微乳透皮給藥載體的制備及透皮影響因素研究進(jìn)展Δ

徐小燕，邱碧菡，潘林梅#（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京市10009；.南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥復(fù)方分離工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京市 1009）

微乳透皮給藥載體的制備及透皮影響因素研究進(jìn)展Δ

徐小燕1＊，邱碧菡2，潘林梅2#（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京市210009；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥復(fù)方分離工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京市 210029）

目的：介紹微乳透皮給藥載體的制備及透皮吸收的影響因素。方法：根據(jù)文獻(xiàn)，綜述了微乳的形成機(jī)制、透皮給藥載體的作用、微乳的制備及其載體的透皮吸收影響因素等方面的內(nèi)容。結(jié)果與結(jié)論：微乳的形成機(jī)制主要有混合膜理論和增溶理論；其透皮給藥載體的作用包括促透皮作用和緩釋及降低藥物刺激性作用；可通過(guò)基于相圖的自發(fā)乳化法、轉(zhuǎn)相乳化法、相轉(zhuǎn)變溫度乳化法、機(jī)械法制備微乳；藥物、水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑、化學(xué)促滲劑等因素可影響微乳載體的透皮吸收。微乳透皮給藥載體在制備時(shí)要考慮其透皮吸收的效能，從透皮影響因素等方面綜合考察，使其發(fā)揮透皮給藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

微乳；透皮給藥；制備；影響因素

微乳（Microemulsion，ME）是粒徑為10～100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、各向同性、外觀澄明的膠體分散體系。其作為透皮給藥載體具備很多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如在含有表面活性劑情況下，可顯著增加藥物的溶解度，從而增大藥物在皮膚上的濃度梯度，起到促滲劑的作用，增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層的流動(dòng)性，提高藥物的透皮能力等[1]。此外，用微乳透皮給藥，可避免一些藥物的肝臟首關(guān)效應(yīng)，長(zhǎng)效緩釋微乳還可以克服頻繁給藥所帶來(lái)的血藥濃度的峰谷現(xiàn)象[2]。因此，微乳透皮給藥載體引起了眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注和研究?，F(xiàn)就微乳透皮給藥載體的制備及透皮吸收的影響因素簡(jiǎn)要介紹如下。

1 微乳的形成機(jī)制

微乳的形成機(jī)制目前主要參考混合膜理論和增溶理論?；旌夏だ碚撜J(rèn)為在微乳的形成過(guò)程中界面張力起著重要作用。油相和水相分別分布于表面活性劑的兩側(cè)，形成水膜和油膜2個(gè)界面，故又稱(chēng)作雙層膜。當(dāng)暫時(shí)界面張力γt＜0時(shí)，微乳自發(fā)形成，γt逐漸上升到0時(shí)，微乳形成，故微乳為熱力學(xué)穩(wěn)定體系。界面膜最初為平板狀，向膜壓高的一側(cè)彎曲形成油包水（W/O）型或水包油（O/W）型微乳；兩側(cè)膜壓相等時(shí)形成層狀液晶。增溶理論認(rèn)為微乳是油相和水相增溶于膠束或反膠束中溶脹到一定粒徑范圍內(nèi)形成的，增溶作用是微乳自發(fā)形成的原因之一[3]。

