氨基末端腦鈉肽前體與急性心肌梗死的研究進(jìn)展

孫玉發(fā)，范利，李小鷹

(解放軍總參警衛(wèi)局保健處，北京 100017)

腦鈉肽(BNP)是利鈉肽家族中研究最為深入的一種神經(jīng)激素，在心臟結(jié)構(gòu)和功能的維持中起著重要作用。當(dāng)心室肌細(xì)胞壓力負(fù)荷增加時合成分泌含134個氨基酸殘基的前腦鈉肽原，其后被迅速剪切掉含有26個氨基酸殘基的信號肽，形成BNP前體，隨后前體在血液中分解成具有生物活性的BNP和無生物活性的氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)。2005年ACC/AHA的心力衰竭診斷指南已將NT-proBNP作為實驗室檢測項目中的有效指標(biāo)。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(AMI)時也伴隨著心臟神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，甚至在缺乏心肌壞死證據(jù)時，血漿NT-proBNP水平已見升高;在AMI診治中，NT-proBNP水平是進(jìn)行危險分層、判斷預(yù)后的敏感指標(biāo)，并且對選擇治療也具有潛在的指導(dǎo)意義。本文就NT-proBNP水平與AMI在以上方面的研究進(jìn)行綜述。

1 NT-proBNP在AMI水平的變化

小面積心肌梗死時，BNP分泌呈單峰形式，高峰出現(xiàn)在AMI后20 h左右;在大面積心肌梗死時，可在心肌梗死后第5天出現(xiàn)第二高峰(略低于第一峰)，且在有前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、肌酸激酶同工酶水平相對較高和左室射血分?jǐn)?shù)較低的患者中更易形成雙峰曲線［1］。NT-proBNP水平在胸痛3 h內(nèi)開始升高，在胸痛后24～36h達(dá)到高峰;在24 h內(nèi)，NT-proBNP水平在 STEMI患者(發(fā)病6.8±7.1 h)低于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者(發(fā)病14.2 ±9.8 h);在24 h 后，STEMI和 NSTEMI患者NT-proBNP水平?jīng)]有顯著差異［2］。目前認(rèn)為，急性缺血事件之后NT-proBNP的升高除了與缺血之后心功能障礙導(dǎo)致的心肌張力升高有關(guān)外，還與細(xì)胞缺血缺氧、心率增快、炎性因子的釋放、神經(jīng)體液因子的激活等有關(guān)［3］。Ferraro等對急性冠狀動脈綜合征患者NT-proBNP水平與交感神經(jīng)激活程度、腎小球功能之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。該研究對90例STE-ACS患者和42例NSTE-ACS患者(發(fā)病均在24h以內(nèi)且肌酐水平均＜141.4μmol/L)抽血檢測NT-proBNP、反映交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的標(biāo)志物-嗜鉻粒蛋白A(CgA)和反映腎小球功能的血清光抑素(CC);對其中41例STE-ACS患者，分析三種標(biāo)志物的釋放曲線。研究結(jié)果顯示，不論在STE-ACS還是NSTE-ACS患者，NT-proBNP水平與CgA水平相關(guān)性最強。該研究提示，NT-proBNP水平受交感神經(jīng)激活程度影響［4］。

2 AMI患者血漿NT-proBNP水平變化的臨床應(yīng)用價值

2.1 應(yīng)用NT-proBNP評價心肌梗死范圍和左心室功能 對于心肌梗死患者準(zhǔn)確判斷心肌梗死范圍和左心室功能具有十分重要的意義。心臟核磁共振掃描(CMR)已經(jīng)成為評價心臟局限性或整體性左心室收縮功能、容積、形態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，延遲顯像則為評價心肌損傷范圍的金標(biāo)準(zhǔn)［5-6］。最近，有學(xué)者對AMI患者NT-proBNP的水平與經(jīng)CMR評價的心肌梗死范圍和左心室功能之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。

Steen等對 NT-proBNP、cTNT與 AMI患者發(fā)病96小時以后的電影和晚期釓增強CMR檢查所得的心肌梗死面積和左心室的功能之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在STEMI患者，NT-proBNP水平與壞死心肌質(zhì)量、心肌梗死面積均存在很好的線性相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)分別為0.79和0.75，均 P ＜0.01);但NSTEMI患者缺乏這種相關(guān)性;而cTNT與這些參數(shù)有著更強的相關(guān)性，且不論是在STEMI還是在NSTEMI的患者中。所以在評價心肌梗死的范圍上，NT-proBNP的應(yīng)用價值不及cTNT，但在評估左室射血分?jǐn)?shù)，即左室功能上，NT-proBNP的效果更好，因此兩者的結(jié)合可對疾病的診斷和評估更有利［7］。Haeck等對準(zhǔn)備行PCI的206例STEMI患者術(shù)前抽血，評價NT-proBNP四分位水平與發(fā)病4～6個月時CMR評價的心肌梗死范圍的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與最低四分位數(shù)水平的患者相比，NT-proBNP屬于最高四分位水平且非前壁心肌梗死患者的心肌梗死質(zhì)量顯著增加(9 vs 4g/m2，P ＜0.01)。并提示NT-proBNP≥260pg/ml是評價左室功能的一個強且獨立的因素，優(yōu)于其他一些血清標(biāo)志物(包括:cTNT、CK-MB、hs-CRP 和 Scr)［8］。上述研究雖然測定NT-proBNP距離心肌梗死發(fā)作時間不同，但均提示NT-proBNP水平與心肌梗死范圍及左室功能之間存在相關(guān)性。

