凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1作為動脈硬化性心血管疾病新干預(yù)靶點的研究進展

徐索文，劉培慶

(中山大學(xué)藥學(xué)院藥理毒理學(xué)實驗室，廣東廣州 510006)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種以動脈壁脂質(zhì)蓄積為特征的復(fù)雜病變過程，也是一種具有慢性炎癥和免疫性特征的病理過程，是心血管病、中風(fēng)以及外周血管病的主要病因，而泡沫細胞的形成是動脈硬化形成的核心環(huán)節(jié)［1］。巨噬細胞或平滑肌細胞(smooth muscle cells，SMC)可以通過其表面的清道夫受體(scavenger receptors，SR)攝取氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，而這一過程不依賴于細胞內(nèi)膽固醇水平的負反饋調(diào)節(jié)［2］。

凝集素樣 oxLDL受體1(lectin-like oxLDL receptor-1，LOX-1)［3］屬于E類清道夫家族成員，是第一個被確定的參與內(nèi)皮細胞(endothelial cells，EC)功能失調(diào)、SMC凋亡以及巨噬細胞泡沫化的關(guān)鍵受體，在AS發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。LOX-1屬于多配體受體，受到體內(nèi)(高血壓、AS、缺血再灌注、心肌肥厚等)和體外多種因素(腫瘤壞死因子-α、oxLDL、血管緊張素Ⅱ、剪切力等)的調(diào)節(jié)，本文就LOX-1的表達調(diào)控及其在AS中的作用進行綜述。

1 LOX-1的結(jié)構(gòu)與功能

Sawamura等［3］于1997年首次在牛EC上發(fā)現(xiàn)了LOX-1，它是一種在牛EC上豐富表達的Ⅱ型單鏈跨膜蛋白，按結(jié)構(gòu)分類，屬于C型植物凝集素(lectin)家族分子。LOX-1的序列和結(jié)構(gòu)分析提示［4］，它與已知的A族SR(SR-A)及B族SR(SR-B1)，不具結(jié)構(gòu)上的同源性，而與自然殺傷細胞受體(如CD94和NKR-P1)有高度的同源性，后者具有識別靶細胞和激活自然殺傷細胞的作用。LOX-1先是以一種40 ku前體蛋白的形式合成，隨后其胞外C端區(qū)域的4個潛在的糖基化位點被糖基化生成48 ku的LOX-1成熟體。LOX-1由4個蛋白結(jié)構(gòu)域組成［4］，分別是一個短的N端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、頸結(jié)構(gòu)域以及C端的凝集素樣結(jié)構(gòu)域。凝集素樣結(jié)構(gòu)域是個高度保守的功能區(qū)域，特別是位于該區(qū)域的6個半胱氨酸殘基具有與配體結(jié)合、內(nèi)化和攝取功能。人LOX-1基因定位于第12號染色體12p12.3－13.2區(qū)，與家族性高血壓相關(guān)基因有重疊，編碼273個氨基酸。人LOX-1包含6個外顯子和5個內(nèi)含子，前3個外顯子對應(yīng)于LOX-1的5'-非編碼區(qū)和部分細胞質(zhì)域、剩余的胞質(zhì)域和跨膜域、頸域，其余3個外顯子編碼凝集素樣結(jié)構(gòu)域和 3'-非編碼區(qū)。LOX-1 cDNA的3'端非編碼區(qū)含有7個AUUUA重復(fù)，因而它在體內(nèi)的半衰期很短［5］。

LOX-1的生物學(xué)功能［6－9］主要包括:① 介導(dǎo) oxLDL結(jié)合、內(nèi)吞與降解;②介導(dǎo)EC對衰老細胞和凋亡細胞的吞噬;③介導(dǎo) EC及 SMC凋亡;④ 促進活性氧(reactive oxygen speices，ROS)的產(chǎn)生;⑤介導(dǎo)單核細胞-EC黏附;⑥ 介導(dǎo)巨噬細胞泡沫化;⑦介導(dǎo)血小板-EC的相互作用;⑧介導(dǎo)肝臟清除oxLDL。

