老年乳腺癌患者新輔助內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用

陳偉財(cái) 何勁松 王敏 吳恢升 王先明

深圳市第二人民醫(yī)院普通外科，廣東 深圳 518035

隨著人口逐漸老齡化，60歲以上的老年女性乳腺癌患者有明顯增多的趨勢(shì)。由于老年人就診意識(shí)不強(qiáng)，在就診時(shí)往往已是局部晚期，不宜即時(shí)手術(shù)。目前新輔助治療在乳腺癌綜合治療中占有重要地位，其臨床應(yīng)用越來越廣泛，乳腺癌的新輔助治療包括新輔助化療、新輔助內(nèi)分泌治療。以往通常使用化療的方式，但老年乳腺癌患者多伴有其他內(nèi)科疾病，對(duì)化療耐受性差。新輔助內(nèi)分泌治療一方面安全、有效，一方面治療方便、不需住院、減少醫(yī)療費(fèi)用，尤其適用于老年人和一般情況較差的患者［1］。本研究分析我院2008年1月—2010年8月收治的45例60歲以上老年乳腺癌患者，采用依西美坦新輔助內(nèi)分泌治療后手術(shù)，療效良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

我院2008年1月—2010年8月經(jīng)空芯針活檢(CNB)組織學(xué)確診的老年乳腺癌患者45例，全部為女性，均首次確診為乳腺癌，年齡60～81歲，中位年齡66歲。按乳腺癌TNM國際分期法：臨床分期均為ⅡA～ⅢB，腫瘤均為單發(fā)，直徑≥2 cm，其中浸潤性導(dǎo)管癌32例，浸潤小葉癌13例；免疫組化：ER(+)PR(+)28例，ER(+)PR(-)11例，ER(-)PR(+)6例，其中ER(+)10例，ER(++)12例，ER(+++)17例；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)8例(表1)。本組患者腋淋巴結(jié)均通過細(xì)針穿刺活檢明確是否有腫瘤轉(zhuǎn)移，其中腋淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移陰性者21例，陽性者24例。本組患者就診時(shí)均伴有一種到多種內(nèi)科疾病，包括高血壓病、糖尿病、冠心病和慢支炎肺氣腫等疾病。

表 1 組織學(xué)分級(jí)及激素受體測(cè)定Tab.1 Hormone receptor statue and histological grade

1.2 免疫組化檢測(cè)

活檢標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，每個(gè)蠟塊切3片。采用免疫組化SP法，所有試劑及SP試劑盒均購自福州邁新生物公司。常規(guī)免疫組化染色，DAB顯色，PBS代替一抗做陰性對(duì)照，用已知ER、PR、Her-2陽性的乳腺癌組織切片做陽性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判斷

ER和PR蛋白的表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性染色，采用半定量法，分為陰性(-)和陽性(+、++、+++)共4個(gè)級(jí)別，其中“+”以上均為陽性表達(dá)，記為ER(+)或PR(+)，否則記為ER(-)或PR(-)［2］。

1.4 治療方法

診斷明確后，經(jīng)治療小組跟患者及家屬充分解釋病情后接受新輔助內(nèi)分泌治療，并簽署知情同意書。治療方案選擇第三代芳香化酶抑制劑，口服依西美坦，25 mg/d，治療期間注意骨質(zhì)疏松的發(fā)生，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑、維生素D，必要時(shí)配合雙磷酸鹽治療。所有患者新輔助內(nèi)分泌治療均能堅(jiān)持4個(gè)月療程，期間未接受其他治療。

1.5 臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

本組45例患者新輔助內(nèi)分泌治療前后均采用MRI方法測(cè)量腫瘤大小。療效按WHO制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為臨床完全緩解(cCR)：臨床檢查腫瘤完全消失；臨床部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%；病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮?。?0%，或增加＜25%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶；病理完全緩解(pCR)：手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤區(qū)已無浸潤癌細(xì)胞，同時(shí)腋淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移；總有效率=CR+PR［3］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包檢驗(yàn)、分析。療效與臨床病理因素的相關(guān)性采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效觀察

