磁流體腫瘤熱療的研究進(jìn)展

李付長(zhǎng) 李全義

治療腫瘤的一種有效方法是熱損傷腫瘤細(xì)胞。其中將靶區(qū)加熱到41～46℃治療腫瘤的方法稱為腫瘤熱療；將靶區(qū)加熱到56℃以上治療腫瘤的方法稱為腫瘤的熱消融或熱切除。近年來(lái)興起了幾種有前景的微創(chuàng)腫瘤熱療方法，其中一種便是磁致過(guò)熱腫瘤熱療。早在50年前，Gilchrist就首先提出了磁靶向熱療的概念[1]。隨著納米技術(shù)的進(jìn)步，納米磁流體問(wèn)世，1996年德國(guó)學(xué)者Gordon等提出了磁流體熱療(magnetic fluid hyperthermia,MFH)新技術(shù),該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用為腫瘤的治療提供了一個(gè)嶄新的途徑[2]。磁致過(guò)熱腫瘤熱療的基本原理是將靶向性納米磁流體導(dǎo)入靶區(qū)組織，應(yīng)用足夠頻率和強(qiáng)度的外加交變磁場(chǎng)來(lái)加熱納米磁流體，熱量傳遞至臨近組織細(xì)胞，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

磁流體腫瘤熱療的兩大關(guān)鍵技術(shù)為高產(chǎn)熱效率磁流體的制備和安全高效的交變磁場(chǎng)發(fā)生器的研制。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)這兩方面的研究取得了較大的進(jìn)步，為腫瘤熱療應(yīng)用于臨床治療打下了基礎(chǔ)。目前磁流體熱療大多還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，近年來(lái)也有臨床試驗(yàn)應(yīng)用于治療前列腺癌、腦部腫瘤等，評(píng)價(jià)了磁流體熱療應(yīng)用于臨床的可行性、安全性等。但治療方案有待于進(jìn)一步完善和提高，磁流體熱療的遠(yuǎn)期療效以及副作用等都有待于進(jìn)一步試驗(yàn)研究和臨床評(píng)價(jià)。

1 磁流體

1.1 磁流體的制備

磁流體(magnetic fluid)是指微粒尺寸在納米級(jí)的磁性流體材料。在表面活性劑的作用下，經(jīng)過(guò)表面修飾的納米磁性粒子高度均勻的分散在基液中，從而形成穩(wěn)定的膠體溶液。磁流體在外力的作用下也不會(huì)凝聚或沉淀，它既具有磁性，又具有流動(dòng)性[3]。被廣泛應(yīng)用于機(jī)械、工程、化工以及醫(yī)藥等各個(gè)領(lǐng)域。由于其具有良好的靶向性以及能夠在外加交變磁場(chǎng)的作用下，吸收磁場(chǎng)的能量而在靶區(qū)產(chǎn)生熱量，磁流體是無(wú)創(chuàng)腫瘤熱療的較有前景的介質(zhì)。

磁流體的種類很多，根據(jù)其超微磁性粒子的類型可以分為鐵氧體系、金屬體系、氮化鐵系等。鐵氧系磁流體因其及具有良好的磁響應(yīng)性及生物相容性，在腫瘤熱療中研究較多。

磁流體的制備方法很多，包括共沉淀法、高溫分解法、微乳液和反相膠束法以及超聲化學(xué)法等。共沉淀法是制備磁性納米粒子的經(jīng)典方法之一，其原理是通過(guò)在水溶液中同時(shí)水解二價(jià)和三價(jià)的鐵離子的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)磁性Fe3O4納米粒子的制備。張洪玉[4]等研究了共沉淀法不同條件對(duì)Fe3O4超微粒子形成的影響，發(fā)現(xiàn)Fe3O4超微粒子的形成受二價(jià)鐵和三價(jià)鐵的比例、NaOH加入速度、沉淀時(shí)PH值及攪拌力度和超聲粉碎時(shí)間等各種條件的影響。