LOX-1是一多配體受體［4，10］，其配體主要包括化學(xué)修飾的低密度脂蛋白、糖基化終產(chǎn)物、C-反應(yīng)蛋白、衰老的紅細胞和熱激蛋白-70等。LOX-1具有配體選擇性，如LOX-1只能與修飾的LDL結(jié)合(如oxLDL，乙?；腖DL，及次氯酸鹽修飾的LDL)，而不能與天然LDL結(jié)合。LOX-1通過其C端凝集素樣結(jié)構(gòu)域與這些配體的結(jié)合提示LOX-1具有廣泛的生理功能，但是LOX-1 N端胞漿域的功能尚不明確，該結(jié)構(gòu)域是否在oxLDL及其他配體激活LOX-1信號通路中的作用有待進一步研究。

2 LOX-1的表達與調(diào)控

LOX-1在體內(nèi)生理條件下表達于主動脈內(nèi)膜及胎盤、肺、腦和肝等富含血管的器官，在胸及頸主動脈的AS斑塊中表達較高。LOX-1在體外最早發(fā)現(xiàn)于培養(yǎng)的主動脈內(nèi)皮細胞，后來發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的巨噬細胞、激活的SMC、血小板、成纖維細胞、心肌細胞和關(guān)節(jié)軟骨細胞也可被誘導(dǎo)表達。LOX-1分布的廣泛性提示LOX-1與多種心血管疾病密切相關(guān)。LOX-1在生理狀態(tài)下活化狀態(tài)較低，在體外，多種刺激因子可以上調(diào)LOX-1 表達［4，10－14］，包括促動脈硬化因子(如oxLDL、非對稱二甲精氨酸和同型半胱氨酸)，促炎因子(如腫瘤壞死因子-α、脂多糖、C-反應(yīng)蛋白、白細胞介素-1和γ干擾素)，促感染因素(如肺炎衣原體感染和人巨細胞病毒感染)，促糖尿病因子(如高糖和糖基化終產(chǎn)物)，促高血壓因子(如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1和醛固酮)以及剪切力等。在體內(nèi)多種疾病狀態(tài)下［4，10，13，15－18］(如 AS、高血壓、糖尿病、心肌肥厚、缺血再灌注、肥胖、移植反應(yīng)和肥胖等)，LOX-1表達也明顯上調(diào)。

Nagase等［5］報道大鼠 LOX-1啟動子區(qū)域有TATA盒，CAAT盒以及多個順式作用元件，如 NF-κB、激活蛋白-1/2(activator protein-1/2，AP-1/2)及剪切應(yīng)力效應(yīng)元件(shear stress response element，SSRE)。Mehta 等［4］的研究結(jié)果提示這些氧化-還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子(如NF-κB和AP-1)介導(dǎo)的LOX-1表達上調(diào)與多條信號通路有關(guān)，如p38MAPK，ERK，PKB/Akt，PKC和PTK等。研究還發(fā)現(xiàn)人LOX-1基因的5'啟動子/增強子(約2500 bp)區(qū)域存在TATA盒和CAAT盒(位于轉(zhuǎn)錄起始位點上游 －20 bp～－99 bp)，且近端180 bp(－150 bp～+30 bp)對LOX-1基礎(chǔ)啟動子活性至關(guān)重要。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)－1499 bp～－1599 bp區(qū)域是oxLDL誘導(dǎo)人LOX-1啟動子激活的核心區(qū)域［］。凝膠遷移和突變實驗證實在這個區(qū)域存在Oct-1的結(jié)合位點，對LOX-1的轉(zhuǎn)錄激活很關(guān)鍵，而－2131 bp～－2247 bp啟動子區(qū)域?qū)ρ芫o張素Ⅱ誘導(dǎo)的人LOX-1轉(zhuǎn)錄激活是必須的，在這段序列里存在一個潛在的NF-κB結(jié)合位點。這些研究提示，LOX-1的表達受多種病理因素的綜合調(diào)節(jié)。

