中藥指紋圖譜研究與應(yīng)用進(jìn)展Δ

劉文，蔣世云

（廣西工學(xué)院生物與化學(xué)工程系，柳州市 545006）

中藥指紋圖譜研究與應(yīng)用進(jìn)展Δ

劉文＊，蔣世云#

（廣西工學(xué)院生物與化學(xué)工程系，柳州市 545006）

目的：全面系統(tǒng)地闡述中藥指紋圖譜的研究應(yīng)用發(fā)展?fàn)顩r。方法：查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，對各種方法進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)。結(jié)果：中藥指紋圖譜分為中藥化學(xué)指紋圖譜和中藥生物指紋圖譜。中藥化學(xué)指紋圖譜中以色譜法最為常用，尤其是高效液相色譜法；生物指紋技術(shù)對藥材種類的鑒別具有高通量、大規(guī)模、準(zhǔn)確性高等優(yōu)勢，但不能鑒別藥材的道地性。技術(shù)聯(lián)用以獲得多維信息也是目前的主流。結(jié)論：建立中藥指紋圖譜質(zhì)量控制體系，尤其是構(gòu)建相關(guān)生物活性成分多維的指紋圖譜，是中藥材、半成品和成品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展方向，將生物指紋技術(shù)配合主要藥效成分的測定用于中藥質(zhì)量的控制是目前較為合理的方法。

中藥；質(zhì)量控制；指紋圖譜；現(xiàn)代生物技術(shù)

中藥是我國一大國寶?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明，中藥的療效與其活性成分的種類、含量等有關(guān)，因此要實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，對中藥材、半成品和成品的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)必須以其有效成分的種類、含量等作為指標(biāo)，才能保證中藥的“安全、有效、穩(wěn)定、可靠”[1]。

中藥指紋圖譜是運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)對中藥化學(xué)信息以圖形的方式進(jìn)行表征并加以描述[1]，是一種綜合分析多種成分的有效手段。其具有系統(tǒng)性、特征性和重復(fù)性，顯示中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的整體性與模糊性[1]，更具有科學(xué)性，因而受到國際上的認(rèn)可。從中藥材到中成藥的生產(chǎn)過程中，每一步都有明確的控制指標(biāo)，而指紋圖譜就是將這些指標(biāo)圖形化、信息化，為生產(chǎn)者提供一雙明亮的“眼睛”，保證中藥生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的質(zhì)量，為中藥現(xiàn)代化保駕護(hù)航。

1 中藥指紋圖譜的研究與應(yīng)用

中藥成分的復(fù)雜性決定其質(zhì)量控制指標(biāo)為非單一成分。為了獲得其有效的化學(xué)信息，中藥指紋圖譜應(yīng)運(yùn)而生。它是這些信息的綜合結(jié)果，能夠成為中藥自身的“化學(xué)條形碼”[1]。隨著邊緣學(xué)科新技術(shù)的不斷發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)了許多具有說服力的控制方法。為了獲得中藥全面的信息，可以采用多項(xiàng)儀器聯(lián)用。而且，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，生物芯片以其高通量、大規(guī)模等特點(diǎn)在中藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用也越來越廣泛。根據(jù)測定手段獲得的指紋圖譜可分為：中藥化學(xué)指紋圖譜和中藥生物指紋圖譜。

1.1 中藥化學(xué)指紋圖譜

1.1.1 光譜法 利用被測物質(zhì)對光的吸收而被用于有機(jī)化合物分子的結(jié)構(gòu)鑒定和對中藥有效成分的定性、定量分析。光譜法是近幾十年發(fā)展起來的科學(xué)技術(shù)，已成為中藥材真?zhèn)舞b別及質(zhì)量控制的重要參考手段。以紫外光譜（UV）法、紅外光譜（IR）法和近紅外光譜（NIR）法最為常用。