路新麗等[5]以硫酸鹽為原料,NaOH為沉淀劑制備了一系列MnxZn1-xFe2O4納米粒子(x＝1,3,…,9,10)，并對(duì)其進(jìn)行了X射線衍射分析,證實(shí)其為尖晶石型錳鋅鐵氧體；透射電鏡觀察其形貌為近似球狀；圖像分析儀測(cè)算其平均粒徑為30 nm；并進(jìn)行了居里溫度測(cè)定和給定交變磁場(chǎng)下的體外升溫、恒溫實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示所制備材料的居里溫度隨鋅含量的增加而降低；在相同介質(zhì)、相同質(zhì)量濃度條件下，其相應(yīng)磁流體體外升溫實(shí)驗(yàn)所能達(dá)到的恒定溫度亦隨鋅含量的增加而降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為進(jìn)一步篩選出適合腫瘤熱療的材料配比及相應(yīng)的質(zhì)量濃度提供了理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.2 安全性研究

磁流體的生物相容性以及毒理學(xué)也得到了研究。東南大學(xué)顏士巖等[6]對(duì)自制納米級(jí)F2O3磁性粒子進(jìn)行了生物相容性研究。試驗(yàn)中用MTT法進(jìn)行體外細(xì)胞研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的F2O3納米磁性粒子浸提液均屬對(duì)細(xì)胞無(wú)毒范疇；溶血試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)納米級(jí)F2O3無(wú)溶血作用,符合醫(yī)用材料的溶血試驗(yàn)要求；動(dòng)物試驗(yàn)是在小鼠腹腔注射不同劑量MNP懸液，15天后記錄死亡情況，根據(jù)Karter法計(jì)算，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示納米F2O3磁性粒子對(duì)小鼠LD50為5.45 g?kg-1,故屬于實(shí)際無(wú)毒范疇(聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)外來(lái)化合物急性毒性分級(jí)五級(jí)標(biāo)準(zhǔn),LD50在5 g?kg-1以上即屬實(shí)際無(wú)毒范疇)；微核試驗(yàn)檢測(cè)各待測(cè)材料組嗜多染紅細(xì)胞(PEC)中的微核(MN)出現(xiàn)率無(wú)顯著性差異,因此認(rèn)為該材料無(wú)致畸或致突變作用。以上為短期暴露試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以后的試?yàn)可以在低劑量長(zhǎng)期暴露模型上研究，觀察磁流體對(duì)機(jī)體的影響。

華東師范大學(xué)Gan ZF等[7]研究了氨基酸及肽在磁性納米粒子上的吸附行為。通過(guò)化學(xué)鍵的鍵合完成了導(dǎo)向肽（A54和JY96）在不同磁性納米粒子上的組裝，制備出了新型的雙功能磁流體及載藥磁流體。開(kāi)展了新型雙功能磁流體及載藥磁流體在體外及荷瘤裸鼠體內(nèi)的細(xì)胞親和性研究，磁流體的雙功能粒子在外磁場(chǎng)的作用下，能很好地定位于腫瘤區(qū)域，并能與肝癌細(xì)胞進(jìn)行特異性結(jié)合。雙功能磁流體在腫瘤熱療方面有很好的應(yīng)用前景。

磁流體產(chǎn)熱效率受微粒大小、材料、磁場(chǎng)強(qiáng)度以及溶劑性質(zhì)等的影響。王煦漫等[8]研究了粒徑、表面活性劑以及交變磁場(chǎng)強(qiáng)度對(duì)熱效應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在10 nm以下，磁流體的SAR隨著粒徑的增加而增大，但如果體積過(guò)大，反而會(huì)造成SAR下降。選擇適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)物質(zhì)對(duì)Fe3O4進(jìn)行表面處理可以顯著提高材料的熱效應(yīng)，還可以改善Fe3O4的生物相容性。研究還發(fā)現(xiàn)，SAR與交變磁場(chǎng)強(qiáng)度成正比，提高交變磁場(chǎng)強(qiáng)度能顯著增加磁流體的熱效應(yīng)。

