中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)(草案修正案)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)

在我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈逐漸升高的態(tài)勢(shì)，而其中絕經(jīng)前患者較多。早期乳腺癌的輔助治療包含化療、放療以及內(nèi)分泌治療等，其中一些治療會(huì)影響女性患者的卵巢功能，從而影響患者的月經(jīng)狀態(tài)；同時(shí)乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療的方式也與患者的月經(jīng)狀態(tài)密切相關(guān)。正常情況下，中國(guó)女性絕經(jīng)的年齡約在50歲左右，然而絕經(jīng)的真正含義應(yīng)該是卵巢功能的衰竭，月經(jīng)狀態(tài)會(huì)受到多種外界因素的影響，僅停經(jīng)的狀態(tài)并不足以說(shuō)明患者是否已達(dá)絕經(jīng)狀態(tài)。芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)是目前治療絕經(jīng)后雌、孕激素受體陽(yáng)性乳腺癌治療的重要手段之一，對(duì)于自然人群的絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的判斷，目前已經(jīng)在有關(guān)的乳腺癌治療指南及其他文獻(xiàn)中做了明確的界定，但對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者經(jīng)化療后，和(或)應(yīng)用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)等藥物治療后出現(xiàn)閉經(jīng)者，如何判斷為絕經(jīng)，繼之能否給予芳香化酶抑制劑治療尚未達(dá)成共識(shí)。但大量的臨床證據(jù)均提示，絕經(jīng)后患者在化療后服用SERM 2～3年或者5年后，改用AI可以進(jìn)一步提高治療效果。故對(duì)于在治療過(guò)程中出現(xiàn)閉經(jīng)的患者如何判斷絕經(jīng)狀態(tài)是一個(gè)亟待解決的重要臨床課題。

化療對(duì)于卵巢的功能具有一定的影響，尤其是烷化劑的影響較為明顯［1］，但并非不可逆。對(duì)于輔助化療開始時(shí)未絕經(jīng)的患者，化療中和(或)化療后單純停經(jīng)并不是判斷絕經(jīng)狀態(tài)的可靠指標(biāo)，因?yàn)榧词共荒苷Ｅ怕鸦蛟陆?jīng)來(lái)潮，但其卵巢功能仍可能未完全受損而會(huì)逐漸恢復(fù)。對(duì)于這類患者不應(yīng)直接給予芳香化酶抑制劑治療。由于輔助化療對(duì)卵巢的直接毒性作用，通常會(huì)引起治療誘導(dǎo)的月經(jīng)狀態(tài)改變，卵巢受損的程度與患者接受治療時(shí)的年齡、化療方案以及藥物累積劑量和療程有關(guān)?；熤侣殉补δ苁軗p目前界定為＞3個(gè)月的閉經(jīng)(停經(jīng))并且卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)≥30 MIU/mL(未孕者)［2］。如果化療導(dǎo)致正常卵巢功能的不可逆抑制、閉經(jīng)持續(xù)存在或產(chǎn)生月經(jīng)永久性停止，則稱之為化療誘導(dǎo)的絕經(jīng)。不同的方案對(duì)卵巢功能損傷程度也不同，有文獻(xiàn)報(bào)道蒽環(huán)類化療方案引起停經(jīng)的發(fā)生率要低于CMF方案［3］，也有學(xué)者認(rèn)為蒽環(huán)類更高，所以認(rèn)為蒽環(huán)類優(yōu)于CMF［4］。40歲以下的患者停經(jīng)發(fā)生率在8%～13%，40歲以上則為57%～71%。Fornier等［5］的研究提示，增加使用紫杉類藥物沒有對(duì)患者的月經(jīng)狀態(tài)的改變?cè)黾佑绊?，但也有研究結(jié)果顯示，序貫紫杉類方案停經(jīng)的發(fā)生率要較單用蒽環(huán)類藥物高，AC方案的停經(jīng)率約為55%，AC-T方案的停經(jīng)率則為64%［6］。

年齡也是影響化療患者月經(jīng)狀態(tài)的重要因素之一，可能是由于年輕患者較年老患者有更多的卵母細(xì)胞儲(chǔ)備，而化療后殘留的卵泡導(dǎo)致月經(jīng)功能恢復(fù)［2］。Tham等［6］的研究顯示，年老患者較年輕患者更易發(fā)生停經(jīng)(82%vs55%)。并且＞40歲的患者停經(jīng)后不易恢復(fù)，而＜40歲者恢復(fù)率約為40%。在我國(guó)，據(jù)報(bào)道采用蒽環(huán)類方案化療的＜40歲的患者，永久性停經(jīng)(絕經(jīng))率約為14%，40～45歲約為75%［7］。國(guó)外其他研究報(bào)道也有類似結(jié)果，平均年齡為36歲的患者停經(jīng)率約為15%［5］，平均年齡為44歲者停經(jīng)率約為69%，40～50歲的患者停經(jīng)率約為75%［6］，50～60歲停經(jīng)率約為81%［8］。