2.2 NT-proBNP與AMI預(yù)后的關(guān)系及其在危險分層中的價值 作為心肌壞死標(biāo)志物的肌鈣蛋白，其水平不僅可以反映心肌梗死范圍，還與AMI患者預(yù)后緊密相關(guān)。肌鈣蛋白已經(jīng)作為臨床危險分層的重要指標(biāo)，根據(jù)其水平高低指導(dǎo)臨床采取不同的治療策略。理論和研究均發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在AMI診斷方面缺乏特異性，但NT-proBNP與AMI患者預(yù)后存在密切關(guān)系，關(guān)于NT-proBNP在判斷AMI患者預(yù)后中的獨立預(yù)測價值以及和肌鈣蛋白等其他標(biāo)志物或危險積分方法是否可以進(jìn)一步提高AMI后不良心血管事件的判斷效率依然是目前研究的熱點。

有實驗證明NT-proBNP的升高同急性STEMI患者PCI術(shù)后的早期死亡率密切相關(guān)。作為KAMIR研究的亞組研究，韓國學(xué)者根據(jù)NT-proBNP水平對急性STEMI患者早期預(yù)后進(jìn)行了研究。該研究對急性STEMI患者在12 h以內(nèi)進(jìn)行了PCI，并術(shù)前抽血檢測了NT-proBNP。結(jié)果提示:與NT-proBNP水平 ＜991pg/ml(n=723，80.5% 男性)的患者相比，NT-proBNP 水平 ＞991pg/ml(n=329，57.1% 男性)的患者的住院死亡率更高(1.3%vs.7.4%，P ＜0.01)。多因素 Logistic回歸分析顯示，NT-proBNP＞991pg/ml(OR=3.70，95%CI 1.14-12.03，P=0.030)，同 LVEF＜45%、年齡≥70、Killip分級 ＞I級、性別為男性一樣，也是住院期間死亡的獨立危險因素。由此證明，NT-proBNP水平與STEMI患者接受直接PCI術(shù)后短時間內(nèi)的死亡率相關(guān)［9］。

也有實驗同時研究了NT-proBNP水平與STEMI患者PCI術(shù)后早期和晚期預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示:所有死于重癥監(jiān)護(hù)期間的患者NT-proBNP水平均升高。經(jīng)過長時間的隨訪(9.2±4.0個月)，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示所有死亡病例的NT-proBNP水平均處于最高四分位數(shù)水平。該研究提示，通過化驗就診時的NT-proBNP水平即可對AMI患者早期和遠(yuǎn)期預(yù)后做出判斷，即NT-proBNP可以作為臨床危險分層的參考指標(biāo)［10］。

在ASSENTⅣ-PCI臨床試驗中也對STEMI患者進(jìn)行了NT-proBNP水平檢測，以研究其與預(yù)后的關(guān)系?；颊弑浑S機分配到直接PCI組(p-PCI)或者PCI術(shù)前給予足劑量替奈普酶組(f-PCI)，隨訪90 d。研究終點為全因性死亡、心源性休克和充血性心力衰竭。結(jié)果提示:NT-proBNP水平＞694pg/ml的患者一級終點事件發(fā)生率最高(33.8%vs 11%，P＜0.01)。且可以強烈預(yù)測90天生存情況，即使是治療延遲間隔時間短的患者(f-PCI≤3h:HR 2.63，P=0.002;P-PCI≤3h:HR 4.87，P ＜ 0.01)也是如此。如果入院時NT-proBNP水平超過694pg/ml，即使介入治療后TIMI血流達(dá)到3級，患者發(fā)生一級終點事件的風(fēng)險仍顯著增高(f-PCI:HR 2.88，P ＜0.01;P-PCI:HR 3.84，P ＜0.01)。所以，STEMI早期 NT-proBNP水平的升高對梗死后住院期間和90 d內(nèi)生存狀況具有預(yù)測價值，而不論治療開始的時間早晚以及PCI術(shù)前和術(shù)后TIMI血流狀況［11］。同樣是基于ASSENT-4 PCI臨床研究，還發(fā)現(xiàn)不論采取PCI術(shù)前是否行溶栓治療，基線NT-proNBP四分位數(shù)水平均與1年時發(fā)生死亡、心力衰竭和休克的聯(lián)合終點事件有顯著的相關(guān)性［12］。

