雌激素調(diào)節(jié)腫瘤血管生成研究進(jìn)展

陳文星，鄭仕中，王愛(ài)云，張科衛(wèi)，張 昱，周 閣，陸 茵

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210046;3.江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京 210004)

據(jù)WHO調(diào)查報(bào)告顯示，乳腺癌和宮頸癌等婦科腫瘤已成為危害婦女健康的前幾大殺手，而其患病率還正在逐年升高，因而對(duì)其的臨床診治及實(shí)驗(yàn)研究顯得非常重要。盡管目前對(duì)于這些腫瘤的發(fā)病機(jī)制并不是完全清晰，但都認(rèn)為與雌激素的紊亂有關(guān)系［1-2］。而雌激素對(duì)腫瘤的重要環(huán)節(jié)血管生成是有明顯調(diào)節(jié)作用的。Losordo等［3-4］研究表明雌激素可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞影響血管的生成。Zaitseva等［5］發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下，血管生成與循環(huán)中的雌激素或其他性激素水平呈現(xiàn)相關(guān)波動(dòng)關(guān)系;而在病理狀態(tài)下如乳腺癌，雌激素水平、內(nèi)皮細(xì)胞雌激素受體的表達(dá)與血管生成、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤浸潤(rùn)都有直接關(guān)系［6］。通過(guò)多途徑、多分子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)，雌激素對(duì)血管生成產(chǎn)生明顯的影響，并最終對(duì)機(jī)體的生理生長(zhǎng)、病理狀態(tài)特別是腫瘤起到不同的調(diào)節(jié)作用［7］。

雌激素主要通過(guò)與雌激素受體ERα和ERβ結(jié)合啟動(dòng)血管生成信號(hào)通路并產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用［8-9］。生理性的血管生成常見(jiàn)于發(fā)育、再生和創(chuàng)傷修復(fù)以及女性生殖系統(tǒng)的月經(jīng)周期特定生理過(guò)程(如排卵，子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、植入、胎盤(pán)形成)。而病理性的血管生成則是持續(xù)無(wú)控性的過(guò)程，常見(jiàn)于糖尿病視網(wǎng)膜病尤其是惡性腫瘤中。因而通過(guò)抑制腫瘤血管生成方式來(lái)治療腫瘤已經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)非常有前景的治療方式［10-11］。而腫瘤血管生成又受到諸多的因素影響，如各種內(nèi)皮的生長(zhǎng)因子、炎性因子和細(xì)胞因子等。同時(shí)，體內(nèi)激素也是一類很重要的調(diào)節(jié)血管生成的因子。著重了解雌激素如何調(diào)節(jié)血管生成尤其是與腫瘤相關(guān)的腫瘤血管生成，對(duì)于腫瘤的臨床治療及從中藥中尋找抗腫瘤血管生成物質(zhì)有極大的幫助。因而了解當(dāng)前國(guó)內(nèi)外在雌激素如何調(diào)節(jié)影響腫瘤血管生成的研究狀態(tài)是非常必要的。

1 雌激素調(diào)節(jié)腫瘤血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1MAPK雌激素與雌激素受體結(jié)合可以激活生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)信號(hào)通路，從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不同的效應(yīng)。生長(zhǎng)因子與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合后通過(guò)多途徑激活MAPK(絲裂原激活蛋白激酶)通路最終調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)重排等系列細(xì)胞活動(dòng)。參與生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的MAPK通路又包括p38-MAPK和ERK-MAPK通路。p38通路由MKK3/6(絲裂原活化蛋白激酶激酶3/6)激活轉(zhuǎn)導(dǎo)VEGF信號(hào)到微絲，誘導(dǎo)細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白重排，從而通過(guò)調(diào)節(jié)MAPKAPK2/3(有絲分裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶)和F-actin(肌動(dòng)蛋白)多聚調(diào)節(jié)子、HSP27(熱休克蛋白)的激活調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的移動(dòng)。ERK-MAPK信號(hào)通路的啟動(dòng)是由生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)催化GDP綁定的Ras-GDP活化成Ras-GTP形成。Ras-GTP高度結(jié)合Raf-1激酶，誘導(dǎo)Raf-1從胞質(zhì)聚集到胞膜?；罨腞af-1磷酸化激活MEK，MEK然后激活ERK，從而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。雌激素可以激活生長(zhǎng)因子，從而激活生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路［12］，最終促進(jìn)血管生成。雌激素的拮抗劑與MAPK通路抑制劑聯(lián)用可明顯增強(qiáng)拮抗劑的抗腫瘤效應(yīng)［13］，也能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素的作用，抑制ERK通路，抑制血管的生成［14］。