輔助治療能夠影響乳腺癌患者的月經(jīng)狀態(tài)，而患者的月經(jīng)狀態(tài)決定了患者內(nèi)分泌治療的選擇。眾所周知，口服他莫昔芬5年仍是絕經(jīng)前受體陽(yáng)性乳腺癌患者的金標(biāo)準(zhǔn)方案，針對(duì)絕經(jīng)后的患者則有AI可供選擇。IES臨床研究共納入了4 724例絕經(jīng)后乳腺癌患者［9］，比較使用他莫昔芬5年與使用2、3年后改用依西美坦3、2年方案的療效，隨訪91個(gè)月的結(jié)果提示轉(zhuǎn)換方案能夠顯著提高雌激素受體(ER)陽(yáng)性或不明患者的無(wú)病生存率，同時(shí)總生存率和無(wú)乳腺癌生存率也有不同程度的改善。這一結(jié)果對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌婦女內(nèi)分泌治療方案的選擇具有重要意義。然而AI僅能應(yīng)用于絕經(jīng)后的患者。如何界定治療后的月經(jīng)狀態(tài)，國(guó)外學(xué)者給出了AI用藥的一些建議［10］。但是，各研究對(duì)于絕經(jīng)后的定義和入組標(biāo)準(zhǔn)有所不同。首個(gè)AI輔助治療研究ATAC的絕經(jīng)定義較為嚴(yán)格，在年齡上以60歲為界，對(duì)于60歲以下(45～59歲)的患者，既在停經(jīng)時(shí)間上又在激素水平上做出了規(guī)定，具有完整子宮的患者需至少停經(jīng)12個(gè)月，對(duì)于停經(jīng)少于12個(gè)月的患者(包括子宮切除者、接受激素替代治療者以及化療誘導(dǎo)停經(jīng)者)，則其FSH水平需達(dá)到絕經(jīng)后的標(biāo)準(zhǔn)［11］。

在IES中對(duì)于絕經(jīng)的定義沒有包含激素水平的測(cè)定，而是側(cè)重于停經(jīng)的時(shí)間，研究中規(guī)定年齡在≥55歲的患者停經(jīng)至少2年，或者在疾病診斷時(shí)已停經(jīng)至少1年［12］，因?yàn)樵\斷之后要先服用TAM 2～3年，所以總共停經(jīng)時(shí)間將至少有3～4年。MA-17是1項(xiàng)研究他莫昔芬治療5年后再序貫應(yīng)用來(lái)曲唑5年的研究，因此該研究對(duì)月經(jīng)停經(jīng)的定義中引入了他莫昔芬使用的情況，并結(jié)合患者的年齡和激素水平進(jìn)行了分析［13］。

由此可見，制定統(tǒng)一的月經(jīng)狀態(tài)判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)今后的臨床工作尤為重要。我們根據(jù)以往的文獻(xiàn)報(bào)道以及我國(guó)的臨床資料分析，擬定患者絕經(jīng)狀態(tài)的判斷標(biāo)準(zhǔn)，以期為乳腺癌患者的治療提供可靠的依據(jù)?？傮w而言，年齡、治療后閉經(jīng)時(shí)間、雌二醇(estradiol，E2)和FSH水平是最主要的判斷月經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)。

對(duì)于未接受化療或內(nèi)分泌治療、沒有因藥物誘導(dǎo)停經(jīng)、自然狀態(tài)下的閉經(jīng)者可根據(jù)NCCN標(biāo)準(zhǔn)判斷月經(jīng)狀態(tài)。對(duì)于接受LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑者無(wú)法判斷月經(jīng)狀態(tài)，將不在本討論范圍內(nèi)。本共識(shí)適用于我國(guó)部分乳腺癌患者在手術(shù)治療時(shí)或藥物治療前并未達(dá)到停經(jīng)的狀態(tài)，但在接受化療和(或)內(nèi)分泌治療中或過(guò)程后月經(jīng)不再來(lái)潮者。然而我國(guó)患者的發(fā)病情況與西方患者有所不同，無(wú)論在停經(jīng)年齡、乳腺癌發(fā)病年齡等方面都存在一定差異，由于目前尚無(wú)客觀可靠的證據(jù)支持，本判斷標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)生方式是我國(guó)有關(guān)專家根據(jù)我國(guó)女性的月經(jīng)特點(diǎn)，集體討論所達(dá)成的共識(shí)。對(duì)于這類患者我們建議根據(jù)以下判斷標(biāo)準(zhǔn)判斷其是否為永久性停經(jīng)(絕經(jīng))：

