醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)國際標(biāo)準(zhǔn)新動(dòng)向

孫立魁 黃經(jīng)春

國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 (濟(jì)南 250101)

醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)國際標(biāo)準(zhǔn)新動(dòng)向

孫立魁 黃經(jīng)春

國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 (濟(jì)南 250101)

本文介紹了國際標(biāo)準(zhǔn)化組織醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)標(biāo)委會(huì)(ISO/TC194)第22屆年會(huì)中，關(guān)于醫(yī)療器械生物安全性評價(jià)、化學(xué)表征、風(fēng)險(xiǎn)評估管理策略及納米材料安全性評價(jià)等方面提出的新要求，關(guān)注了醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)國際標(biāo)準(zhǔn)ISO10993的最新動(dòng)向。

ISO10993 醫(yī)療器械 生物學(xué)評價(jià) 進(jìn)展

國際標(biāo)準(zhǔn)化組織醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)標(biāo)委會(huì)(ISO/TC194)第22屆醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)國際年會(huì)2010年6月28日至7月2日在柏林召開，在醫(yī)療器械生物安全性評價(jià)、化學(xué)表征、風(fēng)險(xiǎn)評估管理策略等方面提出了新的要求，下面就介紹一下醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)國際標(biāo)準(zhǔn)ISO10993的最新動(dòng)向。

1 第5工作組(TC 194/WG 5)

該工作組主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論后達(dá)成的共識(shí)有：

(1)浸提液制備方法37?C+24h、血清培養(yǎng)基浸提介質(zhì)在ISO10993.12中單獨(dú)列出了用于體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)浸提液的制備。

(2)未滅菌材料的細(xì)胞毒性浸提液制備方法應(yīng)寫入ISO10993.12部分。

(3)單獨(dú)對可吸收材料的細(xì)胞毒性檢測沒有必要。

(4)細(xì)胞能夠直接種植在材料表面的直接接觸法細(xì)胞毒性檢測將寫入標(biāo)準(zhǔn)。

(5)納米材料的細(xì)胞毒性檢測還不成熟，但是應(yīng)該考慮進(jìn)去，因?yàn)榧{米顆粒能夠影響到細(xì)胞毒性測試結(jié)果，材料表征數(shù)據(jù)也應(yīng)該考慮進(jìn)去。

(6)會(huì)議將于2012年再次進(jìn)行修訂。

2 第6工作組(TC 194/WG 6)

該工作組主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論后達(dá)成的共識(shí)有：(1)附錄D(資料性)：采用化學(xué)特性與風(fēng)險(xiǎn)分析相結(jié)合的方法探討由醫(yī)療器械產(chǎn)品釋放的化學(xué)物質(zhì)的潛在致癌性，應(yīng)從informative性附錄變成normative性附錄。

(2)這一部分的浸提液制備方法決定不寫入。

(3)與會(huì)專家認(rèn)為致癌性實(shí)驗(yàn)的方法已經(jīng)過時(shí)，應(yīng)該改進(jìn)。

(4)以上提案將于2010年10月提交再進(jìn)行討論。

3 第8工作組(TC 194/WG 8)

該工作組主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械刺激和致敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論后達(dá)成的共識(shí)有：

(1) ISO10993.10將有希望分為刺激和致敏兩部分。

(2)體外試驗(yàn)有望代替體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，體外試驗(yàn)的陰陽性對照材料正在尋找，考慮使用非商業(yè)化的皮膚模型進(jìn)行體外皮膚刺激試驗(yàn)。

(3)會(huì)議討論了無論是植入物還是非植入物都是與血液有接觸的。

(4)會(huì)議還討論了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物休息周期和使用次數(shù)等問題，有的專家說實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以重復(fù)使用3次。

4 第9工作組(TC 194/WG 9)

該工作組主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械與血液相互作用方面的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論后達(dá)成的共識(shí)有：

(1)血栓、凝血、血小板、溶血、免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)的方法都在附錄中詳細(xì)列出，使得ISO1093.4更加好理解，給醫(yī)療器械使用者、技術(shù)專家和大范圍應(yīng)用血液相互接觸醫(yī)療器械提供了更合適的方法學(xué)和參數(shù)指導(dǎo)。

(2)不論是在簡單的動(dòng)態(tài)的或是靜態(tài)的體外模型中測量與血栓形成有關(guān)的蛋白，都可以預(yù)示材料急性血栓形成，促成這一結(jié)果的因素主要有：①現(xiàn)代發(fā)達(dá)的分子生物學(xué)方法；②體內(nèi)試驗(yàn)的不確定結(jié)果；③減少動(dòng)物應(yīng)用的趨勢。

(3)與會(huì)代表還對體外預(yù)測試驗(yàn)代表體內(nèi)反應(yīng)進(jìn)行了辯論，會(huì)議將在6個(gè)月后提出更加詳細(xì)的提案。

