慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期藥物治療的研究進展

陳俊文 張 驊 (襄樊市第一人民醫(yī)院呼吸內科，湖北 襄樊 441000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應。本文將近年來COPD穩(wěn)定期的藥物治療進展綜述如下。

1 控制COPD危險因素的治療藥物

1.1 戒煙的藥物 吸煙是導致COPD的重要的危險因素，戒煙是目前可以延緩COPD進展的唯一方法。尼古丁成癮是驅使人們吸煙的主要因素，因此尼古丁替代治療是一種重要的戒煙方法。在此方面，雖然新近研究的煙堿乙酰膽堿受體選擇性部分激動劑，如瓦倫尼克林，似乎比先前的大麻-1受體拮抗劑(利莫那班)更有效〔1，2〕，但目前戒煙藥物療效不樂觀。急需研究一種對尼古丁成癮更有效的方法，或許非尼古丁藥物療法，如多巴胺D3受體拮抗劑、尼古丁疫苗能帶來曙光〔3〕。

1.2 疫苗 接種流感及肺炎球菌疫苗作為一種預防措施被推薦應用于COPD穩(wěn)定期患者。英國學者Schembri S等研究發(fā)現，COPD患者接種流感疫苗(而非肺炎球菌疫苗)能降低各種原因引起的死亡風險〔4〕。然而，Dransfield等〔5〕新近研究指出，新的7價白喉、肺炎球菌多糖結合疫苗似乎可以產生比目前使用的23價多糖疫苗更強的免疫反應，故而在COPD穩(wěn)定期患者中也有著較好的應用前景。

2 支氣管舒張劑

支氣管舒張劑可松弛支氣管平滑肌、擴張支氣管、緩解氣流受限，是控制COPD癥狀的主要治療措施。根據作用機制不同，主要包括β2受體激動劑、抗膽堿藥物、茶堿類三大類藥物，可單獨使用或聯(lián)合使用。聯(lián)合使用要比增加一種支氣管擴張劑的劑量更有效，并能降低藥物的不良反應。按藥物作用時間又分為短效支氣管舒張劑和長效支氣管舒張劑。短效支氣管擴張劑主要用于緩解癥狀、按需使用，長效支氣管擴張劑則主要用于維持治療。長效支氣管擴張劑規(guī)律使用要比短效支氣管擴張劑更有效和方便。其中發(fā)展使用長效吸入型支氣管擴張劑及其聯(lián)合治療已成為COPD穩(wěn)定期患者治療的主要方向〔6〕。下面主要就此展開論述。

2.1 β2受體激動劑 支氣管擴張劑是COPD穩(wěn)定期患者治療的主要手段。一系列研究發(fā)現，長效支氣管擴張劑能夠減少COPD患者的急性發(fā)作、改善 COPD患者的生活質量〔7～12〕。TORCH研究發(fā)現，與安慰劑比較，沙美特羅可明顯減低COPD患者第1秒用力呼吸量下降的比率〔9〕。綜合邁向COPD患者健康的(研究)及探索噻托溴銨潛在長期療效(研究)兩項實驗發(fā)現，與安慰劑比較，沙美特羅、氟替卡松、噻托溴銨各自單獨使用對改善COPD患者FEV1下降比率的影響相似，聯(lián)合使用這幾種藥物似乎并不能在這項指標上進一步使患者受益。此外，沙美特羅、噻托溴銨以及沙美特羅/氟替卡松在對COPD患者的死亡率的影響上基本相似〔12〕。而一項析因分析認為，沙美特羅/氟替卡松對COPD患者的死亡率影響主要取決于沙美特羅，但這項研究結果最近受到了質疑〔13〕。

改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現有的支氣管擴張劑。幾種每日使用一次的吸入型β2受體激動劑如茚達特羅和卡莫特羅正處于臨床研發(fā)階段〔14〕。茚達特羅是一種有效的人小氣道擴張劑，對COPD患者的支氣管擴張作用超過24 h，起效迅速，未出現明顯副作用或患者耐藥現象〔15〕。

2.2 茶堿類 目前COPD全球防治指南提議推薦將氨茶堿作為中-重度COPD防治的一種支氣管擴張劑〔6〕。尤其對于中國這樣的發(fā)展中國家，性價比相對較高的茶堿更是在臨床上得以廣泛應用。