⑴年齡≥50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少12個(gè)月，且E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者。

⑵年齡在45～50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少24個(gè)月，且E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者。

⑶年齡＜45歲者，由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大，原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)。

⑷上述標(biāo)準(zhǔn)中，年齡可參考患者家族女性平均停經(jīng)年齡做出個(gè)例調(diào)整。

部分患者可能在接受乳腺癌治療前因各種原因?qū)е伦訉m不完整或子宮切除，而卵巢尚保留，這類患者雖然不能來(lái)月經(jīng)來(lái)潮，但其卵巢仍然能夠分泌雌激素。由于切除子宮對(duì)卵巢的血供也會(huì)造成一定影響并使卵巢功能衰減，因此這類患者判斷其月經(jīng)狀態(tài)則根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)：

⑴年齡≥50歲，化療后滿1年，且1年內(nèi)至少連續(xù)3次測(cè)定E2及FSH水平均達(dá)到絕經(jīng)后水平。

⑵年齡在45～50歲，化療后滿2年，且2年內(nèi)測(cè)定E2及FSH水平至少連續(xù)3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平。

⑶年齡＜45歲者由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大，原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)。

推薦的激素檢測(cè)時(shí)間間隔以＞1個(gè)月為宜，激素水平受到不同的測(cè)量?jī)x器和方法的影響，可建議依據(jù)測(cè)定單位具體設(shè)備所附注的絕經(jīng)后參考值范圍，原則上參考值暫推薦：FSH＞40 U/L且E2＜110 pmol/L(或＜30 pg/mL)［14］，待國(guó)內(nèi)臨床資料的進(jìn)一步積累后再作調(diào)整。

臨床實(shí)踐中可根據(jù)上述共識(shí)判斷絕經(jīng)狀態(tài)，在此基礎(chǔ)之上建議AI使用如下：

⑴手術(shù)或者化療前未絕經(jīng)患者，在化療后出現(xiàn)閉經(jīng)者，因?yàn)橥＝?jīng)時(shí)間尚短，原則上建議先予以SERM治療，不推薦直接AI起始治療。

⑵對(duì)于＞45歲因治療而導(dǎo)致停經(jīng)，等待其停經(jīng)時(shí)間符合上述的絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)后，可建議改用AI(可類比不同的AI轉(zhuǎn)換試驗(yàn)，根據(jù)已服用他莫昔芬等的時(shí)間長(zhǎng)短分別選用依西美坦、來(lái)曲唑或者阿那曲唑等)內(nèi)分泌治療，但仍建議定期進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)FSH以及雌激素水平，一旦定期測(cè)定的E2、FSH水平回復(fù)到絕經(jīng)前水平，應(yīng)當(dāng)立即停用AI改回SERM治療，或者建議卵巢去勢(shì)后繼續(xù)服用AI治療。

⑶對(duì)于＜45歲的患者不推薦單獨(dú)使用AI。如臨床需要應(yīng)用需同時(shí)聯(lián)合卵巢去勢(shì)。

⑷在接受AI治療過(guò)程中，一旦出現(xiàn)可能是月經(jīng)原因造成的出血，應(yīng)立即停藥，同時(shí)進(jìn)行E2、FSH水平測(cè)定和相關(guān)婦科(子宮、宮頸等)檢查，如果臨床診斷為月經(jīng)恢復(fù)，應(yīng)終止AI治療，或者經(jīng)卵巢去勢(shì)后繼續(xù)服用AI治療。

⑸所有在服用AI期間的患者均應(yīng)當(dāng)采取除激素類避孕藥之外的有效的避孕措施。

本共識(shí)指導(dǎo)專家：

沈鎮(zhèn)宙 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院宋三泰 中國(guó)人民解放軍307醫(yī)院張 斌 遼寧省腫瘤醫(yī)院

專家組組長(zhǎng)：

邵志敏 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

執(zhí)筆：

陸勁松 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

專家委員會(huì)(以拼音首字母為序)：

陳 強(qiáng) 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

鄧甬川 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

胡夕春 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

黃 韜 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

江澤飛 中國(guó)人民解放軍307醫(yī)院

姜 軍 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

李惠平 北京大學(xué)第三醫(yī)院

厲紅元 重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

任國(guó)勝 重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

蘇逢錫 中山大學(xué)附屬孫逸仙醫(yī)院

王思愚 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

王先明 深圳市第二人民醫(yī)院

王永勝 山東省腫瘤醫(yī)院

吳 炅 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

徐兵河 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

郁 琦 北京協(xié)和醫(yī)院

張 瑾 天津市腫瘤醫(yī)院

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