45例患者新輔助化療總有效率為75.6%(34/45)，其中cCR 2例(4.4%)，PR 32例(71.1%)，SD 11例(24.4%)，無PD，pCR 1例(2.2%)。45例患者新輔助治療后均進(jìn)行手術(shù)，其中36例行乳腺癌改良根治術(shù)，9例行乳腺癌保乳手術(shù)。

2.2 療效與諸因素的關(guān)系

ER、PR雙陽性總有效率為85.7%、ER強(qiáng)陽性(+++)的總有效率為88.2%，明顯高于ER、PR非雙陽性、ER低陽性的總有效率；組織學(xué)低分級(jí)的總有效率為86.4%，明顯高于組織學(xué)高分級(jí)的總有效率(χ2=10.06，P＜0.01 ，表2)。

2.3 不良反應(yīng)

全組45例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有因無法耐受而停止用藥者。有5例表現(xiàn)為面部潮紅、惡心、疲勞、骨關(guān)節(jié)痛，均程度較輕，其中有2例治療2個(gè)月后骨關(guān)節(jié)痛加重，予適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D，癥狀有所好轉(zhuǎn)。

表 2 總有效率與病理因素的相關(guān)性Tab.2 The correlations of overall response rate (OR) and pathological factors

3 討 論

老年乳腺癌患者就診意識(shí)不強(qiáng)，在就診時(shí)往往已是局部晚期，同時(shí)多伴有其他重要內(nèi)科疾病，不能耐受化療和手術(shù)，而且老年乳腺癌患者的雌激素受體多為陽性，化療對(duì)這些患者的療效并不高［4］。新輔助內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)輕、療效肯定，并且能夠提供腫瘤激素敏感性方面的資料，如果術(shù)前內(nèi)分泌治療有效，術(shù)后可以繼續(xù)使用，有效指導(dǎo)術(shù)后輔助治療，從而可以不選擇使用化療，降低了輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，對(duì)于局部晚期乳腺癌患者，通過新輔助內(nèi)分泌治療，使局部腫瘤縮小，降低臨床分期，創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)，減少手術(shù)切除范圍，從而減少手術(shù)造成的傷殘。本研究結(jié)果顯示，全組45例患者內(nèi)分泌治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有因無法耐受而停止用藥者。45例患者中臨床完全緩解2例，部分緩解32例，穩(wěn)定11例，無進(jìn)展病例，新輔助內(nèi)分泌治療總有效率為75.6%。45例患者新輔助治療后均進(jìn)行手術(shù)，其中36例行乳腺癌改良根治術(shù)，9例行乳腺癌保乳手術(shù)，結(jié)果令人滿意。

乳腺癌是一種全身性疾病，包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等的綜合治療已達(dá)成共識(shí)［5］。對(duì)于沒有選擇化療而進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療，我們應(yīng)該嚴(yán)格進(jìn)行病例的選擇：⑴60歲以上老年絕經(jīng)后乳腺癌患者，伴有其他重要內(nèi)科疾病，化療難以耐受；⑵病理明確診斷乳腺癌，免疫組化提示ER和(或)PR陽性表達(dá)；⑶能接受及堅(jiān)持內(nèi)分泌治療；⑷治療過程不良反應(yīng)輕，腫瘤無明顯進(jìn)展。本組患者年齡60～81歲，中位年齡66歲，所有患者就診時(shí)均伴有一種或多種內(nèi)科疾病，包括高血壓病、糖尿病、冠心病以及慢支炎肺氣腫等疾病，45例患者內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)輕，均能堅(jiān)持4個(gè)月治療。