Mehta等［19－20］發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與oxLDL-LOX-1信號通路有交互對話:一方面，oxLDL可通過LOX-1誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡ receptor 1，AT1-R)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶表達增加，另一方面，血管緊張素Ⅱ可以通過激活A(yù)T1-R，上調(diào)LOX-1的轉(zhuǎn)錄水平，從而促進ECoxLDL攝取，加劇內(nèi)皮損傷。這些研究提示，血管緊張素Ⅱ和oxLDL可能通過相似的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路促進AS的發(fā)生和發(fā)展，說明AS和高血壓是密切相關(guān)的。

3 LOX-1與AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

LOX-1 高表達于人［21］、大鼠［22］、小鼠［23］和家兔［24］的AS斑塊中，LOX-1對AS的影響在LOX-1/LDL-R雙敲除小鼠(LOX-1－/－/LDL-R－/－)和 LOX-1 轉(zhuǎn)基因/ApoE 敲除小鼠(LOX-1tg/ApoE－/－)模型中得到證實［23，25］，LOX-1－/－/LDL-R－/－小鼠喂飼高膽固醇飼料(4%膽固醇+10%可可豆油)18周，動脈斑塊面積與LDL-R－/－小鼠相比明顯減少，同時伴有內(nèi)膜厚度減少和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達增加，提示LOX-1敲除可以通過改善內(nèi)皮功能對抗 AS發(fā)展;另外，LOX-1tg/ApoE－/－小鼠較 ApoE－/－小鼠，心臟血管 oxLDL 攝取、內(nèi)皮黏附分子表達、巨噬細胞浸潤以及AS斑塊面積明顯增加。White等［26］最近發(fā)現(xiàn)，LOX-1過表達可以顯著增加ApoE－/－小鼠頸總動脈斑塊面積，這些研究共同提示，LOX-1是參與內(nèi)皮細胞功能失調(diào)與泡沫細胞形成的重要因子。

3.1 LOX-1對內(nèi)皮功能失調(diào)的影響

oxLDL與EC表面的特異性受體LOX-1結(jié)合引起內(nèi)皮活化、功能失調(diào)及內(nèi)皮損傷，從而促進AS的發(fā)生發(fā)展。近年來，LOX-1在AS等相關(guān)疾病的重要作用一直受到廣泛關(guān)注。

3.1.1 LOX-1 與內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮功能失調(diào)被認為是AS的起始和關(guān)鍵步驟，大量的研究結(jié)果表明，LOX-1是血管內(nèi)皮功能失調(diào)的分子基礎(chǔ)。Li等［27］發(fā)現(xiàn)，LOX-1介導(dǎo) oxLDL誘導(dǎo)的 EC凋亡，主要與上調(diào)Fas，下調(diào)Bcl-2有關(guān)。利用oxLDL與EC共同培育的體外研究發(fā)現(xiàn)，EC出現(xiàn)胞體皺縮、胞膜破壞等損傷性改變，同時細胞ROS的產(chǎn)生增加，NO的合成減少以及代謝加速，NF-κB被激活，內(nèi)皮素1、細胞間黏附分子1、血管細胞黏附分子1和血小板源性生長因子等表達上調(diào)，但當(dāng)預(yù)先給予LOX-1拮抗劑時，則上述改變不明顯。Xu等［28］新近發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)給予抗LOX-1抗體以及NADPH氧化酶(NADPH oxidase，Nox)抑制劑apocylin或DPI可恢復(fù) ApoE－/－小鼠冠脈血管內(nèi)皮依賴性血管舒張。由此可見，LOX-1和 Nox介導(dǎo)了oxLDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性冠脈舒張與功能紊亂。