在健康人群中隨著年齡的增長NT-proBNP的水平會逐漸增高，這可能與老年人(即使無腎功能不全)的腎臟的BNP清除率下降等因素有關(guān)。在這種情況下，針對NT-proBNP的水平是否還能有效地反映年老心肌梗死患者的預(yù)后的問題，法國進(jìn)行了一項對NT-proBNP與老年急性心肌梗死患者心血管死亡事件預(yù)測的大型前瞻性臨床觀察研究(RICO調(diào)查)。該研究入選者的平均年齡68歲(SD 14歲)，主要研究終點為心血管死亡，隨訪1年。結(jié)果提示:將該研究人群按年齡四分位數(shù)分組，經(jīng)過為期1年的隨訪，多因素分析顯示，除最年輕一組患者外(平均年齡 54歲，P=0.29)，NT-proBNP水平較傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物(Ccr、LVEF)與臨床事件存在更強烈的相關(guān)性。并且將NT-proBNP納入統(tǒng)計模型后可以顯著提高模型關(guān)于整個研究人群心血管死亡的判斷效率，且對按年齡分成的四個組也同樣適用。該研究還進(jìn)一步對比了測量NT-proBNP水平和GRACE評分對心血管死亡的辨別效率的優(yōu)劣，首次證明了NT-proBNP水平比GRACE評分在對老年心肌梗死患者預(yù)后的評價上更具優(yōu)勢。在這個針對AMI患者預(yù)后判斷的非選擇性的隊列研究中，NT-proBNP有優(yōu)于GRACE風(fēng)險評分和傳統(tǒng)生物標(biāo)志物的預(yù)后評估價值，同時也提示了開展NT-proBNP檢測作為指導(dǎo)老年AMI患者制定臨床治療策略或進(jìn)行臨床治療新方法依據(jù)的相關(guān)臨床實驗的廣闊前景［13］。

2.3 評估再灌注 PCI是STEMI患者進(jìn)行血管再通治療的重要治療措施，其術(shù)后血流狀況與功能恢復(fù)、并發(fā)癥發(fā)生率具有密切關(guān)系。最近有研究對NT-proBNP水平對STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測價值進(jìn)行研究。對159例STEMI患者(平均年齡63±12歲，男性占72%)在PCI術(shù)前測NT-proBNP水平;根據(jù)冠狀動脈造影下是否發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象(無復(fù)流定義為TIMI血流分級＜3級)將患者分為正常血流組(92例)和無復(fù)流組(67例)。兩組基線基本相仿。研究發(fā)現(xiàn)無復(fù)流組NT-proBNP水平顯著高于正常血流組［(1982±3314)vs(415±632)pg/ml，P=0.005］。且在無復(fù)流組中，TIMI血流 0級組 NT-proBNP水平(n=41，2290±3495 pg/ml)高于血流1級和2級組(n=26，1575±2340 pg/ml)，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ROC分析提示:當(dāng)NT-proBNP＞500pg/ml時，提示無復(fù)流可能性較大(危險系數(shù)為 4.42，95%可信區(qū)間為 1.15 ～17.00，P=0.028)。即PCI術(shù)前 NT-proBNP水平是 STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象強烈的獨立預(yù)測因子［14］。

還有研究對NT-proBNP水平與直接PCI術(shù)后ST段回落的關(guān)系進(jìn)行了深入的探索。此研究將ST段回落不完全定義為ST段回落＜50%。結(jié)果提示，與其他血清標(biāo)志物(cTNT、CK-MB、hs-CRP、Scr)相比較，NT-proBNP(≥608ng/L)水平升高是ST段回落不完全的最強預(yù)測因子(校正危險系數(shù)2.6，95%CI 1.6 ～4.1;P ＜0.01);且在沒有冠心病和高血壓病史的患者中，NT-proBNP水平升高對ST段回落不完全的預(yù)測效果更強(校正危險系數(shù)4.7，95%CI 2.4～9.2;P ＜0.01)。所以，較其他標(biāo)志物而言，NT-proBNP的水平升高是STMEI患者PCI術(shù)后ST段快速回落最強的獨立預(yù)測因子，也是心肌細(xì)胞損傷程度、腎臟功能和炎性反應(yīng)的綜合反映［15］。

綜上所述，NT-proBNP作為BNP代謝過程中的無活性產(chǎn)物之一，其水平可以很好的反映STEMI患者心肌梗死范圍及左室的功能，而且其水平與STEMI患者PCI術(shù)后的早、晚期預(yù)后均有密切的關(guān)系。不僅如此，PCI術(shù)前的NT-proBNP水平對STEMI患者血管再灌注是否成功具有重要的預(yù)測價值。將來隨著臨床研究的不斷深入，NT-proBNP水平不僅可以作為臨床醫(yī)師對STEMI患者進(jìn)行危險分層的生物學(xué)標(biāo)志物之一，而且更有意義的是，其還可以作為制定STEMI患者，特別是高危STEMI患者治療方案的一個客觀參考指標(biāo)。

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