2 微乳透皮給藥載體的作用

2.1 促透皮作用

微乳促進(jìn)藥物透皮吸收機(jī)制主要有以下2種：（1）通過(guò)增加藥物溶解度，使藥物在皮膚表面形成較高的濃度梯度，促進(jìn)藥物從微乳中釋放，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)；（2）通過(guò)形成與毛囊皮脂相容性較好的結(jié)構(gòu)，以完整形式透過(guò)毛囊吸收[4]。2.1.1 對(duì)難溶性藥物溶解度的影響。根據(jù)透皮速率Js＝PC可見(jiàn)，透皮速率同時(shí)受滲透系數(shù)P值和溶解度C值的雙重影響，對(duì)于難溶性藥物，通常滲透系數(shù)值較高，溶解度值則較低，故這類(lèi)藥物作為透皮吸收制劑時(shí)的透皮速率往往不能滿(mǎn)足治療的需求。將難溶性藥物溶于油相中制成O/W型微乳，可以提高藥物溶解度，增加藥物濃度梯度。微乳對(duì)難溶性藥物的增溶不僅在于其油相具有的較強(qiáng)的溶解力，還在于微乳結(jié)構(gòu)中的油水界面膜為藥物提供更多的溶解空間，使藥物在微乳中的實(shí)際溶解度高于按微乳單一組分比例計(jì)算的理論溶解度。2.1.2 對(duì)親水性藥物穿透能力的影響。離子型及水溶性大分子藥物難以通過(guò)富含類(lèi)脂的角質(zhì)層，因需要經(jīng)過(guò)多次親水/親脂環(huán)境的分配，故表皮途徑的滲透速率很慢，而毛囊、皮脂腺和汗腺等皮膚附屬器又是藥物透皮吸收的主要通道。微乳透皮給藥載體粒徑與毛囊大小相近，選用與毛囊皮脂相容的油相作為連續(xù)相制備W/O型微乳，可促進(jìn)親水性藥物穿透毛囊進(jìn)入皮膚。

2.2 緩釋及降低藥物刺激性作用

微乳透皮給藥載體給藥不僅可以提高藥物透皮速率，還能延緩藥物釋放。微乳透皮給藥后藥物從內(nèi)相釋放至外相，再?gòu)耐庀噌尫胖疗つw，由于表面活性劑和助表面活性劑在兩相均有分布，外相的藥物釋放至皮膚的同時(shí)，藥物不斷從內(nèi)相向外相轉(zhuǎn)移，使得藥物呈零級(jí)釋放，起到了一定的緩釋作用。微乳作為包合藥物的載體可以減小刺激性藥物對(duì)皮膚的刺激性。如雷公藤內(nèi)酯是一種抗腫瘤免疫抑制劑，具有一定的皮膚刺激性，因此有研究以油酸為油相、聚山梨酯-80和丙二醇分別為表面活性劑和助表面活性劑制備0.025%的雷公藤內(nèi)酯的微乳，在家兔皮膚上給藥7d，以觀察皮膚刺激性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，只有部分家兔在第3、4天皮膚發(fā)紅，但第6、7天癥狀消失，所有家兔均未見(jiàn)紅斑和紅腫。而同濃度的雷公藤內(nèi)酯水溶液則可引起顯著的紅斑和水腫[5]。

3 微乳的制備[6]

3.1 基于相圖的自發(fā)乳化法

制備微乳的第一步是確定處方，微乳體系各成分確定后，可通過(guò)三元相圖找出微乳相形成區(qū)域，從而確定微乳成分的用量。從相圖中確定合適的處方后，將各成分按比例混合即可制得微乳。此過(guò)程中，各成分的加入順序不會(huì)影響微乳的形成。通常W/O型微乳較O/W型微乳更易制備。

3.2 轉(zhuǎn)相乳化法

先將O/W型表面活性劑在油相中溶解或熔化，在緩慢攪拌條件下以細(xì)射流方式將預(yù)熱的水相加入熱的油相中，隨著水相體積的增加，連續(xù)相從油相轉(zhuǎn)變?yōu)樗?，從而制得O/W型微乳，此法稱(chēng)為轉(zhuǎn)相乳化法。如果將油相加入水相且選用W/O型表面活性劑時(shí)，則是O/W型微乳轉(zhuǎn)變成W/O型微乳。因此，轉(zhuǎn)相乳化法成乳的先后過(guò)程依次為增溶、液晶形成、凝膠狀初乳形成以及最終形成微乳。轉(zhuǎn)相乳化法制備的微乳的穩(wěn)定性與微乳液滴大小和表面活性劑的親水親油平衡（HLB）值及用量有關(guān)。