1.2NF-κBNF-κB(核因子-κB)轉(zhuǎn)錄因子在許多重要生理過(guò)程中起關(guān)鍵作用。NF-κB和控制其活性的信號(hào)通路異常將導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展［15］，被認(rèn)為是一個(gè)在治療癌癥方面很有潛力的靶標(biāo)［16］。激活NF-κB主要有兩條通路:經(jīng)典通路與替代通路。經(jīng)典通路可以由許多炎性細(xì)胞因子前體包括TNF-α、IL-1或細(xì)菌脂多糖，通過(guò)EGFR起作用的生長(zhǎng)因子和其他的生長(zhǎng)因子受體、非受體酪氨酸激酶激活［16］。替代通路由刺激因子如可以激活NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)的CD40L和淋巴毒素B受體激活。雌激素可以通過(guò)激活NF-κB經(jīng)典通路促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)，因?yàn)樵诖蟛糠秩橄侔┗颊咧卸及l(fā)現(xiàn)激活的NF-κB。NF-κB也可以通過(guò)PAF(血小板活化因子)誘導(dǎo)血管生成。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，PAF誘導(dǎo)的mRNA表達(dá)和多種NF-κB的蛋白合成依賴于血管生成因子如TNF-α、IL-1α、bFGF和VEGF。同時(shí)PAF誘導(dǎo)的血管生成作用可被抗VEGF的抗體或者可溶性的VEGF受體如KDR和 FLT-1阻止，但抗 TNF-α、IL-1、bFGF抗體卻無(wú)此效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)顯示，PAF誘導(dǎo)的血管生成是通過(guò)促進(jìn)VEGF的生成，誘導(dǎo)NF-κB激活而形成。雌激素亦通過(guò)這一信號(hào)通路激活血管生成。雌激素可激活PAF介導(dǎo)的NF-κB通路激活，從而促進(jìn)血管生成［17］。

1.3NotchNotch受體家族有 4個(gè)成員，從 Notch1到Notch4。Notch蛋白以全長(zhǎng)未修飾方式合成，組成胞外、跨膜、胞內(nèi)區(qū)域。Notch配體分為Jagged和及他們的亞型。與Notch受體類似，Notch配體也是Ⅰ型跨膜蛋白。缺乏配體結(jié)合時(shí)，異二聚Notch受體處于非活性狀態(tài)。Notch受體與配體結(jié)合后誘導(dǎo)Notch胞外區(qū)域構(gòu)象改變，導(dǎo)致清除區(qū)暴露。TNFα轉(zhuǎn)化酶清除后，Notch受體由胞內(nèi)水解酶在跨膜區(qū)水解，胞內(nèi)區(qū)域釋放入胞質(zhì)，隨后轉(zhuǎn)移到核內(nèi)傳導(dǎo)Notch信號(hào)，激活 Notch 信號(hào)通路［18-19］。

