尿激酶聯(lián)合TP方案在惡性胸腔積液中的臨床觀察

孟憲祿 沈元芳 王春燕

（澠池縣人民醫(yī)院腫瘤科，河南 澠池 472400）

惡性胸腔積液是惡性腫瘤的常見的主要并發(fā)癥之一，惡性胸腔積液的出現(xiàn)多預(yù)示著該患者已屬晚期患者，也就失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，隨著病情的進(jìn)展和積液的增多常引起心肺功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，這經(jīng)常為臨床急需解決的主要問題。近年來基層醫(yī)院的惡性腫瘤患者也在不斷增加，對(duì)并發(fā)惡性胸腔積液的腫瘤治療手段也很有限，因此探討利用有限的治療手段能在短時(shí)間內(nèi)減輕癥狀提高生活質(zhì)量就顯得尤為重要。本文通過對(duì)2005年3月至2011年3月共65例合并惡性胸腔積液的腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析尿激酶聯(lián)合化療的近期療效、不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效。竭力為這一類患者找到比較好的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

65例患者均經(jīng)胸水脫落細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性胸腔積液。尿激酶組41例，其中男26例，女15例；年齡31～67歲，中位年齡54歲；肺癌32例，乳腺癌9例。尿激酶聯(lián)合TP組24例，其中男18例，女6例；年齡38～69歲，中位年齡55歲；肺癌18例，乳腺癌6例。兩組臨床資料無明顯差異有可比性。所有患者接受化療前的卡氏評(píng)分≥70，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，具有胸部CT和胸部B超等可測量的客觀觀察指標(biāo)，可以評(píng)價(jià)近期療效?；熐把Ｒ?guī)、肝腎功能及心電圖均正常，治療2周期結(jié)束后開始評(píng)價(jià)療效并開始隨訪。采用門診隨訪或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間2011年3月，患者死亡為隨訪中止，隨訪率100%。

1.2 給藥方法

入組患者均采取胸腔積液患側(cè)留置中心靜脈導(dǎo)管，我們采用美國ARROW公司生產(chǎn)的一次性中心靜脈導(dǎo)管，以B超定位為穿刺點(diǎn)行患側(cè)胸膜腔穿刺置管術(shù)。分單用尿激酶為第一組，尿激酶聯(lián)合化療為第二組。第一組，患者采取間斷排放積液，多次變換體位仍不能排出以及胸部B超提示仍有積液者可行胸膜腔內(nèi)注射尿激酶，NS20mL+尿激酶25萬U隔天一次，注射后囑其變換體位促使藥液與胸膜充分接觸，注射后4h開始排放積液，持續(xù)1周復(fù)查2次B超提示無積液或者積液量前后徑少于10mm時(shí)可拔除引流管。第二組TP方案：國產(chǎn)紫杉醇注射液（欣爾金，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司）135mg/m2加入NS500mL中靜脈滴注大于3h，第1天，為了預(yù)防發(fā)生過敏反應(yīng)，在紫杉醇治療前12小時(shí)口服地塞米松10mg，治療前，6小時(shí)再囗服地塞米松10mg，治療前30～60min給予苯海拉明肌內(nèi)注射20mg，靜脈注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg；順鉑30mg/m2靜脈滴注，第2～4天，并給予常規(guī)水化和阿扎司瓊止吐，化療后每周復(fù)查血常規(guī)2次，治療中出現(xiàn)骨髓抑制給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持，3周為1周期。局部胸膜腔穿刺置管術(shù)并胸腔內(nèi)注射尿激酶的具體操作方法同上。

1.3 入組條件

胸腔積液量前后徑大于30mm且經(jīng)胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查可見到惡性腫瘤細(xì)胞的患者均可入組，根據(jù)患者意愿及體質(zhì)狀況分選一、二組，二組患者均簽訂患者治療知情同意書。治療以減輕患者痛苦、改善生活質(zhì)量和相對(duì)延長生存時(shí)間為目的。

1.4 觀察項(xiàng)目

每療程治療前后查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)及潛血、肝腎功、電解質(zhì)、胸部CT及胸部B超、胸腔積液量及出凝血時(shí)間。化療前和化療2個(gè)周期后均做詳細(xì)的體格檢查及輔助檢查評(píng)價(jià)療效。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效參照1981年WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）：積液消失，至少維持1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：積液量明顯減少，至少50%并維持1個(gè)月以上；穩(wěn)定（SD）：積液量略減少或無明顯變化明顯；無效（NC）：積液量略減少或無減少、增加或治療過程中死亡。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率（CBR）。以胸部B超積液量為標(biāo)準(zhǔn)。生存隨訪包括總生存期（OS）、近期療效，兩組患者均以治療時(shí)起作為隨訪時(shí)間起始點(diǎn)，同時(shí)開始評(píng)價(jià)療效，每月一次。生活質(zhì)量[1]（QOL）采用KPS評(píng)分，為了統(tǒng)一衡量比較標(biāo)準(zhǔn)，采用量化指標(biāo)，KPS提高≥20分為明顯改善，提高≥10分為改善，增加或減少不足10分為穩(wěn)定，下降≥10分為降低。毒性評(píng)價(jià)按照美國NCI CTC2.0版的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷，分為0～Ⅳ度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，有效率及不良反應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，生存隨訪資料處理采用Kaplan-Meier法，Log-rank進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

