老年人失眠癥的用藥分析和中醫(yī)藥應用的優(yōu)勢

劉敬霞 李建生 (寧夏醫(yī)科大學中醫(yī)學院，寧夏 銀川 750004)

失眠癥是臨床常見疾病，在老年人的發(fā)病率較其他人群更高，老年人長期失眠可引起多臟器功能紊亂和免疫功能下降，記憶力和機體機能衰老加速，引發(fā)或誘發(fā)高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、消化道疾病以及其他老年人神經(jīng)精神疾病如腦萎縮、老年癡呆、帕金森病等，嚴重影響其生存質量，已成為嚴重的醫(yī)學和社會問題，需要引起更多關注〔1，2〕。由于老年人代謝功能的減退及原有的多種基礎疾病，使得常用治療失眠藥物的效果減弱和副反應增多，研究具有理想安眠效果的中藥新藥已成為必然。因此，進行中醫(yī)藥防治老年人睡眠障礙的研究具有重要意義。

1 老年人失眠癥的治療分析

1.1 藥物療法是治療老年人失眠的主要策略 治療失眠癥最主要的策略是消除引起失眠的因素，但失眠通常是生理-心理-社會因素相互作用的結果，引起老年人失眠的原因較其他人群更為復雜和多樣，比如體質性失眠可能與患慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全、胃十二指腸潰瘍，以及可引起疼痛或軀體不適的其他疾病相關;年齡是重要的體質因素，隨著增齡，睡眠的調節(jié)功能退化;此外，老年人免疫力降低，對睡眠的調節(jié)能力相對減弱。上述特點要求治療從多方位、多方面進行。比較不同治法的應用和效果，有兩種最為常用:其一是生物療法，主要為藥物治療;另一種是心理療法(包括認知和行為治療)，屬于非藥物療法。對老年人而言，非藥物療法具有涉及領域多、范圍廣，臨床應用不易實施等不足。因此，目前老年人失眠的治療仍以藥物為主。主要用藥包括以下幾類:苯二氮艸卓類(BZDs)類、抗抑郁類、抗組胺類、抗精神障礙類、巴比妥類、新型非苯二氮卓類、松果體素等藥物，其他藥物如甲苯氨酯、副醛、水合氯醛等。具體應用時需要根據(jù)引起老年人失眠的具體原因、失眠的表現(xiàn)特點和程度、伴隨癥狀、藥物半衰期、與當前治療用藥的相互作用等來選擇合理的藥物〔3，4〕。

1.2 老年人失眠癥的用藥原則 對于失眠患者而言，催眠藥的選擇須慎重，老年人尤需如此?？紤]到老年人的代謝能力，半衰期是藥物選用的重要標準;此外，老年人的失眠類型也是選藥的主要依據(jù)。對入睡困難者可選用快清除苯二氮艸卓類如三唑侖、佐匹克隆或美達唑侖;睡眠維持困難或早醒者用中清除苯二氮類如艾司唑侖、替馬西汀;早醒者選用慢清除苯二氮艸卓類。在酌定老年人用量方面，宜從小劑量開始，用最小有效量維持;盡量避免聯(lián)合用藥，尤其避免與抗抑郁藥或抗精神病藥或其他中樞抑制藥聯(lián)合應用。對老年人群，應用催眠藥不是治愈失眠，而只是改善一次的睡眠，即睡前服一次催眠藥只能使患者在服藥后獲得數(shù)小時的睡眠，需要再次睡眠時還需要再次服藥;暫時性或短期失眠患者在用催眠藥度過幾夜失眠之后能恢復睡眠能力，而不必再服催眠藥;對于慢性失眠者則需要長期用藥〔5～7〕。因此，臨床要遵守以下原則〔8〕:應用最小有效劑量;間斷用藥，每周2～4次;短期用藥，常規(guī)用藥不宜超過3～4 w;要逐步停藥，防止突然停藥引起反彈。但是，限于目前睡眠障礙的確切機制尚待明確，以及與精神活動和神經(jīng)變性疾病之間的關系仍有待探索，催眠藥物雖可緩解部分老年失眠人群的部分癥狀，但仍存在不少問題，其中以藥物依賴和不良反應最為明顯;鑒于非藥物療法存在對環(huán)境設備要求較高、需有專業(yè)人員指導、施行費時費力等不足。因此，開發(fā)天然成分的安眠藥來替代化學合成藥物已成為必然趨勢〔9〕。