UV法：用于化合物結(jié)構(gòu)的鑒別和含量的測定。其光譜是電子光譜，形狀變化不大，不具備指紋特征，但可依據(jù)吸收峰的數(shù)目及峰的相對位置來鑒別中藥。邢旺興等[2]測定7種紅曲藥材甲醇提取液的UV光譜，并結(jié)合一階導(dǎo)數(shù)光譜，根據(jù)峰位置差異能夠鑒別不同品種的紅曲。

IR法：是鑒別化合物和確定物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的常用手段。其以宏觀的、非線性的分析理念和質(zhì)量控制模式評價(jià)中藥的真?zhèn)蝺?yōu)劣，具有無損鑒別、儀器通用等優(yōu)點(diǎn)。成則豐等[3]測定不同產(chǎn)地野生、種植天麻與偽品芭蕉芋、芋及馬鈴薯的水平衰減全反射-傅里葉變換紅外光譜，并轉(zhuǎn)化為傅里葉自解卷積光譜，在4000～650cm-1內(nèi)能簡便、準(zhǔn)確地識別天麻及其偽品。而Fourier轉(zhuǎn)換紅外光譜法聯(lián)合二次衍射光譜及二維紅外光譜鑒定藥材，具有快速、易操作與很好的重現(xiàn)性[4]。

NIR法：由于試樣選擇性吸收不同頻率的近紅外光，導(dǎo)致透射的近紅外光線就攜帶組分結(jié)構(gòu)的信息。NIR法具有快捷、不破壞樣品等優(yōu)點(diǎn)，但必須采用一定的數(shù)據(jù)處理才能克服譜圖重疊多的缺點(diǎn)。趙龍蓮等[5]采集95個大黃樣品的近紅外漫反射光譜，用小波包熵進(jìn)行特征提取和Fisher分類器相結(jié)合，其建模集與預(yù)測集的誤判率均低于采用主成分分析的結(jié)果，為其快速真?zhèn)舞b別提供了參考。

1.1.2 色譜法 是分離純化和定性、定量鑒別中藥成分的重要方法。利用樣品中各組分在互不相溶的兩相之間的作用力不同，使各組分達(dá)到分離。以高效液相色譜（HPLC）法、薄層色譜（TLC）法、氣相色譜（GC）法、超臨界流體色譜（SFC）法和高速逆流色譜（HSCCC）法最為常用。

HPLC法：是近幾十年發(fā)展起來的已成為中藥質(zhì)量控制主要手段的一種分析方法，具有分離速度快、分離效率高、檢測靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。周婧等[6]用HPLC法分析9個不同產(chǎn)地的西洋參得出圖譜中含有18個共有峰，并且與以6種人參皂苷為對照品的圖譜作相似度計(jì)算，結(jié)果均＞0.85，建立的指紋圖譜可作為該藥材評價(jià)、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的參考。

TLC法：是一種經(jīng)典的平面色譜方法。由于它的多路柱效應(yīng)、樣品的靜態(tài)檢測、靈活的色譜后衍生化等特點(diǎn)，已成為中藥成分分析的一個首選方法。黎俊華等[7]用TLC法完善了溶栓丸的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。而微乳色譜法鑒定藥材活性成分具有更高的靈敏度和更好的分離效果，且Rf值高的成分無擴(kuò)散現(xiàn)象[8]。

GC法：是一種以氣體為流動相的分離技術(shù)，適用于揮發(fā)性成分或衍生化后揮發(fā)性成分的檢測，但只能分析低沸點(diǎn)物質(zhì)。其具有簡單易行、可比性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。鄭宵蓓等[9]測試分析18種半夏，以5種甾醇類成分為特征峰的指紋圖譜可作為其質(zhì)量控制的方法。而儀器的聯(lián)用分析多種化合物具有一定的優(yōu)越性。Qiu YQ等[10]用GC×GC-TOFMS和GC×GC-FID分析羌活中的化合物，結(jié)果表明四川的羌活成分明顯不同于其他地區(qū)。Adahchour M等[11]總結(jié)了2004－2006年GC-GC聯(lián)用的發(fā)展及應(yīng)用。