丁進等〔16〕研究發(fā)現，COPD穩(wěn)定期患者口服小劑量茶堿緩釋片1個月后肺功能改善明顯，以后肺功能維持在一個相對較好的水平，且茶堿能減少患者的急性發(fā)作次數。周玉民等〔17〕則在一項隨機雙盲平行對照研究中指出，長期服用小劑量緩釋茶堿可明顯改善COPD穩(wěn)定期患者生活質量以及減少中度以上的COPD急性發(fā)作次數，且未見明顯不良反應。提示小劑量緩釋茶堿長期治療穩(wěn)定期COPD安全有效。國外學者對此也有一定的研究。Iiboshi H等研究發(fā)現，堅持服用茶堿(400 mg/d)一年，可減輕 COPD穩(wěn)定期患者的氣道炎癥〔18〕。Kanehara等〔19〕則在另一項臨床研究中指出，使用低劑量茶堿可改善輕至中度COPD患者的氣道炎癥以及肺功能。在UPLET實驗研究中，我們注意到28%的COPD患者接受過茶堿治療。且在至少一項研究中發(fā)現，茶堿與沙美特羅聯(lián)合治療，可以改善肺功能及呼吸困難，并減少COPD患者的急性發(fā)作〔20〕。此外，茶堿在治療劑量是一類弱支氣管擴張劑及磷酸二酯酶抑制劑，它還可以在體內外增強糖皮質激素的抗炎作用〔21，22〕。

值得注意的是，口服低劑量茶堿可增加COPD患者肺泡巨噬細胞中人組蛋白脫乙酰基酶2表達，繼而可能恢復對皮質類固醇的反應性〔23〕。且茶堿作用的分子機制似乎并不依賴于磷酸二酯酶抑制，這可能有助于探索新型治療手段，以此重建對皮質類固醇的反應性，并避免茶堿本身的副作用和藥物間相互作用〔24〕。

2.3 抗膽堿藥物 在長效抗膽堿藥物中，噻托溴銨是近年來研究較多的代表藥物之一。Alifano等〔25〕研究發(fā)現，噻托溴銨與安慰劑比較，可明顯改善COPD患者FEV1下降的比率。值得注意的是，噻托溴銨顯示的這種作用必須建立在對照組之前從未接受任何長效支氣管擴張劑或吸入性激素的治療。幾個雙盲、隨機、安慰劑控制的3個月至4年的研究中發(fā)現，噻托溴銨可有效減少中度至極重度COPD患者的急性發(fā)作率以及延長首次出現急性發(fā)作的時間。此外，在包括4年的UPLIFT實驗在內的一些研究中發(fā)現，噻托溴銨可降低因COPD急性發(fā)作而住院的風險〔26〕。Kawayama等〔27〕則研究指出，對于已經接受茶堿治療的COPD穩(wěn)定期患者，聯(lián)合使用噻托溴銨可明顯改善患者呼吸困難癥狀及肺功能。

正在開發(fā)的長效吸入型毒蕈堿拮抗劑有阿地溴銨和格隆溴銨。長效β2受體激動劑與長效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴張效應可互相疊加，研究者正在開發(fā)二者的聯(lián)合吸入制劑和將二者偶聯(lián)的單分子藥物〔28〕。

3 抗炎藥

3.1 糖皮質激素類藥物 長期規(guī)律使用吸入性糖皮質激素在COPD穩(wěn)定期患者治療中的作用目前仍存在爭議〔29，30〕。有研究發(fā)現，單獨使用吸入性糖皮質激素雖然不能改變COPD穩(wěn)定期患者的死亡率，但可減緩 FEV1下降〔31，32〕。TORCH 實驗研究則發(fā)現，在使用吸入性長效支氣管擴張劑的基礎上聯(lián)合使用吸入性激素，并不能進一步減緩COPD穩(wěn)定期患者FEV1下降。但總的來說，使用吸入性激素可以降低中-重度COPD穩(wěn)定期患者的急性加重的次數〔33，34〕。與單獨使用長效支氣管擴張劑或抗膽堿能藥物比較，聯(lián)合使用長效支氣管擴張劑和吸入性激素不能明顯降低COPD急性加重的風險(中度加重除外)，不過對于FEV1≤40%預計值的COPD患者在這項指標上或許有效〔35～37〕。另外，有近期的研究表明，使用長效支氣管擴張劑、長效抗膽堿能藥物及糖皮質激素的三聯(lián)治療在增加深吸氣量和減少中-重度COPD嚴重急性發(fā)作方面優(yōu)于單獨使用長效支氣管擴張劑治療組〔38，39〕。