Pradhan P等[9]比較了幾種不同熱療用鐵磁流體的熱效率和生物相容性。在他們的研究中選擇了3種鐵磁流體:Fe3O4、MnFe2O4和CoFe2O4，其平均直徑都在9～11 nm之間，通過(guò)測(cè)量在頻率為300 kHz、強(qiáng)度為15 kA/m的磁場(chǎng)中3種物質(zhì)的比吸收率SAR來(lái)比較其熱效率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fe3O4、MnFe2O4較CoFe2O4高，三者分別為120、97和37 W/gFe。體外細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BHK 21細(xì)胞株的生存力與鐵磁流體劑量有關(guān)，磁流體的生物相容性鐵閾濃度為0.1 mg/ml。大于0.2 mg/ml時(shí)，CoFe2O4表現(xiàn)出較其他2種磁流體多的毒性。在大鼠靜脈注射不同量（每公斤體重50，200，400 mg）的磁流體后，F(xiàn)e3O4和MnFe2O4的血液和生化指標(biāo)沒(méi)有明顯改變，而每公斤體重400 mg CoFe2O4組出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，提示了CoFe2O4的肝毒性。但是3種磁流體都沒(méi)有出現(xiàn)重要臟器的病理改變?？偟膩?lái)說(shuō)，F(xiàn)e3O4和MnFe2O4的性能優(yōu)于CoFe2O4。

翟羽等[10-11]自制了葡聚糖磁流體，并對(duì)其進(jìn)行了表征，研究了其在交變磁場(chǎng)中的升溫情況。結(jié)果表明，磁流體在磁場(chǎng)中的升溫速率與鐵氧體的濃度和磁場(chǎng)強(qiáng)度成正線性相關(guān)。磁場(chǎng)強(qiáng)度一定時(shí)，磁流體的SAR值與鐵氧體濃度成負(fù)線性相關(guān)；鐵氧體濃度一定時(shí)，磁流體的SAR值與磁場(chǎng)強(qiáng)度成正線性相關(guān)。磁流體的升溫速率和SAR值與葡聚糖相對(duì)分子質(zhì)量和濃度無(wú)關(guān)。本研究為水基葡聚糖磁流體應(yīng)用于臨床奠定了基礎(chǔ)。

熱療用磁流體的研究在主要包括制備方法、表征、生物相容性以及在交變磁場(chǎng)中的產(chǎn)熱效率等方面，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道已較多，今后的重點(diǎn)在于用于人體的磁流體的進(jìn)一步研究。

2 交變磁場(chǎng)

熱療用交變磁場(chǎng)發(fā)生設(shè)備是產(chǎn)生一定區(qū)域內(nèi)均勻分布的磁場(chǎng)，用來(lái)加熱靶區(qū)組織中的磁流體，達(dá)到加熱組織的目的。磁性納米材料熱療的主要困難在于利用交變磁場(chǎng)得到并保持足夠的熱量同時(shí)又不損傷周圍的正常組織。高頻率磁場(chǎng)將在機(jī)體引起一些有害的反應(yīng)，包括非特異性加熱、骨骼肌刺激、心肌刺激與興奮等?？捎玫拇艌?chǎng)頻率應(yīng)該在0.05～1.2 MHz之間，強(qiáng)度應(yīng)小于15 kA/m。Atkinson等[12]認(rèn)為，磁場(chǎng)強(qiáng)度與頻率的積小于4.85*10*8 A/(ms)是可以接受的范圍。