65例均至少完成2個(gè)療程以上的治療。第一組41例，CR 17例，PR 13例，SD 11例，NC 0例，有效率（RR）為73.2%（30/41），臨床獲益率為100%（41/41）；第二組24例，CR 9例，PR 11例，SD 4例，NC 0例，有效率（RR）為83.3%（20/24），臨床獲益率為100%（24/24），兩組患者治療后近期療效的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全組病例CR 26例，PR 24例，SD 15例，NC 0例，有效率（RR）為77.0%（50/65），臨床獲益率為100%（65/65）。

2.2 隨訪及生存情況

65例患者治療2個(gè)療程后，KPS評(píng)分明顯改善29例，改善25例，穩(wěn)定16例，降低5例，KPS評(píng)分獲益率34%（92.3/65），兩組1、2年生存0%（0/41）、45.9%（11/24）和0%（0/41）、33.3%（8/24）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不良反應(yīng)

治療2個(gè)療程后主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、出凝血時(shí)間輕度異常和感染。血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。TP組45.8%（11/24）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療后白細(xì)胞恢復(fù)正常。TP組合并肺部真菌感染3例，有2例患者在化療2個(gè)周期后因合并重度感染死亡。

3 討 論

基層醫(yī)院的惡性腫瘤在男性癌癥患者中肺癌占第一位，女性患者則以乳腺癌最常見，同時(shí)因其經(jīng)濟(jì)困難或者基層醫(yī)療條件所限一部分癌癥患者則以胸腔積液為首發(fā)癥狀就診，這些患者多為復(fù)制病例或者終末期患者。大量的惡性胸腔積液或者長期惡性積液患者多影響心肺功能，則能夠進(jìn)行全身化療或者愿意進(jìn)行化療的則不多，除少部分同意化療外很多家屬或者患者本人都要求僅給予支持對(duì)癥治療。惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的主要癥狀之一，嚴(yán)重影響患者生理功能和生活質(zhì)量，尤其是在初治胸水過程中反復(fù)穿刺抽水，胸膜腔注入硬化劑，胸水難以完全排凈，使得胸膜內(nèi)反應(yīng)性產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)和纖維碎片，從而形成高纖性的惡性胸腔積液。積液在胸膜腔內(nèi)分隔包裹，使胸腔抽液困難，病程后期出現(xiàn)嚴(yán)重的限制性通氣困難[2]。

為了及時(shí)減輕癥狀和改善心肺功能所有入組患者均采取胸腔積液患側(cè)留置中心靜脈導(dǎo)管，減少了反復(fù)穿刺的次數(shù)和感染的機(jī)會(huì)、間斷排放積液可及時(shí)緩解病情和減輕痛苦，這對(duì)避免因惡性胸腔積液增加快而多易加重心肺功能是有利的。尿激酶能將纖溶酶原激活成纖溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶解，經(jīng)胸腔管注入尿激酶通過降解纖維蛋白和裂解纖維分隔達(dá)到降低胸腔積液黏稠性，清除胸膜粘連和間隔形成，保證積液引流通暢，增加積液引流量并使肺得以及時(shí)的重新復(fù)張從而相對(duì)延長生存期。國產(chǎn)紫杉醇注射液是（欣爾金）新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對(duì)放療敏感的G2和M期。紫杉醇因其獨(dú)特的作用廣泛應(yīng)用于乳腺癌、NSCLC和胃癌等多種腫瘤的全身化療，并且療效確切[3]。紫杉醇與DDP聯(lián)合應(yīng)用有疊加和協(xié)同作用，兩藥聯(lián)合治療NSCLC的有效率為25%～43%[4]。

本組資料顯示：尿激酶聯(lián)合TP方案化療方案晚期NSCLC或者乳腺癌引起的惡性胸腔積液患者療效較好。兩組有效率分別為73.2%和83.3%，1年生存率分別為0%和45.9%，2年生存率分別為0%和33.3%，兩組近期療效無顯著差異。兩組的1、2年生存率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。胸腔積液消失的快，生活質(zhì)量明顯改善，生存期較長。不良反應(yīng)主要為Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ級(jí)的胃腸道反應(yīng)、出凝血時(shí)間輕度異常和感染，經(jīng)支持對(duì)癥治療均能緩解。單純的尿激酶胸腔內(nèi)注射和持續(xù)的間斷排放積液可以在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)減輕癥狀和緩解病情，沒有從抗腫瘤的角度進(jìn)行有效化療，不能抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，因此生存期較短，病情的緩解時(shí)間也不會(huì)長久。

總之，我們認(rèn)為惡性胸腔積液患者行患側(cè)胸膜腔穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管并胸腔內(nèi)注射尿激酶不管是否同時(shí)進(jìn)行全身化療對(duì)改善患者病情和減輕痛苦均有效，若在條件許可的情況下盡量化療則患者可獲得更大受益。胸膜腔穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管并胸腔內(nèi)注射尿激酶在結(jié)核性胸腔積液患者應(yīng)用較多而在惡性腫瘤引起的胸腔積液患者中應(yīng)用相對(duì)較少有待積累更多的資料進(jìn)行進(jìn)一步探討。

[1] 錢和生,郭興來,金鑫,等.長春瑞濱治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床觀察[J].山東醫(yī)藥,2009,49(8):100-101.

[2] 劉宇光,劉楓林,張媛,等.尿激酶在治療高線性胸腔積液中的應(yīng)用[J].中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè),2005,19(1):25-25.

[3] 陳俊,熊建萍,應(yīng)學(xué)明,等.紫杉醇脂質(zhì)體腔內(nèi)給藥治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2010,15(6):553-554.

[4] 劉聯(lián),王秀問,黎莉,等.含順鉑的三組聯(lián)合化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].癌癥,2006,25(8):990-994.