3.2 其他抗炎藥 由于COPD患者的肺部炎癥容易對糖皮質激素產生抵抗，所以急需開發(fā)新的抗炎藥物來用于COPD的治療。目前已經有幾種廣譜的抗炎藥正在開發(fā)研制當中，如磷酸二酯酶4抑制劑、P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑、核因子-κB抑制劑、磷脂酰肌醇子激酶抑制劑、過氧化物酶增殖體激活受體激活劑等。由于這些廣譜的抗炎藥都是免疫抑制劑，它們可以降低機體的免疫力，使得COPD患者發(fā)生肺部感染及肺部腫瘤的風險增加。因此，這些藥物運用于臨床受到了一定的限制。其中PDE4抑制劑是研究較為成熟的一類藥物，羅氟司特是其代表藥物之一。早先的研究發(fā)現，COPD患者口服羅氟司特4 w以上可明顯減少痰內中性粒細胞數量和CXCL8濃度，服用6或12個月以上可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質量，原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。然而，近期的兩個隨機試驗提示，對于有癥狀且有一次加重史的重度COPD患者，使用羅氟司特一年后可明顯改善患者的肺功能及COPD加重的頻率且不受患者的吸煙狀況及合并用藥的影響〔40〕。Fabbri LM等則在另外兩項試驗研究中進一步證實了羅氟司特對COPD患者肺功能的這種改善作用，盡管在研究中有15%患者使用該藥出現了可以預計到的一些不良事件。其中特別引人關注的就是羅氟司特可以引起患者體重的下降，這值得我們在接受該藥治療的COPD患者中對此進行更深入的研究〔41〕。其他類別的廣譜抗炎藥物也正在被積極的研究中，有望能早日應用于COPD患者的治療。另外，新近的幾項研究發(fā)現，低劑量的大環(huán)內酯類藥物(如紅霉素、克拉霉素等)也為COPD抗感染治療開辟了一條新的途徑。一項隨機雙盲的實驗研究發(fā)現，與安慰劑比較，服用紅霉素(250 mg，2次/d)一年的COPD患者急性加重的次數明顯減少〔42〕。在另一項實驗中則發(fā)現，克拉霉素可通過調節(jié)小鼠的肺部炎癥防治吸煙誘發(fā)的肺氣腫〔43〕。

4 祛痰藥

COPD診治指南(2007年修訂版)指出:“應用祛痰藥似有利于氣道引流通暢，改善通氣，但除少數有黏痰患者獲效外，總的來說效果并不十分確切。”然而，近期的幾個研究使得我們有必要重新審視一下這類藥物在COPD穩(wěn)定期患者治療中的作用。Zheng JP等在一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的研究中指出，COPD患者堅持服用羧甲斯坦一年以上，可以明顯減少COPD的急性發(fā)作次數和改善生活質量且不受患者COPD嚴重程度、吸煙狀況以及吸入糖皮質激素的影響〔44〕。Worth等〔45〕則在另一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的研究中發(fā)現，黏液溶解藥桉葉素不同于乙酰半胱氨酸，可降低COPD穩(wěn)定期患者的急性發(fā)作次數，改善患者肺功能及健康狀況，這一點與Zheng等〔44〕對羧甲斯坦的研究不謀而合。

5 抗氧化劑

作為抗氧化劑的代表藥物，N-乙酰半胱氨酸一直是研究的熱點。Cai S等研究指出，口服乙酰半胱氨酸可部分逆轉吸煙誘導的COPD模型鼠血管內皮生長因子分泌減少及血管內皮生長因子受體-2蛋白表達下降，從而減輕氧化應激對COPD模型鼠的肺損害、肺氣腫以及肺泡隔細胞的凋亡〔46〕。Stav等〔47〕則在另一項隨機、雙盲、安慰劑控制的臨床研究中發(fā)現，乙酰半胱氨酸可提高中、重度COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，從而改善患者的活動耐力。然而，Schermer等〔48〕在一項為期3年的隨機研究中發(fā)現，與安慰劑比較，口服乙酰半胱氨酸并不能使COPD或慢性支氣管炎患者受益。因此，抗氧化劑在COPD穩(wěn)定期患者中的作用有待今后進一步的研究考證。

6 免疫調節(jié)劑

COPD患者機體免疫功能明顯低下，容易受到外源性感染而導致病情反復發(fā)作。各種免疫調節(jié)劑(如卡介苗多糖核酸、干擾素、轉移因子、胸腺素等)通過調節(jié)COPD穩(wěn)定期患者的免疫力，可能會減少COPD由于急性呼吸道感染而誘發(fā)的急性發(fā)作次數。但目前尚缺乏長期、多中心臨床研究結果，有待今后進行嚴格的臨床研究考證，不推薦作常規(guī)使用。

7 中醫(yī)中藥

中醫(yī)認為，COPD穩(wěn)定期多以肺脾腎三臟虛損及氣虛、陽虛、陰虛為主要表現，因此通過中醫(yī)扶正固本法補益肺氣、健脾化痰、溫腎納氣，臨床效果顯著。某些中藥具有祛痰、支氣管舒張、免疫調節(jié)等作用，也被廣泛運用于臨床。

8 小結

綜上所述，COPD穩(wěn)定期患者臨床治療的藥物種類豐富，而且還將不斷地被進一步開發(fā)和完善。但需要強調的是，目前所有應用于COPD穩(wěn)定期的藥物并不能逆轉肺功能的下降以及阻止COPD的進程。穩(wěn)定期COPD的藥物治療應做到個體化，同時應與非藥物治療(戒煙、教育、功能鍛煉等)相結合，且還應將COPD全身癥狀的治療考慮在內〔49〕。

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