傳因子對同一環(huán)境下丹參的影響、較大環(huán)境因子（如人工氣候室）對同一遺傳背景的丹參的影響、“丹參毛狀根”研究模型的放大驗(yàn)證等方面研究，取得一系列成果，初步闡明道地藥材形成的三個假說［38－42］。

5 道地藥材可持續(xù)利用理論形成與實(shí)踐

第三次全國中藥資源普查結(jié)果顯示，中國中藥資源種類12807種，其中藥用植物11146種，藥用動物1581種。經(jīng)人工馴化栽培的藥用植物200余種，即80%的中藥材仍靠野生資源。由于長期以來對合理開發(fā)利用中藥資源的認(rèn)識不足，使一些地區(qū)對野生藥材資源進(jìn)行了掠奪性開發(fā)，造成中藥資源的下降和枯竭，致使許多種類趨于衰退。如冬蟲夏草在20世紀(jì)80年代中期野生蘊(yùn)藏量約400t，但目前冬蟲夏草天然資源已瀕于滅絕，被列為國家重點(diǎn)保護(hù)野生植物。隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和綠色浪潮回歸，中藥材的需求量將持續(xù)增加，因此中藥資源可持續(xù)利用是當(dāng)前乃至今后相當(dāng)長一段時間內(nèi)擺在中醫(yī)藥科研人員面前的重要任務(wù)和課題。

《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》（2002～2010）指出中藥資源保護(hù)和可持續(xù)利用重點(diǎn)任務(wù)包括：①開展中藥資源普查，保護(hù)中藥種質(zhì)和遺傳資源；②建立中藥數(shù)據(jù)庫和種質(zhì)資源庫，保存中藥材種質(zhì)資源；③加強(qiáng)中藥材野生變家種家養(yǎng)的研究；④加強(qiáng)中藥材新品種培育，開展珍稀瀕危中藥資源的替代品研究，確保中藥可持續(xù)發(fā)展。

目前，中國國內(nèi)科研人員既對中藥資源的可持續(xù)利用開展了相關(guān)的理論探討，也開展了諸多實(shí)踐研究。如陳士林等圍繞資源的可持續(xù)利用概念，針對《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》中所述的原則和重點(diǎn)任務(wù)，具體地闡述當(dāng)前中藥資源的可持續(xù)利用需要開展的工作和應(yīng)當(dāng)關(guān)注的研究方向［43］，并提出野生撫育的概念［44］。黃璐琦認(rèn)為基礎(chǔ)理論研究可為中藥資源可持續(xù)發(fā)展提供理論依據(jù)，是制定中藥資源可持續(xù)發(fā)展措施和方法的理論基礎(chǔ)［45］。在此基礎(chǔ)上提出以“道地”為基礎(chǔ)的定向栽培；針對品種選育進(jìn)展緩慢的問題，提出以“有效成分”為目標(biāo)的定向培育；針對藥用器官利用單一的現(xiàn)象，提出以“擴(kuò)大藥用部位”為突破的多元化利用；針對藥渣綜合利用度低的現(xiàn)象，以“藥渣”為切入的綜合利用的中藥資源可持續(xù)利用的研究框架［46］。

根據(jù)中藥資源可持續(xù)利用的相關(guān)理論，研究人員在道地藥材可持續(xù)利用的實(shí)踐方面重點(diǎn)開展了中藥資源普查、中藥規(guī)范化栽培技術(shù)、野生撫育技術(shù)、種質(zhì)資源保護(hù)技術(shù)、組培技術(shù)等方面的研究。如在中藥資源普查方面正在積極組織全國第四次中藥資源普查，并且引入遙感（RS）、全球定位系統(tǒng)（GPS）和地理信息系統(tǒng)（GIS）三者集成的“3S”技術(shù)［47－48］且成功應(yīng)用于道地藥材茅蒼術(shù)的資源監(jiān)測［49］。規(guī)范化栽培技術(shù)方面涉及到青蒿、丹皮、防風(fēng)、丹參、板藍(lán)根等幾十種道地藥材；在野生撫育技術(shù)方面探索了川貝母［50］、茅蒼術(shù)［51］、益智［52］等十幾種道地藥材；在道地藥材種質(zhì)資源保護(hù)方面，相繼開展國家藥用植物種質(zhì)資源庫、華南地區(qū)藥用植物種質(zhì)資源庫等建設(shè)項(xiàng)目。藥用植物種質(zhì)資源庫建設(shè)將對藥用植物的種質(zhì)資源保存，中藥材優(yōu)良品種選育，資源可持續(xù)利用方面起到積極作用。同時針對野生資源不足的情況，研究人員還開展了中藥組織培養(yǎng)的研究工作，為擴(kuò)大中藥資源提供了可能。

6 結(jié)語

道地藥材是中醫(yī)藥的精華和中華民族的寶貴財(cái)富，中國歷代醫(yī)家十分重視道地藥材的研究與發(fā)展。千百年來，道地藥材一直是人們防病治病最有力的武器之一。因此，道地藥材在醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展中具有舉足輕重的地位。目前，道地藥材的研究成果仍然不能明確闡明其科學(xué)內(nèi)涵、形成機(jī)理，對道地藥材的質(zhì)量評價仍然缺乏統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，對道地藥材的可持續(xù)利用理論與實(shí)踐仍然不足。2011年2月，以“道地藥材品質(zhì)特征及其成因的系統(tǒng)研究”為主題的第390次香山科學(xué)會議學(xué)術(shù)討論會在北京成功召開，與會專家學(xué)者達(dá)成共識：應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對道地藥材的研究深度和力度，道地藥材研究任重而道遠(yuǎn)。

（2011年6月22日收到）

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