阿司匹林用于糖尿病的循證和機(jī)制研究

劉文義，王莉麗（山東棗莊礦業(yè)集團(tuán)棗莊醫(yī)院，棗莊市 277100）

阿司匹林在2型糖尿病防治中具有重要作用，多項臨床試驗證明阿司匹林可以有效預(yù)防包括卒中、心肌梗死在內(nèi)的心腦血管事件。阿司匹林抗血栓形成的作用主要是通過抑制環(huán)氧酶，阻斷血小板血栓烷A2（TXA2）的生物合成進(jìn)而抑制TXA2依賴的血小板聚集。現(xiàn)有研究[1]證明，阿司匹林可以增加正常人血小板上內(nèi)皮型NO合酶（eNOS）的活性來增加NO的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗血小板聚集的作用。阿司匹林可以抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2），減少人前列腺素E2（PGE2）的合成，還可以抑制多種炎癥因子，減輕胰島局部炎癥而發(fā)揮作用。

1 阿司匹林預(yù)防糖尿病患者血栓性事件的循證之路

阿司匹林的一級預(yù)防研究分別為內(nèi)科醫(yī)師健康研究（Physicians’Health Study，PHS）、高血壓最佳治療研究（The Hypertension Optimal Treatment，HOT）、一級預(yù)防方案（The Primary Prevention Project，PPP）、女性健康研究（WHS）、糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究（ETDRS）、動脈粥樣硬化時間研究（J-PAD）等。這些研究證實了阿司匹林在預(yù)防血栓性事件發(fā)生或死亡上安全、有效，顯示了良好的降低心腦血管事件的效果和安全性。

PHS[2]是阿司匹林一級預(yù)防的里程碑研究，旨在確定小劑量阿司匹林能否減少心血管疾病的死亡率。在PHS中，阿司匹林組心肌梗死發(fā)生率顯著降低了44%；致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率均顯著下降，其中致死性心肌梗死的死亡率降低了66%（P＝0.007）；阿司匹林可使糖尿病患者首次心肌梗死相對危險降低61%。

ETDRS[3]研究是一個混合了一級預(yù)防和二級預(yù)防的大型隨機(jī)臨床對照研究，共納入3 711例1型、2型糖尿病患者，其中阿司匹林治療組口服阿司匹林325 mg·d－1，隨訪5年。結(jié)果顯示，阿司匹林組心肌梗死危險顯著下降28%[相對危險度（RR）為0.72，95%可信區(qū)間（CI）為（0.55－0.95）]。

HOT[4]是一項大型隨機(jī)臨床對照研究，其評價了高血壓患者最佳降壓標(biāo)準(zhǔn)及阿司匹林對高血壓患者心腦血管事件預(yù)防的療效，其中阿司匹林治療組口服阿司匹林75 mg·d－1，平均隨訪3.8年。結(jié)果顯示，阿司匹林使心血管事件危險降低15%（P＝0.03），心肌梗死危險降低36%（P＝0.002）。糖尿病亞組分析也得到了相似的結(jié)果。該試驗同時指出，收縮壓＜160 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）的患者使用阿司匹林是安全的。

2003年，Diabetes Care發(fā)表了對1 031名糖尿病患者的PPP[5]，結(jié)果顯示服用小劑量阿司匹林可使糖尿病患者心血管事件危險降低10%。

WHS[6]是阿司匹林針對女性最大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。治療組口服阿司匹林100 mg，隔天1次，隨訪10年。結(jié)果顯示，阿司匹林使健康女性首次卒中發(fā)生率降低17%，其中缺血性卒中下降24%，短暫性腦缺血發(fā)作下降22%，而出血性卒中的風(fēng)險未增加。其中，糖尿病亞組卒中發(fā)生率降低54%（P＝0.01），腦梗死發(fā)生率降低58%（P＝0.01）。對≥65歲老年女性的亞組分析結(jié)果顯示，阿司匹林使首次心腦血管事件危險降低26%，其中心肌梗死危險降低34%，缺血性卒中危險降低30%，均與安慰劑組有顯著性差異（P＜0.05）。

日本糖尿病患者J-PAD是第一項在亞洲人群中進(jìn)行的大規(guī)模阿司匹林一級預(yù)防研究，共納入2 539例30～85歲無動脈粥樣硬化性疾病史的2型糖尿病患者，同步進(jìn)行降糖、調(diào)脂、降壓等治療，平均隨訪4.73年。結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林（81～100 mg·d－1）可使2型糖尿病患者首次致死性心腦血管事件風(fēng)險發(fā)生率降低90%[HR＝0.10，95%CI（0.01－0.79），P＝0.003 7]，使≥65歲的糖尿病患者亞組的主要終點事件發(fā)生率降低32%（P＝0.047）。