1999年，Jordan[13]報(bào)道了他們研究組研制的交變磁場(chǎng)加熱裝置，但該裝置兩磁極間的間隙僅為20 mm，只適合作動(dòng)物切片試驗(yàn)。2000年，Jordon研究組等[14]研制出一部交變磁場(chǎng)加熱試驗(yàn)系統(tǒng)，其工作頻率是100 kHz空氣隙垂直孔徑30～45 cm可調(diào)，磁場(chǎng)強(qiáng)度從0～15 kA／m可調(diào)。該設(shè)備配有工作人員的計(jì)算機(jī)操作終端，醫(yī)生可以通過(guò)終端調(diào)節(jié)控制溫度、磁場(chǎng)強(qiáng)度以及監(jiān)視治療情況。還可以通過(guò)熒光測(cè)溫計(jì)得到熱量分布圖。2003年，該研究組研發(fā)出了可供醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的交變磁場(chǎng)加熱裝置，該裝置的頻率為100 kHz，磁場(chǎng)強(qiáng)度H在0～15 kA／m可控，放置病人的空間在21～45 cm可調(diào)，采用光導(dǎo)纖維溫度計(jì)進(jìn)行溫度測(cè)量[15]。Gneveckow U等[16]報(bào)道了磁場(chǎng)發(fā)生器MFH 300 F劑量推薦以及臨床可應(yīng)用性，該設(shè)備在治療區(qū)域內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度可以高達(dá)18 kA/m,比吸收率可以在治療過(guò)程中通過(guò)改變磁場(chǎng)強(qiáng)度直接控制。組織內(nèi)實(shí)際的能量吸收對(duì)熱療及熱消融都是足夠的。治療濃度的磁流體在CT掃描上是可見(jiàn)的，而Fe濃度低至0.01 g/L MRI也能夠分辨。研究表明，MFH治療系統(tǒng)可以用于機(jī)體深部區(qū)域的熱療。

國(guó)內(nèi)東南大學(xué)納米科學(xué)與技術(shù)研究中心在這方面進(jìn)行了研究，吳亞等[17]設(shè)計(jì)的試驗(yàn)用磁場(chǎng)加熱模擬裝置采用環(huán)回形磁路，磁路中的空氣隙用于產(chǎn)生高頻磁場(chǎng)，并在勵(lì)磁線圈中加入鐵氧體磁芯顯著增強(qiáng)了裝置輸出的磁場(chǎng)強(qiáng)度。該設(shè)備的工作頻率為25～120 kHz，磁場(chǎng)強(qiáng)度為6～16 kA/m。使用該設(shè)備時(shí)可以使室溫下的納米磁性材料升溫達(dá)28 ℃。磁加熱腫瘤治療試驗(yàn)裝置為后期臨床治療設(shè)備研究提供了理論準(zhǔn)備和實(shí)現(xiàn)手段。郭全忠等[18]采用有限元方法對(duì)該設(shè)備建立了三維模型，并進(jìn)行了優(yōu)化。并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了設(shè)備所產(chǎn)生的各個(gè)磁場(chǎng)特征參數(shù)的變化規(guī)律，明確了磁場(chǎng)特征參數(shù)與設(shè)備尺寸變化的對(duì)應(yīng)關(guān)系，通過(guò)改變模型的尺寸計(jì)算得到磁場(chǎng)參數(shù)能夠方便的用于實(shí)驗(yàn)設(shè)備原型的設(shè)計(jì)。