Notch通路的激活對(duì)血管生成產(chǎn)生不同的影響［20］。研究認(rèn)為激活Notch4信號(hào)通路可以抑制血管生成。轉(zhuǎn)基因小鼠胚胎表達(dá)激活的Notch4，這些小鼠最后表現(xiàn)血管生成障礙。而破壞小鼠的Notch1等位基因會(huì)導(dǎo)致胚胎致死及血管重塑障礙。相反，Notch4基因破壞，小鼠無(wú)明顯異常發(fā)生。Notch1/Notch4雙重缺失，小鼠則表現(xiàn)更嚴(yán)重的血管障礙。雌激素可上調(diào)Notch1和Jagged1在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，從而激活Notch1信號(hào)通路，促進(jìn)血管生成。體外腫瘤移植試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)雌激素可促進(jìn)裸鼠的Notch1表達(dá)和微血管生成［20］。1.4PI3K-AKTPI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)家族參與多種信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種功能。正常情況下，由其活化而產(chǎn)生的類脂產(chǎn)物作為第二信使結(jié)合并激活多種細(xì)胞內(nèi)的靶蛋白，形成一個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)復(fù)合物，激活下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AKT(或PKB)，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、存活和遷移等。許多細(xì)胞刺激因子可以通過(guò)激活PI3K-AKT通路來(lái)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的存活。這些因子包括VEGF、angiopoietinl、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、雌激素、皮質(zhì)類固醇、活性氧簇等等。在生長(zhǎng)因子刺激下，PH功能域結(jié)合PI3K磷脂產(chǎn)物，AKT聚集到胞質(zhì)膜，AKT然后被上游的蛋白激酶三磷酸肌醇依賴性的蛋白激酶在T308和S473位點(diǎn)磷酸化而完全活化［21］。

雌激素可通過(guò)PI3K信號(hào)通路快速激活內(nèi)皮一氧化氮合酶，促進(jìn)血管生成，這一效應(yīng)也被雌激素受體介導(dǎo)［22］。AKT磷酸化eNOS，導(dǎo)致NO形成增多，繼而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和移動(dòng)。同時(shí)NO本身也可直接激活PI3K-AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致血管生成。AKT也可以激活 mTOR信號(hào)通路，mTOR引起HIF1介導(dǎo)的VEGF表達(dá)增加，從而激活VEGF通路，促進(jìn)血管生成。NF-κB也是AKT調(diào)節(jié)的一個(gè)因子，激活的AKT促進(jìn)NF-κB的表達(dá)，從而激活該信號(hào)通路，引起血管生成增加。

1.5Wnt/FrizzledWnt信號(hào)通路也在細(xì)胞增殖、凋亡、干細(xì)胞修復(fù)等過(guò)程中起重要作用，其功能最常見(jiàn)于胚胎發(fā)育和癌癥［23］。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)Wnt也可受雌激素的調(diào)節(jié)，影響腫瘤血管生成［24］，從而調(diào)控腫瘤的發(fā)展。Wnt經(jīng)典信號(hào)通路調(diào)節(jié)由胞質(zhì)β-連環(huán)蛋白的磷酸化/降解引起。Wnt1類配體如通過(guò)Wnt蛋白、Frizzled和LRP5/6的復(fù)合物激活經(jīng)典途徑。Frizzled作用于胞質(zhì)內(nèi)的蓬松蛋白，蓬松蛋白能切斷β-連環(huán)蛋白的降解途徑，從而使β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞質(zhì)中積累。β-連環(huán)蛋白隨后進(jìn)入胞核，在胞核與 T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子(LEF)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而誘導(dǎo)Wnt靶基因的表達(dá)［24］。非經(jīng)典通路與胞內(nèi)Ca2+釋放和激活Ca2+敏感酶PKC和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)相關(guān)。激活上述非經(jīng)典通路須通過(guò)激活激酶阻止TCF/LEF-1與DNA綁定，關(guān)閉β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的經(jīng)典通路。