1.3 失眠癥治療用藥對老年人的影響分析 鑒于目前治療老年人失眠主要停留在人工合成的鎮(zhèn)靜、催眠藥階段，這些藥物容易產(chǎn)生耐藥性、成癮性、戒斷性反應和“宿醉”現(xiàn)象，對于失眠的康復不利，經(jīng)常服用安眠藥的老年人死亡的危險比正常人高50%。催眠藥在老年人的副作用主要表現(xiàn)為:藥物依賴、去抑制、神經(jīng)中樞抑制、過度鎮(zhèn)靜、反跳性失眠、復發(fā)、撤藥反應、順行性健忘、意識障礙、嚴重者可致昏迷、精神行為錯亂，失常激越或各種幻覺妄想等。臨床常用幾大類型催眠藥的作用特點和副作用各有不同，在應用時必須就其對老年人機體的影響進行分析、比較和選擇，長期使用安眠藥物可以使老年人各種消化酶分泌下降，尤其是胃酸的進一步減少，對營養(yǎng)物質的吸收不利;BZDs藥物要注意其成癮性和撤藥時反應，長期應用可引起老年人明顯的藥物依賴和戒斷癥狀，且其中間代謝產(chǎn)物脂溶性高，可對老年人的脂質代謝產(chǎn)生顯著影響;抗組胺藥過量可引起譫妄和尿潴留，在老年人的表現(xiàn)尤為明顯;抗抑郁藥物主要用于心理性失眠或抑郁癥的失眠，起效慢，需要老年人較長時間應用;抗精神障礙藥物可引起老年人明顯的錐體外系癥狀，直接影響藥物的持續(xù)應用;巴比妥類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈全面抑制，根據(jù)用量不同，在老年人表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻痹等作用;新的選擇性苯二氮艸卓類受體激動劑即非苯二氮艸卓類催眠藥物在臨床上越來越受到重視，如酒石酸唑吡坦片(思諾思)、左匹克隆(憶夢返)等催眠藥可選擇性作用于γ-氨基丁酸-受體復合體(GABA-受體復合體)上的BZ受體，通過活化GABA受體而增加GABA的神經(jīng)抑制作用，但治療老年人失眠的效果仍欠理想;松果體素主要對機體的睡眠-覺醒節(jié)律失調療效理想，可縮短入睡潛伏期，增加睡眠總時間，對老年性失眠患者有較大幫助。分析目前催眠藥的作用及不良反應，認為理想失眠藥物的開發(fā)是一個長期、艱難的過程。中藥具有促進神經(jīng)細胞生長、恢復大腦神經(jīng)遞質正常傳導、改善血液循環(huán)及臟腑功能等多種功效，被認為是治療失眠的“綠色療法”，有專家提出，在中醫(yī)學領域積極尋找和探索治療失眠癥的理論和方法，已成為失眠藥物研發(fā)的熱點，開發(fā)安全有效的抗老年人失眠的中藥新藥具有相當?shù)膬?yōu)勢和前景〔10～12〕。