用于臨床治療的設(shè)備開(kāi)始出現(xiàn)，但有待于進(jìn)一步優(yōu)化。溫度的檢測(cè)與控制始終都是熱療設(shè)備所要關(guān)注的。早期實(shí)驗(yàn)多采用有創(chuàng)測(cè)溫方法，如熱敏電阻或熱電偶，但這2種探頭在交變磁場(chǎng)中都受電磁干擾；光纖溫度傳感器發(fā)展使其具有信號(hào)處理簡(jiǎn)單、探頭小、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，但是只能測(cè)某點(diǎn)的溫度；無(wú)創(chuàng)測(cè)溫是熱療測(cè)溫技術(shù)的理想目標(biāo)，但目前都還處于實(shí)驗(yàn)階段。交變磁場(chǎng)加熱治療腫瘤溫度控制主要有2種手段，一是使用產(chǎn)熱介質(zhì)自身的特性控制溫度，非磁性材料與磁性金屬的合金有適宜的居里點(diǎn)，但溫度達(dá)到居里點(diǎn)后，鐵磁材料失去磁性，溫度不再升高，低于居里點(diǎn)后磁性回復(fù)，溫度升高，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的自動(dòng)控溫；二是通過(guò)控制交變磁場(chǎng)發(fā)生裝置的電流，調(diào)節(jié)產(chǎn)生的磁場(chǎng)強(qiáng)度，從而控制溫度。但目前這些方法都還處于試驗(yàn)階段[19]。

3 動(dòng)物試驗(yàn)及臨床應(yīng)用

磁致熱療最開(kāi)始是通過(guò)手術(shù)等方式實(shí)現(xiàn)熱籽的植入，再給予外加磁場(chǎng)加熱，以達(dá)到熱療的目的。目前主要的給藥方式有兩種，通過(guò)外周血管給藥以及局部注射給藥。局部直接給藥的優(yōu)點(diǎn)在于可以在靶區(qū)達(dá)到更高的濃度，材料使用相對(duì)較少；通過(guò)外周給藥，磁流體材料的代謝及動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，且到達(dá)靶區(qū)的量難以控制，但通過(guò)對(duì)材料的修飾可以實(shí)現(xiàn)特異的靶向性，還可以攜帶藥物，實(shí)現(xiàn)雙重治療作用。

早在1957年，Gilchrist等就用直徑為20～100 nm的Fe2O3顆粒置于1.2 MHz的磁場(chǎng)中加熱各種組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。1997年，Jordan A等[20]將磁流體注入C3H大鼠乳腺癌移植腫瘤內(nèi)，將大鼠置于交變磁場(chǎng)中，頻率520 khz，磁場(chǎng)強(qiáng)度在6～12.5 kAm之間，瘤內(nèi)穩(wěn)定溫度在47±1.0度，持續(xù)30 min，結(jié)果腫瘤得到有效控制；該研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞吸收納米磁性材料的能力為正常細(xì)胞的8～400倍。

2004年，Johannsen M等[21]對(duì)磁流體熱療微創(chuàng)治療大鼠前列腺癌進(jìn)行了可行性和潛能的研究。實(shí)驗(yàn)中將磁流體注入瘤內(nèi)，給與交變磁場(chǎng)照射，熒光測(cè)溫計(jì)測(cè)溫。發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)溫度可以達(dá)到50 ℃以上；MFH治療4天后發(fā)現(xiàn)79%的鐵磁流體仍然分布在前列腺內(nèi)。實(shí)驗(yàn)表明，磁流體能夠在前列腺瘤內(nèi)聚集，能夠在瘤內(nèi)得到穩(wěn)定的治療溫度，MFH治療前列腺癌模型是可行的。隨后他們?cè)诖笫笄傲邢侔┠Ｐ蜕线M(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)[22]，來(lái)研究MFH治療前列腺癌的效果，發(fā)現(xiàn)當(dāng)磁場(chǎng)強(qiáng)度達(dá)18 kA/m時(shí)瘤內(nèi)最高溫度可以達(dá)到70 ℃。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MFH相對(duì)于對(duì)照組而言，腫瘤生長(zhǎng)抑制率為44%～51%；前列腺內(nèi)的鐵含量為82.5%，肝臟為5.3%。實(shí)驗(yàn)表明，MFH顯著抑制了前列腺癌的生長(zhǎng)，磁流體瘤內(nèi)分布是穩(wěn)定的，治療時(shí)不需要重復(fù)注入。但最佳實(shí)驗(yàn)方案以及溫度還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