抗血小板治療預(yù)防高?；颊咚劳?、心肌梗死及卒中的隨機(jī)臨床試驗協(xié)作薈萃分析（ATC薈萃分析）[7]總結(jié)了287項阿司匹林二級預(yù)防的臨床試驗結(jié)果。薈萃分析顯示，小劑量阿司匹林使嚴(yán)重血管事件降低1/4，非致死性心肌梗死降低1/3，非致死性卒中降低1/4，血管性死亡降低1/6；阿司匹林長期使用的最佳劑量為75～150 mg·d－1[1]。

國內(nèi)研究[8]表明，短期使用阿司匹林獲益不大，長期堅持服用小劑量阿司匹林可以減少糖尿病患者冠心病事件的發(fā)生。小劑量阿司匹林（100 mg）在有心血管疾病危險因素的糖尿病患者中使用，與不用阿司匹林的對照組比較，1年內(nèi)心血管事件發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.84，P＞0.05）；隨訪3年后，2組比較有顯著性差異（χ2＝4.18，P＜0.05）；隨訪5年后，2組比較有顯著性差異（χ2＝5.33，P＜0.05）。

2 阿司匹林用于糖尿病的機(jī)制研究

2.1 阿司匹林對血小板的影響

影響糖尿病患者的預(yù)后和降低其生活質(zhì)量的主要因素是血管并發(fā)癥，它是糖尿病患者致死致殘的最重要原因。目前研究[9]認(rèn)為，血小板的高活性狀態(tài)是糖尿病血管病變的一個重要因素。血小板功能在糖尿病動脈粥樣硬化、急性心肌梗死等發(fā)生中有重要作用。血小板活化、黏附、聚集于血管內(nèi)皮損傷部位，釋放生長因子，促進(jìn)平滑肌增殖，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，引起糖尿病大血管病變；血小板的高黏附、高聚集狀態(tài)造成微循環(huán)淤滯，導(dǎo)致組織缺氧，又可引起糖尿病的微血管病變[10]。因此，在2型糖尿病早期，有效的抗血小板活化治療對于預(yù)防糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展具有積極的臨床意義。在正常生理狀態(tài)下，血小板的活性受多種因素的調(diào)節(jié)，NO是其中重要的調(diào)節(jié)因子之一，它是由NO合酶（Nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸而來，具有調(diào)節(jié)血管張力、抑制血管平滑肌增殖、單核細(xì)胞黏附聚集、抗血小板聚集等作用。

有研究[11，12]表明，糖尿病患者血小板上eNOS活性明顯低于正常人，說明eNOS活性在糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中可能起著重要作用。研究[1]顯示，阿司匹林能通過激活正常人的血小板eNOS的活性，增加NO的合成，抑制血小板聚集，發(fā)揮對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。

阿司匹林改善血小板eNOS功能的作用呈濃度依賴性，隨著阿司匹林濃度的增高，其作用越明顯。崔伯塔等[13]的試驗以2型糖尿病患者為研究對象，用不同濃度的阿司匹林（25、50、100 μmol·L－1）處理血小板后，檢測其 eNOS 的功能。25 μmol·L－1阿司匹林處理后，與對照組比較，有降低血小板聚集率、增加eNOS活性、提高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）含量的趨勢，但兩者無顯著性差異（P＞0.05）；而50 μmol·L－1的阿司匹林處理后，其血小板聚集率明顯降低，eNOS活性、cGMP含量明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；100 μmol·L－1的阿司匹林處理后，其作用更加明顯（P＜0.01）。

2.2 阿司匹林對外周血白細(xì)胞誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）mRNA和胰島細(xì)胞iNOS表達(dá)的影響

iNOS的表達(dá)和NO的生成被認(rèn)為是鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病發(fā)生過程中導(dǎo)致B細(xì)胞破壞的中心環(huán)節(jié)，NO可以通過多種途徑損傷B細(xì)胞。