SFC法：是20世紀(jì)80年代興起的以SFC為流動相的一種分離方法，適合不穩(wěn)定的揮發(fā)性成分和脂溶性物質(zhì)的提取分離。其具有提取率高、產(chǎn)品純度好、不破壞天然產(chǎn)物的活性及結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)。李云華等[12]用SFC獲得三七、田七花等的指效圖譜可作為其鑒別依據(jù)。

HSCCC法：是一種液-液分配色譜方法，因無不可逆吸附、兩相充分接觸而能獲得更好的分離效果。其具有操作條件溫和、分離效果好等優(yōu)點(diǎn)。OuYang XK等[13]用HSCCC預(yù)分離雷公藤中4種主要的生物堿，以石油醚-乙酸乙酯-乙醇-水溶劑系統(tǒng)中的有機(jī)相作為固定相，水相作為流動相，一步分離就能達(dá)到很高的分離純度。由于HSCCC指紋圖譜包含更多的化學(xué)成分信息，研究證明其在中藥質(zhì)量控制中具有可行性和低耗費(fèi)[14]。

1.1.3 質(zhì)譜（MS）法 中藥各成分分子在MS儀中被裂解為不同的碎片，成分不同則其圖譜顯示的碎片峰也不相同。但MS一般與色譜聯(lián)用以獲得多維信息特征譜。Lu HM等[15]用GC-MS分析34家制藥廠的340批魚腥草注射劑，以15種主要的共有成分作為特征峰所建立的指紋圖譜結(jié)合目前的質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)，被建議作為其質(zhì)量控制的依據(jù)。Ren MT等[16]用HPLC-ESI/TOF-MS同時(shí)檢測8種藥用金銀花中32種活性成分，并且檢測出6種未知活性成分，具有很高的選擇性和準(zhǔn)確性。而數(shù)字圖像識別技術(shù)的使用為多維指紋圖譜的分析提供了一種新的途徑[17]。

1.1.4 核磁共振（NMR）法 是可以同時(shí)獲得化合物的多個結(jié)構(gòu)信息、鑒別化合物結(jié)構(gòu)的主要手段。其提取分離特征性化學(xué)成分總提取物，純化得到單體，使用結(jié)構(gòu)鑒定與NMR研究，對指紋圖譜中的各特征譜線進(jìn)行歸屬，實(shí)現(xiàn)對中藥質(zhì)量的控制。具有較高的穩(wěn)定性和重復(fù)性。核磁共振氫譜（1H-NMR）因其較高的靈敏度而被廣泛采用。時(shí)新剛等[18]研究北沙參的1H-NMR，根據(jù)有效成分特征共振峰來鑒別其真?zhèn)巍?/p>

1.1.5 X射線衍射法 物質(zhì)的組成、分子的構(gòu)型等決定該物質(zhì)產(chǎn)生特有的衍射圖譜，是各組分衍射效應(yīng)的疊加，具有指紋性強(qiáng)、結(jié)果穩(wěn)定可靠等優(yōu)點(diǎn)。劉小平等[19]用此法獲得的指紋圖譜能快速鑒定六味地黃丸。X射線衍射二階導(dǎo)數(shù)指紋圖譜的出現(xiàn)克服了傳統(tǒng)衍射指紋圖譜峰重疊、峰形不明顯等缺點(diǎn)[20]。而X射線指紋圖譜專家系統(tǒng)網(wǎng)格的構(gòu)建能提高中藥分析鑒定的效率[21]。

1.1.6 免疫測定法 具有簡單、快速、特異性高和可靠等優(yōu)點(diǎn)。Morinaga O等[22]在聚醚砜（PES）膜上分離柴胡提取物中的柴胡皂苷并用抗SSA的單克隆抗體進(jìn)行免疫染色，用美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）圖像分析軟件分析SSA及總柴胡皂苷含量，得到的結(jié)果與酶聯(lián)免疫吸附測定法相符。