國(guó)內(nèi)東南大學(xué)顏士巖等[27]研究了在一定高頻交變磁場(chǎng)下不同濃度的Fe2O3納米磁流體熱療對(duì)SMMC7721肝癌的治療作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SMMC7721細(xì)胞經(jīng)Fe2O3納米磁流體熱療作用后，細(xì)胞增殖受到明顯的抑制，細(xì)胞凋亡率明顯增加，且與磁流體濃度成依賴關(guān)系；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，納米磁流體熱療對(duì)肝癌的體積和質(zhì)量有明顯的抑制作用。Fe2O3納米磁流體熱療的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)Fe2O3納米磁流體可以作為腫瘤靶向治療的熱種子；(2)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中它可以作為溫控開(kāi)關(guān)避免熱療過(guò)程中升溫過(guò)高；(3)它具有很好的生物相容性、對(duì)正常組織損傷小。

倪海燕等[28-29]則自制了As2O3納米磁流體，聯(lián)合磁流體熱療治療宮頸癌Siha細(xì)胞株。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，As2O3納米磁流體可同時(shí)發(fā)揮As2O3的細(xì)胞毒性作用和磁感應(yīng)加熱的聯(lián)合定向治療作用，效果由于單一治療，為臨床治療宮頸癌提供了新的想法。

2005年，Johannsen M等[23]第一次將MFH用于人體腫瘤治療的試驗(yàn)。病人為前列腺癌局部復(fù)發(fā)，前列腺CT檢查輔助制定治療計(jì)劃，治療前，根據(jù)患者個(gè)人前列腺解剖差異以及磁流體在前列腺的比吸收率，計(jì)算出了達(dá)到足夠熱量分布所需的磁流體的量和分布。磁流體在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰部注入前列腺內(nèi)，磁場(chǎng)頻率為100 kHz，磁場(chǎng)強(qiáng)度為0～18 kA/m。治療的第一和第六個(gè)周期給予有創(chuàng)測(cè)溫，治療持續(xù)60 min。在第一和最后一次治療時(shí)，進(jìn)行CT掃描，以確定磁流體的分布以及給測(cè)溫探針定位。在六個(gè)星期的治療間期里，磁流體保留在前列腺中。使用了冷卻裝置，病人在沒(méi)有麻醉的情況下，耐受良好。對(duì)首例病人的治療時(shí)，第一個(gè)治療周期和第二個(gè)治療周期的最大和最小瘤內(nèi)溫度分別為48.5 ℃、40 ℃和42.5 ℃、39.4 ℃，磁場(chǎng)強(qiáng)度為4.0～5.0 kA/m。

Johannsen M等[24]進(jìn)行了前瞻性一期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)對(duì)象為10例前列腺癌局部復(fù)發(fā)病人,磁流體經(jīng)會(huì)陰局部注射入前列腺,每個(gè)病人接受六個(gè)周期治療，每次持續(xù)60 min。三維溫度分布分析基于前列腺CT，再與侵襲性腔內(nèi)溫度測(cè)量對(duì)比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在25%磁場(chǎng)強(qiáng)度下得到了熱切除所需的溫度，一種用于MFH治療的無(wú)創(chuàng)溫度測(cè)量方法有望得到發(fā)展，將用于以后的臨床研究中。

2006年，Wust P等[25]也進(jìn)行了MFH熱療的可行性，耐受性以及溫度等方面的臨床實(shí)驗(yàn)。目前臨床上靶區(qū)溫度仍然不令人滿意，需要通過(guò)改良給藥技術(shù)或者增加磁流體的劑量或是提高磁場(chǎng)強(qiáng)度來(lái)進(jìn)一步改善溫度的分布。根據(jù)實(shí)際的納米顆粒的分布以及獲得的溫度，可以推測(cè)，只要增加磁場(chǎng)強(qiáng)度2 kA/m就能夠顯著的將溫度達(dá)到42 ℃的區(qū)域增加至將近100%。這預(yù)示著基于納米流體加熱技術(shù)的巨大潛力。