5 第10工作組(TC 194/WG 10)

該工作組主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械植入試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論后達(dá)成的共識(shí)有：

(1)神經(jīng)組織植入是非常重要的部分，在2009年濟(jì)南會(huì)議上各國代表們認(rèn)為作為標(biāo)準(zhǔn)性附錄寫入標(biāo)準(zhǔn)還不成熟，但這次會(huì)議將把腦植入方法作為新的附錄寫入ISO10993.6，并且應(yīng)在ISO10993.1中加上腦植入這一項(xiàng)。

(2)在會(huì)上美國FDA代表提交了腦植入方法草案，與會(huì)代表們提出了改進(jìn)方案，會(huì)議決定2個(gè)月后再提交草案討論。

(3)會(huì)上一些代表提出了更廣泛的提案，如其他組織的植入，冠脈支架(心血管植入)等，會(huì)議認(rèn)為這些只是某個(gè)方面的草案，還不能寫入出版的標(biāo)準(zhǔn)，將來如果方法完善的話，可能會(huì)根據(jù)產(chǎn)品類型寫入標(biāo)準(zhǔn)。

(4)會(huì)議還進(jìn)一步完善了ISO10993.6附錄A和附錄E，計(jì)劃在未來的半年里再開會(huì)研究未解決的問題。

6 第11工作組(TC 194/WG 11)

該工作組主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械可瀝濾物的允許限量的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論后達(dá)成的共識(shí)有：

(1)當(dāng)特定的化合物的有關(guān)毒理學(xué)信息有限或無法獲得時(shí)，TTC概念是可用于進(jìn)行浸提物潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)評估的替代方法之一。且TTC值代表了一種低水平人體接觸值，被認(rèn)為對人體的危害是可以忽略不計(jì)的。

(2) TTC值必須與細(xì)胞毒性試驗(yàn)和遺傳毒性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，只有在上述三項(xiàng)試驗(yàn)同時(shí)滿足要求的基礎(chǔ)上，并且由有能力的毒理學(xué)家判斷所得到的信息足夠保障產(chǎn)品的安全性，在此階段就可以完成產(chǎn)品生物相容性的風(fēng)險(xiǎn)評估工作。

(3)采用了一個(gè)簡單的辦法明確了一般情況下的TTC值為0.1mg(每天)。該值是參照了ISO10993-7中環(huán)氧乙烷的局部毒性及全身毒性的限量值，其理由是EO被認(rèn)為是醫(yī)療器械可浸提物中通常被鑒別出的化合物中毒性最大的一種，同時(shí)該化合物又具有較強(qiáng)的致癌性和局部性刺激性。在此基礎(chǔ)上，該技術(shù)文件規(guī)定相應(yīng)的化學(xué)分析方法需依照該數(shù)據(jù)建立靈敏的檢驗(yàn)方法，以達(dá)到必要的檢出限。

(4)該技術(shù)文件以資料性附錄的形式給出了采用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行毒理學(xué)評價(jià)的模式。其基本思路是根據(jù)某些化學(xué)物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系，根據(jù)其毒理學(xué)效力將化合物進(jìn)行分類?？梢詰?yīng)用Cramer決策樹或Toxtree軟件，將化學(xué)物質(zhì)根據(jù)毒性效力分為3類，以便于進(jìn)行化合物的毒理學(xué)評估。

(5)啟動(dòng)修訂ISO 10993-17《可瀝濾物允許限量的建立》的程序。召集人提出了兩個(gè)修訂思路：第一，使得修訂后的標(biāo)準(zhǔn)更加具有實(shí)用性；第二，建立起一個(gè)與ISO 10993-18化學(xué)表征連接的橋梁或平臺(tái)，從而使得TI值(可耐受攝入量)可與病人實(shí)際接觸量結(jié)合起來進(jìn)行評價(jià)。

彩電方面，奧維云網(wǎng)發(fā)布的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，“雙11”期間，彩電線上平臺(tái)銷量為259.6萬臺(tái)，同比下降10.2%；銷售額為63.6億元，同比下降21.8%。中怡康數(shù)據(jù)也顯示，“雙11”線上彩電銷售量為314.4萬臺(tái)，同比下降7.8%；銷售額為77.8億元，同比下降17%。

7 第14工作組(TC 194/WG 14)

該工作組主要負(fù)責(zé)ISO10993-18醫(yī)療器械材料表征和ISO10993-19材料理化、形態(tài)學(xué)、表面特性表征的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論基本達(dá)成一致意見：暫不對現(xiàn)有版本進(jìn)行修改，同時(shí)，由于各國對ISO10993-19的現(xiàn)有應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，代表們一致認(rèn)為該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施一段時(shí)間以后，最好是3年左右的時(shí)間再進(jìn)行修訂。