2 中醫(yī)藥防治老年人失眠癥的特點和應用

2.1 營衛(wèi)不和是老年人失眠癥的主要病機 失眠屬于中醫(yī)學的“不寐”，“不得眠”，“不得臥”等范疇。歷代醫(yī)家和中醫(yī)經(jīng)典著作多從陰陽出發(fā)，結合自然的晝夜變化進行分析，提出人體陰陽的盛衰消長與自然界的晝夜晨昏更替保持同節(jié)律變化，陰主靜，陽主動;陽主晝，陰主夜;陽氣衰，陰氣盛，則進入睡眠;陽氣盛，陰氣衰，則處于覺醒，所謂“陽入于陰則寐，陽出于陰則寤”，陰陽消長產(chǎn)生“寐”與“寤”的轉換，《類證治裁·不寐》記載:“陽氣自動而之靜，則寐;陰氣自靜而之動，則寤;不寐者，病在陽而不交陰也”。這種睡眠——覺醒周期性的轉換正是人體晝夜陰陽節(jié)律變化的生理功能體現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠、覺醒有關的腦內神經(jīng)遞質和細胞因子等皆隨晝夜的變化產(chǎn)生相應的節(jié)律性改變。失眠患者與睡眠正常者在人格、認知活動和情緒表現(xiàn)方面均存在很大差異，表現(xiàn)為晝夜間的心理俱存在紊亂狀態(tài)，即中醫(yī)失眠的陰陽失調病機〔13～15〕。人體晝夜陰陽節(jié)律的變化與營衛(wèi)之氣的循行密切相關，《靈樞·大惑論》云:“夫衛(wèi)氣者，晝行于陽，夜行于陰?！睜I衛(wèi)二氣的運行直接受著晝夜節(jié)律的影響，同時也影響著人的睡眠活動。分析文獻，中醫(yī)的病因病機認識可概括為神主學說、陰陽學說、營衛(wèi)學說、臟腑學說等，但對老年人而言，營衛(wèi)失和可能是引起失眠的主要病機，《靈樞·營衛(wèi)生會》云:“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營氣衰少而衛(wèi)氣內伐，故晝不精，夜不瞑”，這一理論為通過調和營衛(wèi)治療老年人失眠癥奠定了基礎，“平陰陽、調五神、和營衛(wèi)”可對睡眠的內源性晝夜節(jié)律及睡眠內穩(wěn)態(tài)的紊亂發(fā)揮調節(jié)作用，有望成為治療老年人失眠癥的基本法則。老年人失眠的營衛(wèi)失和病機及相關實踐對中醫(yī)治療研究方向的選取和藥物研發(fā)的開展及取得突破性進展具有重要指導意義。由此認為，老年人失眠的病因復雜，病機常涉及陰陽、寒熱、虛實、臟腑之間的功能失調的多變性和互換性，其失眠癥具有以下特點:一是老年人失眠與營衛(wèi)不和的關系更為密切;二是老年人失眠發(fā)生機制具有多元性，可從營衛(wèi)循行周身的不同臟腑論治，衛(wèi)氣行于五臟六腑之時，不論哪一環(huán)節(jié)，只要發(fā)生衛(wèi)氣不得入于陰，則目不瞑，并可隨治之;三是老年人睡眠和肌肉枯、氣血衰的體質變化相關。因此，任何單一理論很難對老年人失眠癥做出全面解釋。結合現(xiàn)代醫(yī)學模式已經(jīng)轉變?yōu)樯?心理-社會模式，以及人與自然、社會的密切相關性，認為中醫(yī)病機方面的整體化(整體觀念)和治療方面的個體化(辨證論治)對于老年人失眠癥的防治研究更具有指導意義。

2.2 單味藥及有效成分的作用為復方研究提供了依據(jù) 近年來大量實驗研究及臨床觀察顯示，多種單味中藥、復方(自擬或經(jīng)典方)均有較好的抗失眠作用，大多研究人員通過現(xiàn)代方法從對神經(jīng)、內分泌、免疫系統(tǒng)的影響等方面探討了單味中藥與有效成分或單體的藥理作用，試圖闡釋中藥抗失眠的現(xiàn)代藥理機制。目前對中藥抗失眠的藥效學研究，主要是通過鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥實驗以及腦電圖、神經(jīng)遞質的檢測來證明。中藥抗失眠藥理的研究主要集中在藥效學的實驗研究以及中藥抗失眠機制的探討方面，以中藥單味及其有效成分抗失眠的作用機制研究為多，主要概括為以下方面〔16～18〕:①對不同腦區(qū)神經(jīng)電生理的影響;②對5-羥色胺(5-HT)及其代謝物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)等神經(jīng)遞質的影響。③對色氨酸在腦內脫羧反應生成5-HT，谷氨酸(GLU)經(jīng)谷氨酸脫羧酶催化生成中樞抑制性遞質γ-氨基丁酸(GABA)的影響。④對褪黑素(MT)、血漿中內皮素(ET)、內啡肽(EP)等激素的影響;⑤對免疫功能的影響;⑥對一氧化氮(NO)及NO合成酶(NOS)等與睡眠-覺醒周期的調控以及學習記憶能力有關的代謝的影響;⑦對相關基因表達的作用。研究表明，大多單味藥以及多種化學成分(生物堿類、黃酮類、皂苷類、揮發(fā)油等)均具有不同程度的鎮(zhèn)靜催眠作用，這些研究將為中藥安神作用的研究提供物質基礎，為尋找與研制新的鎮(zhèn)靜催眠藥物奠定了基礎。中醫(yī)認為，人的精神、意識、思維活動主要歸于心、肝二經(jīng)，故多從心、肝經(jīng)出發(fā)，疏肝解郁、寧心安神以改善失眠引起的癥狀，研究用藥也多以安神藥為主，其鎮(zhèn)靜作用也已得到公認。此外，其他中藥如平肝熄風藥、補虛藥、活血化瘀藥、滲濕利尿藥、清熱藥、解表藥、開竅藥等的鎮(zhèn)靜作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)和證實。中藥單味及其有效成分或活性單體的藥理研究為篩選安全有效的中藥奠定了基礎，同時為中藥復方的進一步探討以尋找與研發(fā)理想的鎮(zhèn)靜催眠中藥新藥提供了依據(jù)。