3.1.2 LOX-1 與單核-內(nèi)皮細胞的黏附

在AS早期，單核細胞聚集黏附到血管內(nèi)皮。有研究表明［29］，當(dāng)人冠狀動脈內(nèi)皮細胞與oxLDL共培養(yǎng)24 h后，單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)顯著增加，加速了單核細胞向內(nèi)皮細胞的黏附，而預(yù)先加入LOX-1反義核苷酸48 h則可抑制上述過程并抑制了oxLDL介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，在這過程中，MAPK的激活起著關(guān)鍵作用。Li等［30－31］證實，LOX-1介導(dǎo)了高糖和 C-反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)的單核-內(nèi)皮細胞的黏附，這一效應(yīng)可以被LOX-1中和抗體阻斷，而抗細胞間黏附分子1、抗血管細胞黏附分子1及抗E選擇素(E-selectin)抗體對此沒有影響，提示LOX-1所介導(dǎo)的效應(yīng)是特異性的，且不依賴于黏附分子的表達。由此可見，LOX-1是誘導(dǎo)單核細胞與EC黏附的關(guān)鍵因素。

3.2 LOX-1對泡沫細胞形成的影響

泡沫細胞的形成是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其機制是:循環(huán)中的單核細胞分化成巨噬細胞，通過表面表達多種SR，如CD36，SR-A，LOX-1等，大量攝取 oxLDL，且不受細胞內(nèi)膽固醇的負反饋抑制，攝取的oxLDL通過啟動轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖活化受體γ，NF-κB等，介導(dǎo)SR的進一步增加，從而形成膽固醇攝取的惡性循環(huán)，加速泡沫化進程。研究表明，LOX-1介導(dǎo)了高糖［8］和二甲基精氨酸［14］誘導(dǎo)的巨噬細胞oxLDL攝取及泡沫化。由于SMC也可由SR攝取oxLDL成為平滑肌源性泡沫細胞(SMC-derived foam cell)，且SMC也可誘導(dǎo)表達LOX-1，但是目前關(guān)于LOX-1是否參與平滑肌源性泡沫細胞的形成仍有待進一步深入研究。

3.3 LOX-1對AS斑塊穩(wěn)定性的影響

AS斑塊破裂及繼發(fā)的血栓形成是急性冠脈綜合征(如急性心肌梗死、心絞痛和卒中等)發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)。有研究提示，不穩(wěn)定斑塊患者中EC凋亡及循環(huán)中的內(nèi)皮源性微顆粒大大增加，且EC凋亡可通過增加內(nèi)皮單層細胞的通透性以及血管壁脂質(zhì)攝取促進AS發(fā)展［32］。大量的研究表明，LOX-1介導(dǎo)多種病理因素誘導(dǎo)的EC凋亡，且LOX-1可以通過Bax/Bcl-2誘導(dǎo)SMC凋亡，這提示LOX-1可能與不穩(wěn)定斑塊的形成及破裂相關(guān)。Li等［33］研究發(fā)現(xiàn)，oxLDL可以時間和劑量依賴性地上調(diào)人冠脈內(nèi)皮細胞基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase 1，MMP-1)和MMP-3的表達，而預(yù)孵育LOX-1的阻斷抗體(JTX-92)可阻止oxLDL的上述效應(yīng)，進而提示oxLDL上調(diào)EC中MMP表達部分是通過LOX-1介導(dǎo)的［33］。與此一致，格列齊特［34］可抑制通過 ox-LDL-NF-κB-LOX-1下調(diào)MMP-9表達，且通過上調(diào)蛋白激酶B，下調(diào)胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9表達從而抑制EC凋亡。這些結(jié)果提示，LOX-1可能通過介導(dǎo)EC凋亡、SMC凋亡以及上調(diào)MMP表達，參與不穩(wěn)定斑塊的形成。