3.3 相轉(zhuǎn)變溫度（PIT）乳化法

聚氧乙烯型非離子表面活性劑的HLB值在溫度的影響下可發(fā)生改變而導(dǎo)致制備的微乳轉(zhuǎn)相。當(dāng)微乳體系本身溫度升高時(shí)，聚氧乙烯鏈與水分子之間的氫鍵被破壞，溶解度下降，原有的乳化性質(zhì)發(fā)生變化而使O/W型轉(zhuǎn)變成W/O型或W/O型轉(zhuǎn)變成O/W型。利用此特點(diǎn)，在PIT時(shí)進(jìn)行制備可得到比較理想的微乳。在微乳體系本身溫度高于PIT時(shí)形成W/O型微乳，在低于PIT時(shí)形成O/W型微乳，而低于PIT時(shí)的油-水界面張力最低，故在該溫度時(shí)制備微乳，可得到非常細(xì)小的分散液滴，從該溫度冷卻即形成O/W型微乳。O/W型微乳的最適表面活性劑的PIT值應(yīng)高于微乳儲(chǔ)存溫度20～60℃；而W/O型微乳的最適表面活性劑的PIT值應(yīng)低于微乳儲(chǔ)存溫度10～40℃，這樣制得的微乳在放置期間就不宜發(fā)生轉(zhuǎn)相。

3.4 機(jī)械法

為減小表面活性劑用量增大而產(chǎn)生的毒性，獲得理想粒徑的微乳，必須使用高壓乳勻機(jī)等設(shè)備供能進(jìn)行乳化。一般需進(jìn)行2步乳化：（1）用高速混合器制得粗乳；（2）用高壓乳勻機(jī)乳化。由于高壓乳勻機(jī)對(duì)粗乳的進(jìn)一步分散會(huì)使溫度升高，因此乳化前需對(duì)粗乳進(jìn)行冷卻。

4 微乳透皮給藥載體的透皮吸收影響因素

4.1 藥物

通常微乳中載藥量越多，滲透梯度越高，微乳透皮效率相應(yīng)越高。但載藥量高并不是微乳促進(jìn)透皮吸收的決定性因素。藥物在微乳中的結(jié)構(gòu)特性影響透皮效率。Kreilgaard等[7]采用核磁共振譜法測(cè)定能反映微乳中藥物狀態(tài)的縱向松弛時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)親脂性的利多卡因主要溶解于微乳油相，而親水性的鹽酸匹羅卡因一部分溶解于微乳水相，另一部分則粘連或溶解于表面活性劑膜內(nèi)。該學(xué)者進(jìn)一步采用自擴(kuò)散系數(shù)法測(cè)定也證實(shí)了上述結(jié)構(gòu)。在同一藥物濃度下，不同處方微乳的藥物透皮吸收能力不一致。由于鹽酸匹羅卡因與表面活性劑有較強(qiáng)作用，防礙了藥物順利透入皮膚吸收，故微乳中藥物能以不受限制的狀態(tài)自由流動(dòng)可能比提高藥物滲透梯度更為重要。藥物親脂性與皮膚越相近，微乳透皮效率越高。

4.2 水相

Osborne等[8]以辛醇為油相、二辛基硫代琥珀酸鈉為表面活性劑制備3H-H2O微乳，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3H-H2O人體皮膚透過(guò)量及時(shí)滯作用與微乳含水量密切相關(guān)。當(dāng)含水量為15%時(shí)，大多數(shù)水與表面活性劑的頭基（親水基團(tuán)）結(jié)合，3H-H2O透皮速率為純水透皮速率1/3；含水量從15%增至35%和68%，3H-H2O人體皮膚透過(guò)量則分別增加6和13倍，而時(shí)滯作用也增至4.2和5.1h。采用上述研究里的油相和表面活性劑制備14C-葡萄糖微乳，也發(fā)現(xiàn)含水量超過(guò)15%時(shí)，14C-葡萄糖才可透過(guò)皮膚；含水量分別增至35%和68%，人體皮膚透過(guò)量均較相同濃度的葡萄糖水溶液提高了30倍。提示水溶性藥物微乳透皮，微乳處方中應(yīng)確保含適量以自由狀態(tài)流動(dòng)的水。低含水量微乳中大多數(shù)水已與表面活性劑鍵合，主藥分子處于裹入狀態(tài)；隨著水含量增加，角質(zhì)層水化作用增強(qiáng)，主藥分子才順利透過(guò)皮膚。