在病理、生物學(xué)因子關(guān)系中，ER和PR表達(dá)情況最為相關(guān)。PR蛋白的合成受ER的調(diào)控，PR陽性說明ER信號(hào)通路完整，ER和PR同時(shí)陽性表達(dá)者內(nèi)分泌療效好。有文獻(xiàn)報(bào)道，新輔助內(nèi)分泌治療ER、PR雙陽性療效最好，其陽性表達(dá)程度越高內(nèi)分泌治療效果越好［6-8］。本研究結(jié)果顯示，ER、PR雙陽性患者總有效率為85.7%、ER強(qiáng)陽性(+++)者有效率為88.2%，明顯高于ER、PR非雙陽性、ER低陽性者有效率，但可能由于本研究的病例數(shù)較少，其療效差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；另組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)的有效率高達(dá)86.4%，分析原因應(yīng)該與組織學(xué)分級(jí)低的腫瘤ER呈強(qiáng)陽性率高有關(guān)。

目前對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療的持續(xù)時(shí)間尚無共識(shí)［9］。一方面內(nèi)分泌治療顯效的時(shí)間較慢，有效者新輔助治療時(shí)間應(yīng)不少于4個(gè)月，延長治療時(shí)間可以提高緩解率，在嚴(yán)密隨訪條件下可以考慮延長治療時(shí)間至6～12個(gè)月［10］；另一方面新輔助內(nèi)分泌治療對(duì)腫瘤局部控制率有限，腫瘤縮小后如無手術(shù)禁忌癥應(yīng)適時(shí)手術(shù)，不可一味依賴內(nèi)分泌治療試圖達(dá)到長期控制局部腫瘤的效果。據(jù)報(bào)道，新輔助內(nèi)分泌治療可使腫瘤中心瘢痕化，并且隨著治療時(shí)間的延長可以進(jìn)一步減少腫瘤的體積，但也可能出現(xiàn)耐藥［11］。本組45例患者均能堅(jiān)持新輔助內(nèi)分泌治療，4個(gè)月療程后手術(shù)，總有效率為75.6%，治療不良反應(yīng)輕，療效良好。

60歲以上的乳腺癌均是絕經(jīng)后患者，體內(nèi)的雌激素是由雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的，而芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制主要為阻斷絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的來源，外周組織，如脂肪和肌肉中由芳香化酶催化的雄激素向雌激素轉(zhuǎn)變是絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素合成的主要途徑［12］。以阿那曲唑、來曲唑和依西美坦為代表的第三代芳香化酶抑制劑，具有對(duì)酶活性特異性、高效性的抑制作用，其可以通過抑制體內(nèi)芳香化酶的活性而使絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，甚至降到目前測(cè)不出的水平，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。目前有多個(gè)大型臨床試驗(yàn)均顯示了其第三代芳香化酶抑制劑的問世，無論從復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乳腺癌，還是輔助內(nèi)分泌治療的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果均顯示其療效優(yōu)于他莫西芬［13-14］。芳香化酶抑制劑可分為兩類：甾體類芳香化酶不可逆失活劑(依西美坦)和非甾體類的芳香化酶可逆性或者稱為競(jìng)爭性抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)。目前還沒有明顯的證據(jù)表明3類芳香化酶抑制劑哪一個(gè)更好，文獻(xiàn)報(bào)道，依西美坦不顯著增加骨質(zhì)流失，不會(huì)導(dǎo)致骨密度正常發(fā)展為骨質(zhì)疏松，且依西美坦是唯一可升高骨生成標(biāo)志物的芳香化酶抑制劑，同時(shí)增加絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女的骨吸收和骨生成標(biāo)志物。依西美坦母體和主要代謝物17-羥化依西美坦可以產(chǎn)生弱的似雄激素作用，促進(jìn)骨生成標(biāo)志物的水平升高［15］。本研究結(jié)果顯示，45例患者均采用依西美坦作為新輔助內(nèi)分泌治療方案，療效良好，不良反應(yīng)輕，未出現(xiàn)嚴(yán)重的骨事件。

綜上所述，ER和(或)PR陽性的老年乳腺癌患者采用依西美坦新輔助內(nèi)分泌治療方案，一方面療效顯著，不良反應(yīng)輕，能創(chuàng)造有利的手術(shù)條件，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后；另一方面治療方便，不需住院，可以大幅度減少醫(yī)療費(fèi)用，目前日益受到重視。

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