4 以LOX-1為靶點抗AS藥物研究狀況

近年來，越來越多的研究關(guān)注以LOX-1為靶點的抗AS藥物研發(fā)。傳統(tǒng)的抗AS藥物如他汀類藥物，可以抑制AS斑塊處LOX-1的表達并且抑制oxLDL誘導(dǎo)的EC中LOX-1表達上調(diào)、oxLDL攝取、黏附分子的表達并上調(diào)eNOS的表達［35－36］，由此可見，抑制 LOX-1已成為他汀類藥物抗 AS的重要機制之一。有研究顯示，普伐他汀可以下調(diào)人巨噬細胞和平滑肌細胞LOX-1表達，在Watanabe遺傳性高脂兔AS模型中，普伐他汀50 mg·kg－1顯著下調(diào)主動脈根部LOX-1基因和蛋白的表達［24］。與此一致，Tsuchiya 等［37］最近報道，辛伐他汀20 mg·kg－1可以減少自發(fā)性大鼠高血壓脂質(zhì)沉積、LOX-1和MCP-1表達并最終減少炎性巨噬細胞的浸潤，這為解釋他汀類藥效多重性提供了一個新的視角。近期研究證實［38］，丹參活性單體成分丹參酮ⅡA，可以抑制oxLDL誘導(dǎo)的巨噬細胞ROS產(chǎn)生增加，并且通過抑制NF-κB與LOX-1啟動子NF-κB序列的結(jié)合進而下調(diào)LOX-1表達，從而阻止巨噬細胞膽固醇攝取及泡沫化，從機制上解釋了丹參酮ⅡA抗AS的新機制。抑制LOX-1表達的其他藥物還包括沙坦類鈣通道阻滯劑［19］，姜黃素［39］，吡格列酮［40］，格列齊特［34］，阿司匹林［41］，柔花酸［42］，脂聯(lián)素［43］和表沒食子兒奈素-3-沒食子酸(epigallocabechin-3-gallate，EGCG)［44］等。因此，LOX-1 有望成為抗AS藥物的新靶點。

5 可溶性LOX-1與AS的預(yù)測

LOX-1是目前第一個被發(fā)現(xiàn)的可以從細胞表面釋放可溶性分子的SR?？扇苄允荏w可由兩種途徑產(chǎn)生:選擇性剪切編碼跨膜區(qū)域的外顯子以及全長膜結(jié)合受體被蛋白酶裂解。Murase等［45］證實，在腫瘤壞死因子-α刺激的牛動脈內(nèi)皮細胞首先表達LOX-1，然后在近胞外區(qū) Arg86-Ser87及Lys89-Ser90兩位點斷裂，分別形成兩個可溶性LOX-1(LOX-1，sLOX-1)進入培養(yǎng)上清中，其相對分子質(zhì)量為35 ku，這一過程可被絲氨酸蛋白酶抑制劑-苯甲基磺酰氟所抑制。許多其他的SR的膜蛋白能否在細胞外域的近膜部位通過蛋白質(zhì)水解的方式裂解出來還有待于驗證。血漿中可溶性受體濃度與受體表達水平有關(guān)，并能反映體內(nèi)某些疾病的狀態(tài)，因此，對血漿sLOX-1的測定有助于預(yù)測AS進程。目前，臨床上主要采用ELISA方法檢測血清或血漿中sLOX-1濃度。Kume等［46－47］新近指出，較高敏C-反應(yīng)蛋白及肌鈣蛋白T，血循環(huán)中的sLOX-1是急性冠脈綜合征患者預(yù)后的更為特異而敏感的生物標(biāo)志物。因此，sLOX-1有望成為臨床上的一種新的診斷指標(biāo)。

6 展望

LOX-1，血管細胞廣泛表達的一種新型SR，能激活與細胞活化、功能失調(diào)、增殖、凋亡相關(guān)的多條促AS信號通路，其配體oxLDL，糖基化終產(chǎn)物和C-反應(yīng)蛋白等都是AS及相關(guān)疾病的重要危險因子。研究開發(fā)對LOX-1表達以及LOX-1與oxLDL結(jié)合有特異性調(diào)控作用的藥物將成為抗AS藥物治療的新的發(fā)展趨勢;另外，sLOX-1的檢測已成為預(yù)防和診斷動脈硬化性心血管疾病的一個新型血清標(biāo)志物。因此，LOX-1將成為AS、糖尿病、心肌肥厚和高血壓新的干預(yù)靶點。

志謝:感謝中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所國家藥物篩選中心杜冠華教授對本文寫作的指導(dǎo)與建議。

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