2007年，Maier-Hauff K等[26]報(bào)道了磁流體熱療治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床可行性研究，14例病人在三維影像引導(dǎo)下瘤內(nèi)局部注入氨基甲硅烷包埋的鐵氧納米顆粒，再用交變磁場(chǎng)加熱，磁流體的量及空間分布通過(guò)專門(mén)的治療計(jì)劃軟件預(yù)先設(shè)計(jì)，磁流體的實(shí)際分布由CT來(lái)測(cè)量。病人接受4～10次治療，磁流體用量為每毫升腫瘤內(nèi)為0.1～0.7 ml，病人耐受較好，沒(méi)有或僅有輕微的副作用。瘤內(nèi)平均溫度為44.6 ℃，腫瘤得到控制，證實(shí)，磁流體熱療可安全用于顱內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤的治療。

4 問(wèn)題與展望

磁流體熱療具有良好的靶向性，能夠?qū)崿F(xiàn)體外無(wú)創(chuàng)治療腫瘤；還能攜帶藥物，實(shí)現(xiàn)雙重治療作用；毒副作用小，具有較好的生物相容性，因而有很好的應(yīng)用前景。前期已有許多有意義的體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，并初步用于臨床，但仍然存在很多需要進(jìn)一步研究的方面。首先，在磁流體材料方面，需要選擇綜合性能更高的材料，以提高產(chǎn)熱效率，提高主動(dòng)靶向性，提高生物相容性，降低毒性，另外還包括對(duì)磁流體材料的代謝的系統(tǒng)研究。第二，用于人體的交變磁場(chǎng)發(fā)生設(shè)備的完善，如何在達(dá)到治療目的的同時(shí)，不對(duì)病人和工作人員造成威脅，將是今后的研究重點(diǎn)。第三，大規(guī)模臨床試驗(yàn)，對(duì)磁流體熱療的效果、安全性、副作用等的全面研究。磁流體熱療還可以與其他方法想結(jié)合，縮短治療時(shí)間，提高治療安全性。

[1]Gilchrist R K,Medal R,Shorey W D,et al.Selective inductive heating of lymph nodes[J]. Annals of Oncology,1957,146(4):596.

[2]Gordon R T,Hines J R,Gordon D.Intracelular hyperthermia:A bioph-ysical approach to cancer treatment via intracelular temperature and biophysical alteration[J].Medical Hypotheses,1979(5).

[3]王毛蘭,胡春華,羅新.磁流體的制備、性質(zhì)及其應(yīng)用[J].化學(xué)通報(bào),2004,67(8).

[4]張洪玉,徐玉清.磁性靶向載體一超微磁性粒子及磁流體的制備[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,39(3).

[5]路新麗,張東生,顧寧.腫瘤熱療用錳鋅鐵氧體納米粒的制備及表征[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2004,34(1).

[6]顏士巖,張東生,顧寧.腫瘤熱療用F2O3納米磁性粒子的生物相容性研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2005,24(1).

[7]Gan ZF,Jiang JS,Yang Y.Immobilization of homing peptide on magnetite nanoparticles and its specificity in vitro[J].Journal of Biomedical Materials Research,2008,84(1).

[8]王煦漫,古宏晨,楊正強(qiáng).磁流體在交變磁場(chǎng)中的熱效應(yīng)研究[J].功能材料,2005,36(4):507-508,512.

[9]Pradhan P,Giri J,Samanta G.Comparative evaluation of heating ability and biocom-patibility of different ferrite-based magnetic fluids for hyperthermia application.JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH(PART B).2007,81B(1).

[10]翟羽,王煦漫,王曉亮.熱療用葡聚糖磁流體的制備及表征[J].化學(xué)世界,2005(4).