李文通等[14]將STZ糖尿病大鼠給予腸溶阿司匹林灌胃，1個月后胰島iNOS陽性細(xì)胞及外周血白細(xì)胞iNOS mRNA陽性細(xì)胞表達(dá)率明顯降低（P＜0.05），血糖水平明顯下降（P＜0.05），血漿胰島素水平明顯升高。表明阿司匹林可以通過抑制iNOS的表達(dá)，降低血糖水平，減輕胰島B細(xì)胞的損傷。實驗中還發(fā)現(xiàn)，外周血白細(xì)胞iNOS mRNA與胰島B細(xì)胞iNOS表達(dá)的變化呈正相關(guān)。因此，臨床上可以通過檢測外周血白細(xì)胞iNOS mRNA的變化判斷胰島中iNOS的表達(dá)，推測胰島的炎癥反應(yīng)。

2.3 阿司匹林對2型糖尿病患者炎癥因子的影響

2型糖尿病是一種炎癥疾病，被看作是一種低度炎癥反應(yīng)和免疫性疾病。炎性標(biāo)志物增高與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及各級血管意外的發(fā)生有非常重要的關(guān)系。在2型糖尿病的炎癥機(jī)制研究中涉及多種炎癥因子，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、Von Winllebrand因子、脂聯(lián)素、第Ⅷ因子、纖維蛋白原及C反應(yīng)蛋白（CRP）等。Cai等[15]發(fā)現(xiàn)和報道了炎癥反應(yīng)信號和肥胖發(fā)病及胰島素抵抗的關(guān)系，并論證了阿司匹林對肥胖型糖尿病患者或胰島素抵抗的治療作用機(jī)制，認(rèn)為IKK-b蛋白是炎癥通道的中心蛋白，其被激活是肥胖、高脂肪飲食導(dǎo)致胰島素抵抗的根本原因。阿司匹林通過抑制IKK-b這個中心蛋白質(zhì)而逆轉(zhuǎn)肥胖和高脂飲食導(dǎo)致的胰島素抵抗。

CRP是反映各種急慢性炎癥的急性時相蛋白。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，可由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。2型糖尿病患者血清CRP水平增高與胰島素抵抗、胰島素敏感性降低及高血糖所致的高IL-6有關(guān)，可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血栓形成，促進(jìn)早期動脈硬化發(fā)生[16]。增高的血清CRP水平可促進(jìn)終末產(chǎn)物修飾血管壁蛋白，引起血管壁增厚和彈性下降，導(dǎo)致各級血管意外發(fā)生。王亮等[17]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病組與正常組比較，血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平顯著升高（P＜0.05）；小劑量腸溶阿司匹林治療組治療16周后hs-CRP水平較治療前顯著降低（P＜0.05）。

TNF-α主要由激活的巨噬細(xì)胞分泌，通過直接作用于特殊受體產(chǎn)生其他介質(zhì)，如IL-1、IL-6、前列腺素等，參與炎癥及免疫病理過程，TNF-α與胰島素抵抗的形成和2型糖尿病的發(fā)生存在一定的關(guān)系，還與血清胰島素水平及糖類、脂類代謝密切相關(guān)。Winkler等[18]測定了2型糖尿病患者、肥胖者及正常人的血清TNF-α免疫活性濃度及生物活性，發(fā)現(xiàn)肥胖者與2型糖尿病患者TNF-α濃度和生物活性均較正常人顯著升高。它與2型糖尿病的胰島素抵抗和B淋巴細(xì)胞功能缺陷的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。TNF-α可通過誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）基因的轉(zhuǎn)錄活性和抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而增加胰島素的抵抗。因此，如果抑制了炎癥因子TNF-α的釋放，便可能改變TNF-α細(xì)胞受體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗癥狀?？追踩A等[19]的研究表明，阿司匹林能有效降低2型糖尿病大鼠脂肪細(xì)胞TNF-α mRNA表達(dá)和血糖、血脂、血清胰島素的濃度，其作用機(jī)制可能是通過抑制炎癥因子釋放而改善了胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

蔣曉真等[20]將82例2型糖尿病患者分為2組，均給予常規(guī)降糖和降壓治療，試驗組患者加服阿司匹林100 mg·d－1，觀察1年。治療1年后，2組患者空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）均明顯下降（P＜0.01），試驗組FBG下降幅度明顯大于對照組（P＜0.01）；試驗組血清胰島素和胰島素抵抗指數(shù)也明顯下降（P＜0.01）；試驗組hs-CRP、IL-6和TNF-α下降幅度明顯大于對照組（P＜0.01）。表明阿司匹林能降低2型糖尿病患者的炎癥因子水平，改善患者的炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。