4.3 油相

如不同油相中酮洛芬的溶解度大小分別為三醋酸甘油酯＞乙?；瘑胃视王ィ居退幔救舛罐⑺岙惐ィ↖PM）。但離體大鼠透皮實(shí)驗(yàn)表明[9]，上述不同油相的O/W型微乳中酮洛芬透皮速率則是油酸＞IPM＞乙?；瘑胃视王ィ救姿岣视王ァｋm然一般認(rèn)為藥物在油相中溶解度越大，滲透梯度越高，透皮量越大，但油相中藥物溶解度越大，也表明兩者親和力越強(qiáng)，藥物越難從油相中釋放并進(jìn)入皮膚。常用的油酸不僅溶解度適中，而且自身又是一種促滲劑，能增強(qiáng)角質(zhì)層脂質(zhì)流動(dòng)而促進(jìn)皮膚滲透。但微乳中也并不是油酸量越多，藥物透皮速率越高，其用量應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化。

4.4 表面活性劑和助表面活性劑

Rhee等[9]以L(fǎng)abrasol為表面活性劑、聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油（RH40）為助表面活性劑制備了酮洛芬微乳。當(dāng)表面活性劑與助表面活性劑之比為1∶1時(shí)，微乳區(qū)域最大；當(dāng)表面活性劑總量從80%降至55%和30%時(shí)，不同處方的酮洛芬微乳透皮速率分別增加12～23倍，這可能是由于酮洛芬難溶于水，適量表面活性劑能增加藥物溶解，但用量過(guò)多則形成膠團(tuán)阻礙藥物釋放所致。

4.5 化學(xué)促滲劑

Rhee等[9]在酮洛芬微乳中分別加入5%檸檬烯、薄荷腦、桉葉腦和樟腦等萜烯類(lèi)化學(xué)促滲劑，結(jié)果顯示加入檸檬烯使酮洛芬透皮量增加了3倍，但時(shí)滯作用無(wú)變化；而加入其他萜烯類(lèi)化學(xué)促滲劑則無(wú)促滲作用。萜烯類(lèi)化學(xué)促滲劑通過(guò)破壞角質(zhì)層脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)來(lái)增加藥物在角質(zhì)層中的擴(kuò)散并分配入角質(zhì)層，其促滲強(qiáng)度依賴(lài)于藥物與萜烯類(lèi)化學(xué)促滲劑親脂性的強(qiáng)弱。Gasco等[10]在壬二酸微乳中分別加入1%和2%的促滲劑二甲亞砜時(shí)，8h后通過(guò)裸鼠皮膚的壬二酸量分別從原先的35%增至43%和64%，且長(zhǎng)達(dá)3h的時(shí)滯作用也消失了。王暉等[11]以雙氯芬酸鈉和吲哚美辛為模型藥物，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對(duì)親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著促進(jìn)作用，且對(duì)后者的作用更強(qiáng)；對(duì)二者均可使貯庫(kù)效應(yīng)的時(shí)滯明顯延長(zhǎng)。

5 討論

近年來(lái)微乳的應(yīng)用很廣泛，特別是在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化妝品等方面。雖然微乳作為透皮給藥載體優(yōu)勢(shì)顯著，但仍應(yīng)注意其中存在的一些問(wèn)題，如微乳中的表面活性劑等成分刺激性過(guò)大，長(zhǎng)期或高濃度應(yīng)用可出現(xiàn)皮膚或黏膜損害，限制了微乳作為外用制劑的使用；微乳的微觀結(jié)構(gòu)、形成機(jī)制等方面尚需進(jìn)一步探索；微乳在中藥領(lǐng)域的研究和應(yīng)用還很少，處于探索階段[12～15]等。相信隨著研究的不斷深入，這些問(wèn)題會(huì)逐步得到改善和解決。

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1001-0408（2011）37-3528-03

Δ南京醫(yī)學(xué)科技重點(diǎn)項(xiàng)目（ZYX09011）

＊副主任藥師。研究方向：中藥制劑調(diào)劑。電話(huà)：025-83304616-66665。E-mail：whb2005-8@163.com

#通訊作者：副研究員。研究方向：藥物制劑。電話(huà)：025-86798393。E-mail：linmeip@yahoo.com.cn

2011-04-01

2011-05-13）