[11]翟羽,王煦漫,王曉亮.熱療用葡聚糖磁流體的升溫特性研究[J].化學(xué)世界,2006(6).

[12]Atkinson W,I Brezovich and D Chakraborty.Usable frequencies in hyperthermia with thermal seeds[J].IEEE Trans.Biomed. Eng.,1984,31(1):70-75.

[13]Andmas Jordan.et al.Magnetic fluid hy perthermia(MFH):Cancertreatment with AC magnetic field induced excitation ofbi0compatible superparamagnnetic nanopaaicles.Journal Magnetism and Magnetic Materials,1999,201:413-419.

[14]Andreas Jordan,et a1.Presentation of a new magnetic field therapy system tor the treatment of human solid tumors with magnetic fluid hyperthermia.Journal of M agnetism and Magnetic Materials,2001,225:ll8-120.

[15]Andreas Jordan,et a1.Description and characterization el.the novel hyperthermia and thermoablation-system MFH R 300F for clinical magnetic fluid hyperthermia.Med Phys,2004,1446-1451.

[16]Gneveckow U,Jordan A,Scholz R.Description and characterization of the novel hyperthermia-and thermoablationsystem MFH 300F for clinical magnetic fluid hyperthermia.Med Phys.2004.

[17]吳亞,孫劍飛,郭全忠.腫瘤熱療用交變磁場(chǎng)發(fā)生器的研制[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2004,34(6).

[18]郭全忠,吳亞,孫劍飛,等.磁流體熱療設(shè)備的三維電磁場(chǎng)模擬[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版),2004,34(3).

[19]郭中華,唐露新,唐勁天.交變磁場(chǎng)加熱治療腫瘤測(cè)控技術(shù)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療器械雜志,2006,30(1):39-42.

[20]Jordan A,Scholz R,Wust P.Effecrs of magnetic fluid hyperthermia(MFH) on C3H mammary carcinoma in vivo[J].Int J Hyperthermia,1997,13.

[21]Johannsen M,Jordan A,Scholz R.Evaluation of magnetic fluid hyperthermia in a standard rat model of prostate cancer[J].J Endourol.2004,18.

[22]Johannsen M,Thiesen B,Jordan A.Magnetic fluid hyperthermia(MFH)reduces prostate cancer growth in the orthotopic Dunning R3327 rat model[J].Prostate,2005,64.

[23]Johannsen M, Gneveckow U,Eckelt L.Clinical hyperthermia of prostate cancer using magnetic nanoparticles:presentation of a new interstitial technique[J].Int J Hyperthermia.2005,21.

[24]Johannsen M, Gneveckow U, Taymoorian K. Morbidity and quality of life during thermotherapy using magnetic nanoparticles in locally recurrent prostate cancer: Results of a prospective phase I trial[J].Int J Hyperthermia.2007,23.

[25]Wust P, Gneveckow U, Johannsen M.Magnetic nanoparticles for interstitial thermotherapy feasibility, tolerance and achieved temperatures[J].Int J Hyperthermia,2006,2.

[26]Maier-Hauff K, Rothe R, Scholz R.Intracranial thermotherapy using magnetic nanoparticles combined with external beam radiotherapy: results of a feasibility study on patients with glioblastoma multiforme[J].J Neurooncol,2007,81.

[27]顏士巖,張東生,鄭杰.Fe2O3納米磁流體熱療治療肝癌[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)外科雜志,2004,21(12).

[28]張東生,王子好,賈秀鵬.As2O3磁性納米微球磁感應(yīng)加熱治療宮頸癌的研究[J].2006,22(1).

[29]倪海燕,張東生,杜益群.As2O3磁性納米微球的制備及其聯(lián)合磁流體熱療對(duì)宮頸癌治療的體外實(shí)驗(yàn)研究[J].2006,26(4):271-274.