Kouzmenko首次利用人大腸癌和乳腺癌細(xì)胞，證實(shí)在同一免疫復(fù)合體中免疫沉淀雌激素受體α或β-連環(huán)蛋白都可以反向加強(qiáng)同源報(bào)告基因的轉(zhuǎn)活作用，也能反向反應(yīng)到外源性靶基因啟動(dòng)子上的同源反應(yīng)原件上，說(shuō)明雌激素受體α與β-連環(huán)蛋白之間存在功能的相互作用，也就證實(shí)雌激素與Wnt之間存在交互作用［25］。而Wnt/Frizzled也被認(rèn)為是一新的血管生成誘導(dǎo)通路，盡管在這方面的研究還有待深入，但其對(duì)腫瘤血管生成的作用已被認(rèn)為是一個(gè)潛在的治療腫瘤的靶標(biāo)［24］。

2 結(jié)語(yǔ)

雌激素通過(guò)雌激素受體作用多途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)血管生成，那么拮抗雌激素效應(yīng)就能阻斷這一與雌激素引起血管生成相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終阻止血管生成。在腫瘤狀態(tài)下，就可以起到抑制腫瘤的作用，特別是婦科方面與雌激素紊亂緊密相關(guān)的腫瘤，如乳腺癌、子宮肌瘤、宮頸癌等等。臨床當(dāng)中應(yīng)用雌激素拮抗劑如他莫西芬、雷洛西芬等治療婦科癌癥已成為化療當(dāng)中的一部分［26］?，F(xiàn)在的研究也證實(shí)［27］，他莫西芬作用雌激素抑制腫瘤血管生成是其重要的機(jī)制之一。雌激素基于各種誘導(dǎo)因子、生長(zhǎng)因子、激酶等形成的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響腫瘤血管生成是多樣的、復(fù)雜的，其中的準(zhǔn)確的分子機(jī)制還有很多不清楚的地方。隨著研究的深入，相信會(huì)有更多的參與雌激素調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步研究雌激素誘導(dǎo)腫瘤血管生成的確切機(jī)制會(huì)有助于更深的理解腫瘤的發(fā)展過(guò)程，也有助于進(jìn)一步研究對(duì)雌激素及血管生成有明顯影響的藥物，為臨床婦科腫瘤治療提供支持。

同時(shí)如果將這一思路應(yīng)用到中藥抗腫瘤研究中將會(huì)有積極的指導(dǎo)意義。大量的研究已發(fā)現(xiàn)［28］中藥中存在擬雌激素成分并且其效應(yīng)也已被證實(shí)。盡管目前對(duì)中藥的抗雌激素活性及成分的研究很少，但我們相信中藥中肯定存在抗雌激素類成分，尋找并發(fā)現(xiàn)這類成分對(duì)中藥的抗腫瘤研究具有重要的意義。我們已證實(shí)［29-31］活血化瘀中藥如丹參、莪術(shù)等當(dāng)中的一些成分有明顯抑制血管生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用。初步機(jī)制研究結(jié)果顯示［30］，這些成分的主要作用靶點(diǎn)在影響生長(zhǎng)因子等方面。同時(shí)活血化瘀藥在婦科瘀證(對(duì)應(yīng)現(xiàn)代子宮肌瘤、乳腺癌、閉經(jīng)等疾病)的用方中使用較多，而這些婦科疾病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)都認(rèn)為與雌激素紊亂有關(guān)。那么活血化瘀中藥是否是通過(guò)影響雌激素而產(chǎn)生的作用?這些中藥成分中是否有表現(xiàn)抗雌激素作用的成分?此外，其他研究也發(fā)現(xiàn)許多中藥當(dāng)中的成分都能夠抑制雌激素受體表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌等細(xì)胞的增殖［32］，這是否也與雌激素相關(guān)，深入研究這些中藥或中藥成分的抗雌激素作用對(duì)于臨床婦科疾病的治療特別是婦科腫瘤的治療有重要的意義，也有助于尋找一種有別于西醫(yī)的單純內(nèi)源性雌激素干擾而有中醫(yī)治病特色的方法。

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