8 第15工作組(TC 194/WG 15)

該工作組主要負(fù)責(zé)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)策略性方法的標(biāo)準(zhǔn)起草工作，討論后達(dá)成的共識(shí)有：

(1)來自美國FDA“科學(xué)工程實(shí)驗(yàn)室器械與放射醫(yī)學(xué)中心”的Brown提出了題目為“緊急情況下的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)”方案。該方案實(shí)際為在緊急情況下對醫(yī)療器械毒性的一種快速篩查方案，以在最短的時(shí)間內(nèi)，較迅速地得到有用的毒理學(xué)信息。該方案基本思路如下：

① 采用新的生物學(xué)評價(jià)方法，如體外神經(jīng)毒法進(jìn)行評價(jià)；

② 采用各種代謝組合技術(shù)，如基因組合、蛋白組合等方式來初步預(yù)測其引起的生物學(xué)變化；

③ 利用其化學(xué)組成信息，并利用現(xiàn)有的模板或軟件來預(yù)測其化合物的毒性；

(2)會(huì)議認(rèn)為材料化學(xué)表征與生物安全風(fēng)險(xiǎn)評估不應(yīng)該孤立地進(jìn)行，至少應(yīng)該和某些用浸提液法進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)合起來進(jìn)行整體評價(jià)。

(3)本標(biāo)準(zhǔn)要求高而內(nèi)容抽象，實(shí)施難而必須具體，這就需要醫(yī)療器械監(jiān)管部門、檢測機(jī)構(gòu)等有關(guān)方面做出極大的努力，才能取得成效。

9 納米材料醫(yī)療器械安全性評價(jià)的研討會(huì)

(1)納米材料醫(yī)療器械已經(jīng)引起TC194的重視，但目前又缺乏足夠的針對納米醫(yī)療器械的研究成果和實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，因而與會(huì)代表也表現(xiàn)出了一些擔(dān)憂，如目前的狀況忽視了風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)分析、現(xiàn)已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)是否能足以評價(jià)納米材料的安全性等問題，同時(shí)荷蘭代表也提出需要對現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行整合，形成可適用于醫(yī)療器械整體評價(jià)體系標(biāo)準(zhǔn)的思路。

(2)來自納米技術(shù)健康與消費(fèi)者保護(hù)研究所的Klein博士提到，目前他們所進(jìn)行的有關(guān)納米材料安全性評價(jià)包括：毒代動(dòng)力學(xué)研究、急性毒性、重復(fù)給藥毒性、慢性毒性、生殖毒性、遺傳毒性、對生長發(fā)育過程的影響等，以及該材料是否曾用于人體和其他相關(guān)數(shù)據(jù)。(3)來自荷蘭國家公眾健康與環(huán)境研究所的Robert與代表們探討了納米材料的安全性與風(fēng)險(xiǎn)評估方面的問題。其中包括：納米材料的各種紛繁復(fù)雜的存在形式，如納米涂層形式、有機(jī)納米材料、無機(jī)納米材料、溶解性及非溶解性納米材料等，這些多樣化的產(chǎn)品形式使得材料的表征和毒理學(xué)評價(jià)變得異常復(fù)雜和困難。他提出需要表征的性能包括材料的化學(xué)組成、粒徑及粒徑分布、質(zhì)量、表面積、聚集態(tài)、毒代動(dòng)力學(xué)等。

(4)納米粒子主要易聚積于肝臟，然而當(dāng)直徑<20nm時(shí)，則在各種組織及細(xì)胞中分布會(huì)更廣，代謝周期和代謝程度目前還不明確。另外，納米粒子在人體中往往不是以單個(gè)粒子的形式存在，往往會(huì)吸附或與蛋白結(jié)合，因而納米粒子產(chǎn)品的評價(jià)需要case by case。

(5) ISO/TC229的聯(lián)絡(luò)人Lang博士介紹了關(guān)于納米技術(shù)的最新標(biāo)準(zhǔn)和OECD的有關(guān)文件，如ISO10801納米銀材料刺激試驗(yàn)、ISO10808納米銀材料吸入毒性試驗(yàn)將于2011年發(fā)布等。

Evolvement of International Standard on Biological Evaluation of Medical Devices

SUN Li-kui HUANG Jing-chun
State Food and Drug Administration Ji’nan Quality Supervision and Inspection Center for Medical Devices (Ji’nan 250101)

The article describes new requirements on biological safety evaluation of medical devices, material characterization, strategics approach to risk management practice and safety assessment of nanomaterials in medical devices etc. discussed on the 22th annual meeting of ISO/TC194. The evolvement of ISO10993 is focused on.

ISO10993,medical devices,biological evaluation,evolvement

1006-6586(2011)04-0041-03

：R194.2

：A

2011-01-20

孫立魁，工程師；黃經(jīng)春，高級工程師， 國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心生物室副主任