2.3 配伍復方體現(xiàn)老年人失眠癥個體化與整體化結合的診治特點 樞機不利、陰陽不調是失眠癥的病理基礎，而營衛(wèi)不和是老年人失眠的重要病機，調和營衛(wèi)就成為其治療大法。調和思維尤其要體現(xiàn)在老年人失眠的治療方面，比如老年人氣血衰少，失眠病程較長，用藥不宜峻猛;在實證治療中，理氣不耗氣，活血不破血，清熱不敗胃，祛痰不傷正;虛證治療中，補益心脾不過燥，滋肝腎不過膩，以和為要。中醫(yī)藥治療老年人失眠，選方用藥必須考慮到其氣血、陰陽、營衛(wèi)不和的基本病機，結合影響發(fā)病的其他因素，體現(xiàn)中醫(yī)診療的整體觀念，即整體化特點;同時在具體辨治過程中，結合個體特點，于即選方藥中加減變化，體現(xiàn)診療的個體化特點。因此認為，中醫(yī)藥治療老年人失眠的優(yōu)勢在于整體化和個體化相結合的研究和實踐，中醫(yī)理、法、方、藥的配伍復方的應用則體現(xiàn)了這種特點和優(yōu)勢。此外，由于老年人睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥等神經(jīng)精神性疾病的誘因及臨床證候復雜多變，中醫(yī)的整體調節(jié)、復方配伍和辨證施治正適于這種老年人群的臨床復雜性。在復方的研究上，目前主要集中在安神經(jīng)典名方、臨床經(jīng)驗方(包括自擬方)以及開發(fā)抗失眠中成藥和保健品等幾方面〔19～21〕，這些研究多是在臨床療效驗證和單味藥實驗研究的基礎上開展，比如根據(jù)石菖蒲不同部位提取物有降低腦內谷氨酸、天門冬氨酸、?；撬岬壬窠?jīng)遞質的作用，配伍遠志、龍齒、茯苓、黨參等制成的安神定志丸，成為治療失眠的代表方。分析老年人的體質特點及治療失眠的辨證特點，以下四個方面可以為中藥復方的研究提供思路:心脾兩虛者，常見于老年衰弱、貧血、久病恢復期等，治宜益氣補血、養(yǎng)心安神，用歸脾湯類方藥;痰濁阻滯者，常見于中老年患者血脂高、動脈硬化者，治宜除痰化濁，方用溫膽湯類方藥;肝氣郁結者，更年期及老年婦女多見，治宜疏肝解郁、養(yǎng)血寧心，方用逍遙散類方藥;陰虛火旺者，多見于老年人陰精虧虛或一些慢性消耗性疾病，如甲狀腺功能亢進、高血壓、神經(jīng)癥、某些傳染病恢復期等，治宜滋陰降火、寧心安神，方用酸棗仁湯和黃連阿膠湯類方藥。需要強調的是，老年人失眠以營衛(wèi)不和為主要病機，在配伍復方的應用和選擇上，可以有針對性地從調和營衛(wèi)角度進行選方用藥，從營衛(wèi)論治，補其不足、瀉其有余，以調虛實，比如用百合、合歡皮、茯苓、石菖蒲等藥調節(jié)陰陽和營衛(wèi)以助于安神;或用歸脾丸、安康口服液以補益氣血和營衛(wèi)而安神;或用人參、五味子、麥冬、茯神、酸棗仁、浮小麥、龍齒、百合、炙甘草等藥益氣養(yǎng)陰和營衛(wèi)以安神。因此，作為體現(xiàn)中醫(yī)個體化與整體化相結合診治特點的配伍復方，將成為治療老年人失眠癥中藥新藥開發(fā)的主要方向。