1.2 中藥生物指紋圖譜

現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)生于20世紀(jì)50年代，已廣泛用于中藥質(zhì)量控制。近年來許多新學(xué)科、新理論和新試驗(yàn)技術(shù)不斷滲透到中藥鑒定領(lǐng)域，彌補(bǔ)了中藥鑒定和質(zhì)量控制的一些不足，也展示了生物技術(shù)在該方面的重要性。

1.2.1 電泳技術(shù) 帶電樣品在惰性介質(zhì)中于電場的作用下使組分分離成狹窄的區(qū)帶，用相應(yīng)的方法記錄其區(qū)帶區(qū)譜或計(jì)算其含量。以蛋白質(zhì)電泳、同工酶電泳和毛細(xì)管電泳較為常用。

蛋白質(zhì)電泳：具有耗費(fèi)低、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)?？善鋱D譜主要靠肉眼比較，影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。李桂蘭[23]電泳苦杏仁及混偽品的可溶性蛋白質(zhì)，根據(jù)特征性譜帶的差異可鑒別該藥材的真?zhèn)巍?/p>

同工酶電泳：為生物組織提取液電泳，酶活性染色后，可以看到酶譜帶。酶譜帶特征具有種特異性、發(fā)育階段特異性和組織特異性，具有簡潔、清晰等優(yōu)點(diǎn)，但必須取新陳代謝活躍的部分，因此限制了其在干燥藥材鑒別上的應(yīng)用。李桂蘭[24]用電泳鑒別菘藍(lán)過氧化物酶（POD）同工酶，其酶譜帶為其生長發(fā)育的調(diào)控研究和開發(fā)利用提供了參考依據(jù)。

毛細(xì)管電泳法：具有分離效率高、快速、無環(huán)境污染等優(yōu)點(diǎn)。王磊磊等[25]用此法分析8種白芍樣品和7種赤芍樣品得出的指紋圖譜中白芍、赤芍共有峰的個數(shù)為15和10，可用于該藥材的質(zhì)量控制。在毛細(xì)管區(qū)帶電泳、膠束電泳色譜法、非水相毛細(xì)管電泳、微膠乳電泳色譜法中，非水相毛細(xì)管電泳克服了水相中溶解度低的不足，并具有良好的選擇性，因而被認(rèn)為是最好的技術(shù)[26]。

1.2.2 分子生物技術(shù) 應(yīng)用廣泛的是DNA分子標(biāo)記法。在DNA上檢測生物間的差異具有重復(fù)性好、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，可成為中藥品種鑒別可靠的依據(jù)和手段。主要有聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）和隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài)DNA（RAPD）法等。曹暉等[27]用分子生物技術(shù)擴(kuò)增蒲公英及混淆品的基因組DNA，根據(jù)DNA帶型差異可鑒別該藥材。中藥植物的rDNA序列如ITS1、ITS2、5.8S全長序列及18S、26S部分序列作為有效分子標(biāo)記，電泳后獲得的特征圖譜可用來鑒別[28]。

1.2.3 生物芯片技術(shù) 將生命科學(xué)研究中所涉及的不連續(xù)分析過程，利用微電子、微機(jī)械、化學(xué)、物理、計(jì)算機(jī)技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建的微流體分析單元和系統(tǒng)，使之連續(xù)化、集成化、微型化。主要有基因芯片、蛋白質(zhì)芯片和芯片實(shí)驗(yàn)室。

基因芯片：將許多特定的堿基片段固定于載體上，標(biāo)記待測核酸，雜交后檢測雜交信號強(qiáng)度，計(jì)算機(jī)軟件綜合分析即可獲得樣品中大量基因序列特征。其前提是獲取不同中藥基因分型。蔡佩欣等[29]開發(fā)的DNA芯片為貝母種屬的驗(yàn)證與質(zhì)量控制提供了一種快速的檢測方法。隨著研究的深入，人們開始把目光投向于中藥活性成分的作用機(jī)制。謝守霞等[30]用基因芯片分析銀杏葉提取物對小鼠腎缺血再灌注損傷的保護(hù)作用機(jī)制。結(jié)果顯示，皮層內(nèi)多種與腦功能相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。該研究從基因水平提示其可能的作用機(jī)制，使得人們在基因水平上了解中藥的作用機(jī)制，給人們使用中藥安下一顆“定心丸”；也為中藥質(zhì)量控制指標(biāo)的確定提供了科學(xué)依據(jù)。