2.4 阿司匹林對糖尿病腎?。―N）轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）表達(dá)的影響

黃映紅等[21]的研究結(jié)果顯示，DN大鼠的尿微量白蛋白（M-Alb）、溶菌酶（lys）排出以及肌酐清除率（Ccr）較正常大鼠均明顯增加（P＜0.05），阿司匹林治療后，尿lys排出以及Ccr比未經(jīng)治療的DN大鼠均明顯減少（P＜0.05），提示阿司匹林可使DN患者的Ccr降低，減輕DN早期腎小球高灌注、高濾過改變，其降低溶菌酶的作用可保護(hù)腎小管功能，延緩腎小球硬化進(jìn)展。DN大鼠腎臟皮質(zhì)內(nèi)腎小球細(xì)胞因子TGF-β1免疫組化染色強度明顯高于正常組（P＜0.01），經(jīng)阿司匹林治療6周后TGF-β1明顯下降。阿司匹林治療組病理和電鏡顯示，腎小球系膜區(qū)基質(zhì)增生程度較DN未治療組明顯減輕，進(jìn)一步證實阿司匹林對DN腎臟有保護(hù)作用。

3 合理應(yīng)用阿司匹林

糖尿病患者血小板水平處于高度激活狀態(tài)，血管內(nèi)皮損傷部位的前列環(huán)素2（PGI2）合成減少，血管對腎上腺素的敏感性增強，使糖尿病患者的血小板更易聚集。因此，抗血小板治療在糖尿病患者血栓性事件的防治中顯得尤為重要。大血管并發(fā)癥（血栓性疾?。┦翘悄虿』颊叩闹饕：χ?，伴有大血管病變的2型糖尿病患者體內(nèi)血栓素的水平更高。除抗血小板聚集作用外，阿司匹林還可抑制炎性因子、過氧化物酶等，通過抗炎和抗氧化作用，起到抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。

基于上述循證醫(yī)學(xué)試驗及機(jī)制研究，阿司匹林在糖尿病患者中得到廣泛應(yīng)用?！睹绹悄虿÷?lián)合會（ADA）指南》（2008年）和《中國2型糖尿病防治指南》（2007年）進(jìn)一步肯定了阿司匹林一級預(yù)防在糖尿病患者心腦血管事件防治中的重要地位。對于40歲以上、無禁忌證的糖尿病患者推薦使用阿司匹林；對于30～40歲合并任一心血管疾病危險因素的糖尿病患者，也推薦使用阿司匹林；推薦劑量為100（75～162）mg·d－1，長期使用。

阿司匹林的主要風(fēng)險在于胃腸道出血，且呈劑量依賴性。正確應(yīng)用阿司匹林可遵循以下3個原則[22]：首先，在用藥前充分評估抗血栓和出血的獲益/風(fēng)險比，只有10年冠心病風(fēng)險≥10%且無禁忌證的人群才考慮選用阿司匹林。其次，應(yīng)選用精確腸溶制劑并在必要時加服胃黏膜保護(hù)藥或H2受體拮抗藥。精確腸溶片只能在堿性腸液（pH 6～7）中釋放并緩慢吸收，使血漿峰值水平時間延遲到60 min以上，可以減輕胃、十二指腸的刺激癥狀達(dá)60%以上。但對于急性期患者首劑阿司匹林推薦采用普通片劑，以迅速對血小板產(chǎn)生抑制作用。第三，避免藥物間的相互作用。如，阿司匹林與糖皮質(zhì)激素合用可能使胃腸出血加劇，與堿性藥物（如碳酸氫鈉）合用可促進(jìn)排泄而降低療效等。

阿司匹林的抗血小板作用在人群中的反應(yīng)并不一致，在口服常規(guī)劑量阿司匹林的患者中，部分患者仍發(fā)生血栓栓塞事件，稱之為“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”。AR可能與血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用以及阿司匹林劑量過低等因素相關(guān)。也可能與單核巨噬細(xì)胞合成前列腺素H2，以及環(huán)氧化酶-1的基因多態(tài)性或變異有關(guān)。李慧娟等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，在服用常規(guī)劑量阿司匹林的2型糖尿病患者中，AR的發(fā)生率為5.8%，合并脂代謝異常的糖尿病患者易發(fā)生AR。

綜上所述，臨床應(yīng)按照適應(yīng)證正確應(yīng)用藥物，同時還應(yīng)加強療效和不良反應(yīng)的監(jiān)測。

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