3 問題與思考

3.1 針對老年人失眠癥的影響因素和體質特點，確立有效方藥研究 比較而言，體質對老年人失眠的影響較年輕人群更為明顯，干擾睡眠的因素更為復雜多樣。因此，針對老年人失眠癥的影響因素和體質特點，確立適宜復方，進而開展的基礎性探索和臨床研究將可能成為突破的方向，為相關中藥新藥的開發(fā)和應用提供依據(jù)。老年人失眠的主要方藥和治法可初步歸為以下幾類:歸脾類制劑用于老年性失眠心脾兩虛氣血不足;通腑類制劑用于老年人津虧腸燥、腑氣不通、濁氣內擾;逍遙類制劑用于氣機郁滯、心神受擾;固泉安神類制劑用于老年人肝腎不足、氣化失司;真人養(yǎng)臟類制劑用于老年人脾腎虛寒、腸滑失禁、髓失所養(yǎng);養(yǎng)血潤燥熄風類方劑用于年邁體弱、營衛(wèi)遲滯、風內躁動;四逆湯類制劑扶陽抑陰治療老年人陽氣虛衰、神失所養(yǎng);溫膽湯類制劑用于老年人痰瘀化熱、虛實夾雜、痰熱擾心。問題的關鍵在于，方藥研究要以中醫(yī)對老年人失眠的認識理論為基礎展開，即有效方藥的確立和篩選要切中老年人失眠氣血不足、陰陽失調、精氣不明、神失所舍的病機所在;同時，又可通過方藥研究的成果以豐富和創(chuàng)新老年人失眠的理論研究，進一步開展中藥新藥的開發(fā)研究。

3.2 合理制備老年人失眠的病證動物模型，重視有效復方的藥理學研究 理想的抗失眠藥物應具有可迅速誘導入睡、對睡眠結構無影響、次日無殘留作用、不影響記憶功能、對呼吸無抑制作用、長期使用無藥物依賴性或戒斷癥狀等特點?，F(xiàn)代醫(yī)學對失眠的研究主要基于對睡眠機制的探索，以從睡眠的相關神經(jīng)結構到睡眠的相關物質以及通過干預這些結構或物質來發(fā)揮抗失眠作用。但睡眠的機制尚未完全清楚，以致鎮(zhèn)靜催眠就成為治療的權宜之計。相對于現(xiàn)代醫(yī)學的還原分析方法，中醫(yī)辨證論治更強調對老年人失眠的整體性研究，中藥復方更直接針對引起失眠綜合因素的調節(jié)，從而避免用藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，防止患者產(chǎn)生依賴性、戒斷癥狀和“宿醉”現(xiàn)象，并可利于老年人睡眠的康復，使患者更易接受。但中醫(yī)配伍復方防治老年人失眠的研究必須符合中醫(yī)藥理論和辨證論治，在藥證相應的前提下，方可突出療效。目前，失眠癥的中藥新藥基礎研究主要集中在藥理學方面，相關作用機制研究不斷深入，但符合臨床老年人失眠的病證動物模型制備的不足使其進一步的探索受到限制〔22～24〕。因此，在藥效學基礎上要更為深入地開展作用機制探討，就需要重視符合老年人失眠的病證結合動物模型的制備，在此基礎上，合理利用現(xiàn)代睡眠相關檢測方法，并不斷規(guī)范實驗研究與臨床診療標準，加強基礎實驗研究與臨床研究的結合，開展有效復方抗老年人失眠的臨床藥理學研究，開發(fā)安全有效的中藥新藥，為臨床應用提供依據(jù)。

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