蛋白質(zhì)芯片：將各種蛋白質(zhì)固定于滴定板等載體上成為檢測用的芯片，用標(biāo)記的成分與芯片作用，漂洗后采集各反應(yīng)點(diǎn)的熒光強(qiáng)弱和熒光位置，經(jīng)軟件分析圖像即可獲得有關(guān)的生物信息。王若光等[31]采用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)分析地龍生干品和炮制品，獲得蛋白質(zhì)/肽成分的質(zhì)量指紋圖譜分別含17和12個意義峰，可作為其數(shù)字化質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并為進(jìn)一步分離、純化及驗(yàn)證地龍功能相關(guān)活性成分打下基礎(chǔ)。

芯片實(shí)驗(yàn)室：不僅可以將同一個實(shí)驗(yàn)的多個步驟集成到一步完成，還能將多種實(shí)驗(yàn)集成到一張小小的芯片上。是將樣品制備、生化反應(yīng)及檢測等過程集約化形成的微型分析系統(tǒng)。但由于技術(shù)上的難題，其應(yīng)用還存在相當(dāng)大的困難，因而目前關(guān)于用芯片實(shí)驗(yàn)室鑒定中藥材的報(bào)道很少。但可以認(rèn)為芯片實(shí)驗(yàn)室是生物芯片發(fā)展的趨勢。

2 展望

隨著人類對中藥需求量的擴(kuò)大，以及人類用藥安全意識的加強(qiáng)，中藥質(zhì)量控制已顯得格外重要。中藥指紋圖譜作為一種有效的質(zhì)量控制模式，以其科學(xué)的理論依據(jù)獲得國際上的一致認(rèn)可。HPLC法是目前中藥質(zhì)量控制的主要手段。多種儀器聯(lián)用以獲得多維信息也是目前的主流。然而，其控制的指標(biāo)還處于發(fā)展完善中，還有待對各類中藥的藥理、藥效、藥動及生物等效性的相關(guān)性的深入研究。值得注意的是，通過從受體角度和中藥生物效應(yīng)入手，建立中藥生物效應(yīng)鑒定法來實(shí)現(xiàn)對中藥質(zhì)量的控制，也是目前研究的熱點(diǎn)和有望成為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化控制的重要途徑。

而用生物指紋技術(shù)如rDNA特征序列標(biāo)記法、生物芯片等獲得的生物指紋圖譜，對藥材種類的鑒別具有高通量、大規(guī)模等特有的優(yōu)勢，但若僅僅是關(guān)于中藥的生物性，雖說有上述優(yōu)點(diǎn)，但其不足之處就是未能鑒別中藥材的“道地”性，因?yàn)榈赖厮幉馁|(zhì)量高、藥效好的根本原因是其生物性與環(huán)境因子綜合作用的結(jié)果。因此，將生物指紋技術(shù)配合主要藥效成分的測定用于中藥質(zhì)量的控制是目前較為合理的方法。另一方面，生物芯片技術(shù)能夠從基因水平上解釋中藥的作用機(jī)制，即用基因芯片分析中藥對基因的作用，用蛋白質(zhì)芯片分析藥物對基因的表達(dá)情況，因此生物芯片技術(shù)對中藥藥效成分的確定及作用機(jī)制的研究具有重要的意義，也將促進(jìn)中藥質(zhì)量控制指標(biāo)的發(fā)展和完善。

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R282.5；R931.5

A

1001-0408（2011）19-1819-04

Δ國土資源部廣西壯族自治區(qū)巖溶動力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（kdl2008-14）

＊碩士研究生。研究方向：生物制藥。E-mail：l.w2009@163.com

#通訊作者：教授，碩士研究生導(dǎo)師，博士。研究方向：生物制藥工程。E-mail：jiangshiyun@126.com

2010-06-03

2011-03-12）

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